多元统计学_重复测量资料的统计分析方法.doc_大学文库

重复测量资料的统计分析方法在临床医学研究中,一些干预研究和纵向研究都经常会涉及到同一研究对象的多次观察,而同一个对象的多次观察的记录资料称为重复测量的资料。由于同一对象不同时间点的观察往往存在相关的问题,也就是存在不独立性的问题,而大多数的医学统计方法都要求资料是独立,所以这些资料的统计分析需要比较特殊的统计方法进行分析。本节将先举例介绍常见的重复测量资料,并介绍相应的重复测量资料的统计分析方法、单个样本的重复测量资料例1为了考察某药物减肥的作用,现考察5个身高为160cm、服用该药的女性肥胖者疗程为3个月,这5名女性肥胖者在服用该药前后的体重测量值(kg)如下: 肥胖者编号 2 服药前体重Yoi 服药后体重Y1 这是一组观察对象的资料,每个观察对象有两个时间点的测量资料,因此这是最简单的重复观察测量资料(也可以认为配对设计的资料)。由于各个观察对象在服药前的体重不全相同,所以其体重含有服药前的体重个体变异成分,而在服药后,各个观察对象的体重下降幅度也不全相同,故存在体重下降幅度的个体变异成分,因此观察对象在服药后的体重中不仅含有体重下降幅度的个体变异成分,而且还含有服药前的体重个体变异成分,故服药前后的体重资料不独立。对于这种不独立资料的统计分析一般采用变异成分的分解或消除某一个体变异成分的方法进行统计处理的。如配对t检验和符号秩检验就是采用服药前后资料相减作为统计分析数据,因而消除了服药前体重的个体变异,使进入统计分析的资料仅含有体重下降幅度的个体变异,但这种消除某种不独立的变异成分的统计方法无法对比较复杂的重复测量资料进行统计分析。因而本节将借助统计软件 Stata,介绍应用混合模型( Mixed model)对重复测量资料进行统计分析。设观察对象体重的总体均数为μ0,服药后体重总体均数为u,即服药前后的体重改变量的总体均数为β=μ1-μ0。若β=0说明服药前后的体重平均变化为0,即无疗效:若β0,说明服药后的平均体重高于服药前的平均体重,即该药对减肥有不利的作用。针对本例服药前后的体重总体均数的变化关系,引入自变量t,建立下列服药前后的体重总体均数表达式(即混合模型的确定性部分表达式) ={0+Bt t=0时,μ为服药前的体重总体均数μo;t=1时,μ为服药后的体重总体均数u1。应用混合模型可以对本例资料进行统计分析,其中β和的参数估计一般采用限制的最大似然法, 然而计算相当复杂,故我们将借助 Stata软件对上述资料用混合模型进行统计分析,相应的 Stata软件的数据格式如下。 00000 51

重复测量资料的统计分析方法在临床医学研究中，一些干预研究和纵向研究都经常会涉及到同一研究对象的多次观察，而同一个对象的多次观察的记录资料称为重复测量的资料。由于同一对象不同时间点的观察往往存在相关的问题，也就是存在不独立性的问题，而大多数的医学统计方法都要求资料是独立，所以这些资料的统计分析需要比较特殊的统计方法进行分析。本节将先举例介绍常见的重复测量资料，并介绍相应的重复测量资料的统计分析方法。一、单个样本的重复测量资料例 1 为了考察某药物减肥的作用，现考察 5 个身高为 160cm、服用该药的女性肥胖者，疗程为 3 个月，这 5 名女性肥胖者在服用该药前后的体重测量值(kg)如下：肥胖者编号 1 2 3 4 5 服药前体重 Y0i 50 52 49 55 46 服药后体重 Y1i 48 51 49 52 45 这是一组观察对象的资料，每个观察对象有两个时间点的测量资料，因此这是最简单的重复观察测量资料(也可以认为配对设计的资料)。由于各个观察对象在服药前的体重不全相同，所以其体重含有服药前的体重个体变异成分，而在服药后，各个观察对象的体重下降幅度也不全相同，故存在体重下降幅度的个体变异成分，因此观察对象在服药后的体重中不仅含有体重下降幅度的个体变异成分，而且还含有服药前的体重个体变异成分，故服药前后的体重资料不独立。对于这种不独立资料的统计分析一般采用变异成分的分解或消除某一个体变异成分的方法进行统计处理的。如配对 t 检验和符号秩检验就是采用服药前后资料相减作为统计分析数据，因而消除了服药前体重的个体变异，使进入统计分析的资料仅含有体重下降幅度的个体变异，但这种消除某种不独立的变异成分的统计方法无法对比较复杂的重复测量资料进行统计分析。因而本节将借助统计软件 Stata，介绍应用混合模型（Mixed Model）对重复测量资料进行统计分析。设观察对象体重的总体均数为0，服药后体重总体均数为1，即服药前后的体重改变量的总体均数为＝1－0。若＝0 说明服药前后的体重平均变化为 0，即无疗效；若0，说明服药后的平均体重高于服药前的平均体重，即该药对减肥有不利的作用。针对本例服药前后的体重总体均数的变化关系，引入自变量 t，建立下列服药前后的体重总体均数表达式（即混合模型的确定性部分表达式）。 0    = + t (12-1) t=0 时，为服药前的体重总体均数0；t=1 时，为服药后的体重总体均数1。应用混合模型可以对本例资料进行统计分析，其中和0 的参数估计一般采用限制的最大似然法，然而计算相当复杂，故我们将借助 Stata 软件对上述资料用混合模型进行统计分析，相应的 Stata 软件的数据格式如下。 t y no 0 50 1 0 52 2 0 49 3 0 55 4 0 46 5 1 48 1 1 51 2

