基础有机化学实验（十八、十九、二十)局部麻醉剂“苯佐卡因”的制备及波谱鉴定实验目的>通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程；》掌握酰化、氧化、水解、酯化的原理及基本操作；>熟悉化合物结构表征的常用方法
1 基础有机化学实验（十八、十九、二十） 实验目的 ➢ 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程； ➢ 掌握酰化、氧化、水解、酯化的原理及基本操作； ➢ 熟悉化合物结构表征的常用方法。 局部麻醉剂“苯佐卡因”的制备及波谱鉴定
局部麻醉剂中间链氨基芳香族残基N-CH30I1柯卡因HCOOCH3OCH,CH3II普鲁卡因CH.CH-NCH,CH3OI苯佐卡因HNCO-CHCH3OR1II羧酸酯类局麻剂的通式店CH2nR2RACB
2 局部麻醉剂 芳香族残基 中间链 氨基
苯佐卡因C-OCH,CH苯佐卡因（Benzocaine)，化学名称为“对氨基苯甲酸乙酯”，是一种白色针状晶体，味微苦而麻，分子量为165熔点90~92℃，微溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚，能溶于橄榄油、稀酸。苯佐卡因是重要的医药中间体，可以作为很多药物的前体原料，如：奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等，为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛
3 苯佐卡因 苯佐卡因（Benzocaine)，化学名称为“对氨基苯甲酸乙 酯” ，是一种白色针状晶体，味微苦而麻，分子量为165， 熔点90~92℃，微溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚，能 溶于橄榄油、稀酸。 苯佐卡因是重要的医药中间体，可以作为很多药物的前体 原料，如：奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等，为局部麻醉 药，外用为撒布剂，用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛
合成方法1.苯佐卡因通常由对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，再经乙酯化后还原而得。这是一条比较经济合理的路线。CO,HCO.C.HCO,CHCHCHsOHoHH,SO4NH2NO2NO2NO2.本实验采用对甲苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化一系列反应合成苯佐卡因。此路线虽然比以对硝基甲苯为原料长一些，但原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。NH,NH2NH2NHCOCH3OKMnO4CH:CO)20C2HsOH②H.H20H2SO4COOHCooC.HsCH3CH3
4 合成方法 1. 苯佐卡因通常由对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，再经乙酯化 后还原而得。这是一条比较经济合理的路线。 2. 本实验采用对甲苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化一系列反应 合成苯佐卡因。此路线虽然比以对硝基甲苯为原料长一些，但原料易得， 操作方便，适合于实验室小量制备
对氨基苯甲酸的制备NH2NHCOCH3NHCOCH3NH2H,0KMnO4(CH,CO)2OHCIH2SO4CHCO2NaCH3CH3COOHCOOH以对甲苯胺为原料，经乙酰化，氧化和酸性水解，制取对氨基苯甲酸（合成涉及三个反应）。1.将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，这是一个制备酰胺的标准方法，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。2.对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生成，故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液碱性变得不致太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。3.酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。5
5 对氨基苯甲酸的制备 以对甲苯胺为原料，经乙酰化，氧化和酸性水解，制取对氨基苯甲酸 （合成涉及三个反应）。 1. 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，这是一个制备酰胺的标准方法 ，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成 的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。 2. 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色 的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生成， 故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液碱性变得不致太强而使酰胺基发 生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 3. 酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行
对氨基苯甲酸的制备(CHCO)O(1)P-CH3CHNH2P-CH,C6H4NHCOCH3+CH,COHCH,CO,Na将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺(2)P-CH;CHNHCOCH,+KMnO4-→P-CHCONHCH,CO,K+2MnO2+H,O+KOHP-CH,CONHCHCO,K+Ht→P-CH,CONHCH,CO,H对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基H(3)P-CH,CONHCHCO,H+HOP-NH,CH,CO,H+CH,CO,H酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基
6 对氨基苯甲酸的制备 (1) (2) (3) 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基 酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基
对氨基苯甲酸的制备（主要试剂与物理性质对甲苯胺醋酸酐高锰酸钾硫酸镁晶体醋酸钠对甲苯胺(p-toluidine)：分子量107.16，沸点200℃，熔点4445℃。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接触皮肤时有毒，并有蓄积性危害,应避光保存。对氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid)：分子量137.14，熔点186~187℃,难溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸在空气中或见光变浅黄色。本品对眼晴、呼吸系统和皮肤有刺激性
