·综述讲座 镇咳、祛痰药物研究进展 梁盛华,许志威2“(1.中山大学中山医学院,广州510080;2,中山大学中山医学院病理生理学教研室,广州 510080) 中图分类号R966 文献标志码A 文章编号1001-0408(2015)25-3578-03 DOl10.6039/issn.1001-0408.2015.25.40 摘要目的:为开发新型镇咳、祛痰药物提供参考。方法:以“镇咳药″“祛痰药”“研究进展”“ Antitussive"“ Expectorant"等为关 键词,组合查询2003-2014年中国知网、万方、 PubMed、 Scopus等数据库中的相关文献,将镇咳药物按受体的不同进行分类分析 而祛痰药物则按作用机制的不同进行归纳。结果:共查询到相关文献80余条,有效文献29条。其中具有良好开发前景的新型镇 咳药物主要有速激肽受体拮抗药、P2X受体拮抗药、选择性大麻素受体激动药、瞬时受体电位香草酸亚型1受体拮抗药、p38丝裂 原活化蛋白激酶抑制剂等;祛痰药物的研究仍局限于黏液溶解药、恶心性祛痰药、黏液润滑药3种。结论:目前,新型的镇咳药物 已逐渐向疗效更广、更具受体选择性的方向发展,而祛痰药物则未见有较大的突破, 关键词镇咳药;祛痰药;研究进展 咳嗽、咳痰是呼吸系统疾病患者中最常见的两大症状,在究,已经发现一些新型的镇咳药,其中具有良好开发前景的主 临床实践中经常会遇到,并且在其他疾病的病程进展中也常要有速激肽受体拮抗药、P2X受体拮抗药、选择性大麻素受体 伴随着咳嗽和咳痰的现象。咳嗽、咳痰产生的机制及病因(CB)激动药、瞬时受体电位香草酸亚型l( Transient receptor 复杂,可能与体内众多受体、细胞因子等有密切关系。现有的 potential vanilloid 1,TRPV1)受体拮抗药、p38丝裂原活化蛋白 镇咳、祛痰药主要是中枢型或者外周型镇咳药,同时伴有促进激酶(p38MAPK)抑制剂以及钾通道开放剂等。目前,上述 痰液分泌的功能,虽种类繁多,但存在很多问题,如疗效不明新型受体镇咳药的治疗效果只是从实验中得出,而且机制仍 显、副作用大、作用范围窄等。如何能在有效控制咳嗽、咳痰未得到很充分的探究.以下是各种受体类新药的研究现状 症状的同时,开发出针对性好、选择性高的镇咳、祛痰药物是1.1速激肽受体拮抗药 相关研究者比较关心的问题。故笔者以“镇咳药”“祛痰药” 速激肽是C末端有- Phe-X-Leu- Met-NH2共同结构肽的总 “研究进展”“ Antitussive"" Expectorant”等为关键词,组合查询称,哺乳动物的速激肽包括P物质、神经激肽A和神经溦肽B3 2003-2014年中国知网、万方、 PubMed、 Scopus等数据库中的种,分别与相应的神经激肽受体NK-1NK2、NK-3结合后,参 相关文献。共査到文献80余条,其中有效文献29条,将镇咳与气道平滑肌收缩、血浆渗出及黏液分泌的调节。同时,研 药物按受体的不同进行分类分析,而祛痰药物则按作用机制究表明,速激肽与哮喘的关系密切,其受体拮抗药还可用于哮 的不同进行归纳,就一些具有良好开发前景的镇咳药物和祛喘的防治。 痰药物的研究进展作一概述,以期为新型药物的开发提供 1.1.1NK-1受体拮抗药李淼等門在对哮喘豚鼠气道内NK 定的理论依据。 受体mRNA的分布及相对含量的研究中发现,NK-受体参与 1镇咳药 了过敏原激发的与组胺相关的气道高反应性,并且气道炎性 目前常用的镇咳药主要根据药理作用机制和作用部位进细胞的渗透液也会引起气道高反应性。CP999的化学结构 行分类,可分为中枢型镇咳药、外周型镇咳药以及兼有中枢和为(+)-(2S,3S)-3-(2·甲氧苄胺)-2苯基哌啶属于非肽类选择 外周两种作用的镇咳药。中枢型镇咳药直接抑制延髓的咳嗽性NK1受体拮抗药。 Chapman RC等首次报道CP994对 中枢而发挥镇咳作用;外周型镇咳药则通过抑制咳嗽反射弧 Beagle犬因机械刺激引起的咳嗽有抑制作用 中的任何环节来发挥作用。其中,中枢型镇咳药主要为阿片1.1.2NK-2受体拮抗药张晗等用吸入卵蛋白致敏及激发 类受体及其类似药物,如可待因、枸橼酸喷托维林等,其镇咳诱喘方法复制哮喘豚鼠模型,硏究NK2受体mRNA在哮喘豚 效果虽强,对于各种原因引起的咳嗽都有一定效果,但中枢副鼠气管、支气管及肺组织中的表达。