1 49 3 1 52 4 1 45 5 其中 y 为体重测量值，t 为服药时间的自变量，no 为观察对象的编号，相应的 Stata 操作命令如下： Random-effects GLS regression Number of obs = 10 Group variable (i) : no Number of groups = 5 R-sq: within = 0.6533 Obs per group: min = 2 between = . avg = 2.0 overall = 0.0612 max = 2 Random effects u_i ~ Gaussian Wald chi2(1) = 7.54 corr(u_i, X) = 0 (assumed) Prob > chi2 = 0.0060 ------------------------------------------------------------------------------ y | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] -------------+---------------------------------------------------------------- t | -1.4 .509902 -2.75 0.006 -2.399389 -.4006105 _cons | 50.4 1.371131 36.76 0.000 47.71263 53.08737 -------------+---------------------------------------------------------------- sigma_u | 2.9580399 sigma_e | .80622577 rho | .93085106 (fraction of variance due to u_i) ------------------------------------------------------------------------------ 估计值为－1.4，0 估计值为 50.4，而1 的估计值＝50.4－1.4＝49。 H0：＝0 即无减肥疗效 H1：0 即服药前后的人群平均体重不同 ＝0.05 相应的 P 值＝0.006，因此服药前后平均体重的差异有统计学意义，故可以认为该药物有减肥疗效。例 2 为了考察某药物在疗程为 6 个月中的持续减肥作用，现考察 5 个服用该药的女性肥胖者并且身高为 162cm 的，这 5 名女性肥胖者在服用该药前、服药 3 个月和服药 6 个月的体重测量值(kg)如下：肥胖者编号服药前 3 个月 6 个月 1 48 46 42 2 53 51 47 3 52 52 48 4 52 51 48 5 53 52 49 这是一组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料，因此同一对象的不同观察时间点的观察资料是相关的。(也可以视为配伍区组设计的观察资料，用随机区组设计的方差分析或 Friedman 秩检验的统计方法检验该药物的减肥作用)，因此可用混合模型进行统计分析。设观察对象在服药前的体重总体均数为0、服药 3 个月时的体重总体均数0+1，服药 6 个月时的体重总体均数为0+2，即：1 为服药 3 个月时的体重平均改变量，2 为服药 6 个月时的体重平均改变量。针对本例服药前后的体重总体均数的变化关系，引入自变量 t1 和 t2，建立下列服药前后的体重总体均数表达式 0 1 1 2 2  =  +  t +  t (12-2) 若 t1=t2=0 时，为服药前的体重总体均数0；t1=1，t2=0 时，为服药 3 个月时的体重总

516(kg服药3个月时的体重总体均数μ+B1的估计值为51.6-1.2=504(kg);:服药6个月时的体重总体均数μo+B2的估计值为516-48=468(kg) H:β1=0即服药3个月时减肥无效 H1:β≠0即服药3个月时与服药前的人群平均体重不同 a=0.05 相应的P值=0002,因此差异有统计学意义,故可以认为该药物在服药3个月时有减肥疗效 H 即服药6个月时减肥无效 HI 即服药6个月时与服药前的人群平均体重不同 a=005 相应的P值<0001,因此差异有统计学意义,故可以认为该药物在服药6个月时有减肥疗效。 Ho:β2=β1即从服药3个月至6个月时,没有继续减肥 H1:β2≠β1即服药6个月时与服药3个月的人群平均体重不同 a=0.05 相应的P值<0001,因此差异有统计学意义,故可以认为服药3个月至6个月期间,继续有减肥疗效。多个样本多个时间点重复观察资料例123为了比较A药和B药在疗程为6个月中的持续减肥的疗效,现有10个身高为160cm的女性肥胖者志愿参加这项研究。随机分成2组,每组各5人。分别考察这2组肥胖者在服药前、3个月和服药6个月的体重变化。这2组肥胖者在服用该药前、服药3 个月和的体重测量值(kg)如下: 组别和肥胖者编号服药前 3个月6个月 A药组1号 49 A药组2号 51 46 A药组3号 A药组4号 A药组5号 444 B药组1号 51 B药组2号 49 46 B药组3号 B药组4号 49 48 B药组5号 50 这是两组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料,同样对于同一对象的不同观察时间点的观察资料是相关的,但由于需要比较两个药的减肥疗效,所以两因素方差分析随机区组设计的方差分析或 Friedman秩检验的统计方法都不适用于本例的数据统计分析, 但仍可用混合模型对本例资料进行统计分析由于这是两组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料,所以仍可以借用上例的总体均数表达式(12-2)分别描述每一组体重变化规律,因此可以得到下列总体均数表达式 A组 =山+B1+B22 (12-3) B组 H=0+B11+B12l2 (12-4) 由于应用混合模型进行统计分析需要建立两组统一的总体均数表达式,因此引入统一参