7 对氨基苯甲酸的制备 【主要试剂与物理性质】 对甲苯胺 醋酸酐 高锰酸钾 硫酸镁晶体 对甲苯胺( p-toluidine)：分子量 107.16，沸点 200℃，熔点 44- 45℃。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接触 皮肤时有毒，并有蓄积性危害,应避光保存。 对氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid)：分子量 137.14，熔点 186~187℃,难溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸， 在空气中或见光变浅黄色。本品对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺 激性。 醋酸钠
实验步骤NH2NHCOCH3(CH,CO),0CH,CO,NaCH3CH31.对甲基乙酰苯胺①在250mL烧杯中，加入3.8g对甲苯胺，90mL水和3.8mL浓盐酸，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。2同时配制6g三水合醋酸钠（3.62g无水醋酸钠）溶于10mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。3将脱色后的盐酸对甲苯胺加热至50℃，加入4.2mL醋酸酐，并立即加入预先制备好的醋酸钠溶液，充分搅拌后将混合物置于冰浴冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。④抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约3~4g。8
8 实验步骤 1. 对甲基乙酰苯胺 ① 在250mL烧杯中，加入3.8g对甲苯胺，90mL水和3.8mL浓盐酸，必要时在水浴 上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。 ② 同时配制6g三水合醋酸钠（3.62g无水醋酸钠）溶于10mL水的溶液，必要时温 热至所有的固体溶解。 ③ 将脱色后的盐酸对甲苯胺加热至50℃，加入4.2mL醋酸酐，并立即加入预先制 备好的醋酸钠溶液，充分搅拌后将混合物置于冰浴冷却，此时应析出对甲基乙 酰苯胺的白色固体。 ④ 抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约3~4g
实验步骤NHCOCH3NHCOCHKMnO4H,SO4CH3COOH2.对乙酰氨基苯甲酸①在250mL烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺（约3.5g）、10g七水合结晶硫酸镁和175mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃。②同时制备10.3g高锰酸钾溶于35mL沸水的溶液。在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在30min内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。③加完后，继续在85℃搅拌15min。混合物变成深棕色，热用两层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。④若滤液呈紫色，可加入1~1.5mL乙醇煮沸直至紫色消失，将滤液再用折叠滤纸过滤一次。③冷却无色滤液，加20%硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，压干。③干燥后对乙酰氨基苯甲酸产量约2~3g。纯化合物的熔点为250~252℃。湿产品可直接进行下一步合成。9
9 实验步骤 2.对乙酰氨基苯甲酸 ① 在250mL烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺（约3.5g）、10g七水合结晶硫酸 镁和175mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃。 ② 同时制备10.3g高锰酸钾溶于35mL沸水的溶液。在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液 在30min内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。 ③ 加完后，继续在85℃搅拌15min。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去二氧 化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。 ④ 若滤液呈紫色，可加入1~1.5mL乙醇煮沸直至紫色消失，将滤液再用折叠滤纸过滤一 次。 ⑤ 冷却无色滤液，加20％硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，压干。 ⑥ 干燥后对乙酰氨基苯甲酸产量约2~3g。纯化合物的熔点为250~252℃。湿产品可直接 进行下一步合成
实验步骤NHNHCOCH3H,0HCICOOHCOOH3. 对氨基苯甲酸①称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产品用5mL18%的盐酸进行水解。将反应物置于125mL圆底烧瓶中，加热缓缓回流30min。②待反应物冷却后，加入15mL冷水，然后用10%氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量。每30mL最终溶液加1mL冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，3必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发结晶。抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算累计产率。4110
10 实验步骤 3. 对氨基苯甲酸 ① 称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产品用5mL18％的盐酸进 行水解。将反应物置于125mL圆底烧瓶中，加热缓缓回流30min。 ② 待反应物冷却后，加入15mL冷水，然后用10％氨水中和，使反应混合物 对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量。 ③ 每30mL最终溶液加1mL冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶， 必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发结晶。 ④ 抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算累计产率