51.6(kg)；服药 3 个月时的体重总体均数0＋1 的估计值为 51.6－1.2＝50.4(kg)；服药 6 个月时的体重总体均数0＋2 的估计值为 51.6－4.8＝46.8(kg)。 H0：1＝0 即服药 3 个月时减肥无效 H1：0 即服药 3 个月时与服药前的人群平均体重不同 ＝0.05 相应的 P 值＝0.002，因此差异有统计学意义，故可以认为该药物在服药 3 个月时有减肥疗效。 H0：2＝0 即服药 6 个月时减肥无效 H1：20 即服药 6 个月时与服药前的人群平均体重不同 ＝0.05 相应的 P 值<0.001，因此差异有统计学意义，故可以认为该药物在服药 6 个月时有减肥疗效。 H0：2＝1 即从服药 3 个月至 6 个月时，没有继续减肥 H1：21 即服药 6 个月时与服药 3 个月的人群平均体重不同 ＝0.05 相应的 P 值<0.001，因此差异有统计学意义，故可以认为服药 3 个月至 6 个月期间，继续有减肥疗效。多个样本多个时间点重复观察资料例 12-3 为了比较 A 药和 B 药在疗程为 6 个月中的持续减肥的疗效，现有 10 个身高为 160cm 的女性肥胖者志愿参加这项研究。随机分成 2 组，每组各 5 人。分别考察这 2 组肥胖者在服药前、3 个月和服药 6 个月的体重变化。这 2 组肥胖者在服用该药前、服药 3 个月和的体重测量值(kg)如下：组别和肥胖者编号服药前 3 个月 6 个月 A 药组 1 号 52 49 42 A 药组 2 号 51 50 46 A 药组 3 号 50 49 41 A 药组 4 号 51 49 44 A 药组 5 号 49 47 40 B 药组 1 号 51 54 53 B 药组 2 号 49 47 46 B 药组 3 号 50 47 44 B 药组 4 号 49 48 41 B 药组 5 号 52 50 48 这是两组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料，同样对于同一对象的不同观察时间点的观察资料是相关的，但由于需要比较两个药的减肥疗效，所以两因素方差分析，随机区组设计的方差分析或 Friedman 秩检验的统计方法都不适用于本例的数据统计分析，但仍可用混合模型对本例资料进行统计分析。由于这是两组观察对象的多个测量时间点的重复观察测量资料，所以仍可以借用上例的总体均数表达式（12-2）分别描述每一组体重变化规律，因此可以得到下列总体均数表达式： A 组 0 1 1 2 2     = + + t t （12-3） B 组 10 11 1 12 2     = + + t t （12-4）由于应用混合模型进行统计分析需要建立两组统一的总体均数表达式，因此引入统一参

数3=10－0，4＝11－1，5＝12－2，代入（12-4）式，得到 B 组总体均数表达式 B 组 0 3 1 4 1 2 5 2 0 1 1 2 2 3 4 1 5 2 ( ) ( ) t t t t t t              = + + + + + = + + + + + （12-5）引入分组变量 g=0 表示 A 组，g＝1 表示 B 组，因此两组的总体均数表达式均可表示为 0 1 1 2 2 3 4 1 5 2        = + + + +  +  t t g t g t g （12-6）用 g=0，1；t1=0，1 和 t2=0，1 代入（12-6）式，得到相应两组各个时间点的总体均数：组别服药前（t1=0，t2=0）服药 3 个月（t1=1，t2=0）服药 6 个月（t1=0，t2=1） A 组（g＝0） 0 0＋1 0＋2 B 组（g＝1） 0＋3 0＋1＋3＋4 0＋2＋3＋5 两组差异为 3 3＋4 3＋5 若4 和5 不全为 0，则称两种药物与服药时间对疗效有交互作用。两组在 3 个时间点的总体均数差异分别为3，3＋4 和3＋5，因此只需检验 H0：3＝0、H0：3＋4＝0 和 H0： 3＋5＝0 就可以推断两组总体均数差异。反之若4 和5 全为 0，则称两种药物与服药时间对疗效无交互作用，并且两组各个时间点的总体均数差异均为3，因此只需检验 H0：3＝0 就可以推断两组的总体均数差异。我们同样借助 Stata 软件对上述资料用混合模型进行统计分析，相应的 Stata 软件的数据格式如下。 y g no t1 t2 续左侧底部数据 52 0 1 0 0 51 1 6 0 0 49 0 1 1 0 54 1 6 1 0 42 0 1 0 1 53 1 6 0 1 51 0 2 0 0 49 1 7 0 0 50 0 2 1 0 47 1 7 1 0 46 0 2 0 1 46 1 7 0 1 50 0 3 0 0 50 1 8 0 0 49 0 3 1 0 47 1 8 1 0 41 0 3 0 1 44 1 8 0 1 51 0 4 0 0 49 1 9 0 0 49 0 4 1 0 48 1 9 1 0 44 0 4 0 1 41 1 9 0 1 49 0 5 0 0 52 1 10 0 0 47 0 5 1 0 50 1 10 1 0 40 0 5 0 1 48 1 10 0 1 Stata 操作命令如下： gen gt1=g*t1 产生交互作用项变量 gt1 gen gt2=g*t2 产生交互作用项变量 gt2 xtreg y t1 t2 g gt1 gt2,i(no) Random-effects GLS regression Number of obs = 30 Group variable (i) : no Number of groups = 10 R-sq: within = 0.8288 Obs per group: min = 3 between = 0.0973 avg = 3.0 overall = 0.5927 max = 3 Random effects u_i ~ Gaussian Wald chi2(5) = 78.32 corr(u_i, X) = 0 (assumed) Prob > chi2 = 0.0000 ------------------------------------------------------------------------------ y | Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] -------------+---------------------------------------------------------------- t1 | -1.8 1.053565 -1.71 0.088 -3.86495 .2649502 t2 | -8 1.053565 -7.59 0.000 -10.06495 -5.93505

g | -.4 1.612452 -0.25 0.804 -3.560347 2.760347 gt1 | .8 1.489966 0.54 0.591 -2.120281 3.720281 gt2 | 4.2 1.489966 2.82 0.005 1.279719 7.120281 _cons | 50.6 1.140175 44.38 0.000 48.3653 52.8347 -------------+---------------------------------------------------------------- sigma_u | 1.9300259 sigma_e | 1.6658331 rho | .57307692 (fraction of variance due to u_i) ------------------------------------------------------------------------------ 由此得到（12-6）式中的0 估计值为 50.6，1 的估计值为-1.8，2 的估计值为-8，3 的估计值为-0.4，4 的估计值为 0.8 和 4.2。两组各个时间的总体均数估计如下 A 组（g=0） B 组（g=1） B 组－A 组两组差异检验总体均数总体均数估计值总体均数总体均数估计值总体均数总体均数估计值 P 值服药前 (t1=0,t2=0) 0 50.6 0＋3 50.2 3 -0.4 0.804 服药 3 个月时 (t1=1,t2=0) 0＋1 48.8 0＋1＋3＋4 49.2 3＋4 0.4 0.804 服药 6 个月时 (t1=0,t2=1) 0＋2 42.6 0＋2＋3＋5 46.4 3＋5 3.8 0.018 注：表中均数估计值是参数估计值和总体均数参数表达式计算所得。如：服药 3 个月时 A 组的总体均数估计值＝50.6-1.8＝48.8。 3 个时间点的两组平均体重比较的 Stata 统计检验命令和输出结果如下设=0.05 服药前两组平均体重比较就是检验 H0：3=0，相应的 P 值=0.804>，差别无统计学意义，故没有充足证据推断两组在服药前的体重总体均数不等。服药 3 个月时的两组平均体重比较的 Stata 命令和输出结果如下： test g＋gt1＝0 （H0：3＋4＝0 即服药 3 个月时的两组体重总体均数相等） ( 1) g + gt1 = 0.0 chi2( 1) = 0.06 Prob > chi2 = 0.8041 相应的 P 值＝0.8041>，差异无统计学意义，故无证据显示两组总体均数不等。服药 6 个月时的两组平均体重比较的 Stata 命令和输出结果如下： test g＋gt2＝0 （H0：3＋5＝0） ( 1) g + gt2 = 0.0 chi2( 1) = 5.55 Prob > chi2 = 0.0184 相应的 P 值＝0.0184<，差异有统计学意义，故可以认为服 A 药 6 个月时的人群平均体重低于服 B 药 6 个月的人群平均体重