结果显示,哮喘豚鼠相对 作用多,对外周传来的刺激不敏感,故不适合用于慢性咳嗽的正常豚鼠的气管、支气管黏膜下平滑肌周围的NK2受体 长期治疗。而良好的镇咳药应该具备镇咳作用强、副作用少mRNA相对含量表达上调,同时发现肺组织中的NK2受体 的特点,同时在不影响正常的咳嗽反射前提下,能够有效抑制mRNA含量也增加,提示NK2受体可能参与了哮喘的发病机 因疾病引起的异常咳嗽反射 制。此外,有研究发现,SR-48968是作用最强的非肽类选择性 随着对咳嗽反射通路和呼吸道高反应性机制的深入研NK-2受体拮抗药,能够抑制NK-2受体所介导的平滑肌收缩, Δ基金项目:2014年大学生创新创业训练计划项目(N 亦可阻断由速激肽引起的呼吸道平滑肌痉挛和呼吸道阻力 20140558075) 还可抑制致敏豚鼠卵蛋白激发后增高的咳嗽反应。 Santicio ★本科生。研究方向:临床医学。E-mail:405788035@ qq com liP等門在研究艾波度坦( Boutant)对豚鼠游离主支气管的药 #通信作者:讲师博士。研究方向:心血管疾病。电话:020.理学特性中发现 Boutant是种强有力的NK-2受体拮抗药 87330028aE-mail:xuzhiwei19810115@aliyun.com 可以有效抑制平滑肌的痉挛反应 3578. China Pharmacy 2015 Vol 26 No 25 中国药房2015年第26卷第25期
China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 25 中国药房 2015年第26卷第25期 Δ 基 金 项 目 ：2014 年 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 项 目（No. 20140558075） ＊本科生。研究方向：临床医学。E-mail：405788035@qq.com # 通信作者：讲师，博士。研究方向：心血管疾病。电话：020- 87330028。E-mail：xuzhiwei19810115@aliyun.com 咳嗽、咳痰是呼吸系统疾病患者中最常见的两大症状，在 临床实践中经常会遇到，并且在其他疾病的病程进展中也常 伴随着咳嗽和咳痰的现象[1-2] 。咳嗽、咳痰产生的机制及病因 复杂，可能与体内众多受体、细胞因子等有密切关系。现有的 镇咳、祛痰药主要是中枢型或者外周型镇咳药，同时伴有促进 痰液分泌的功能，虽种类繁多，但存在很多问题，如疗效不明 显、副作用大、作用范围窄等。如何能在有效控制咳嗽、咳痰 症状的同时，开发出针对性好、选择性高的镇咳、祛痰药物是 相关研究者比较关心的问题。故笔者以“镇咳药”“祛痰药” “研究进展”“Antitussive”“Expectorant”等为关键词，组合查询 2003－2014年中国知网、万方、PubMed、Scopus等数据库中的 相关文献。共查到文献80余条，其中有效文献29条，将镇咳 药物按受体的不同进行分类分析，而祛痰药物则按作用机制 的不同进行归纳，就一些具有良好开发前景的镇咳药物和祛 痰药物的研究进展作一概述，以期为新型药物的开发提供一 定的理论依据。 1 镇咳药 目前常用的镇咳药主要根据药理作用机制和作用部位进 行分类，可分为中枢型镇咳药、外周型镇咳药以及兼有中枢和 外周两种作用的镇咳药。中枢型镇咳药直接抑制延髓的咳嗽 中枢而发挥镇咳作用；外周型镇咳药则通过抑制咳嗽反射弧 中的任何环节来发挥作用。其中，中枢型镇咳药主要为阿片 类受体及其类似药物，如可待因、枸橼酸喷托维林等，其镇咳 效果虽强，对于各种原因引起的咳嗽都有一定效果，但中枢副 作用多，对外周传来的刺激不敏感，故不适合用于慢性咳嗽的 长期治疗。而良好的镇咳药应该具备镇咳作用强、副作用少 的特点，同时在不影响正常的咳嗽反射前提下，能够有效抑制 因疾病引起的异常咳嗽反射。 随着对咳嗽反射通路和呼吸道高反应性机制的深入研 究，已经发现一些新型的镇咳药，其中具有良好开发前景的主 要有速激肽受体拮抗药、P2X受体拮抗药、选择性大麻素受体 （CB）激动药、瞬时受体电位香草酸亚型 1（Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）受体拮抗药、p38丝裂原活化蛋白 激酶（p38MAPK）抑制剂以及钾通道开放剂等[3-4] 。目前，上述 新型受体镇咳药的治疗效果只是从实验中得出，而且机制仍 未得到很充分的探究，以下是各种受体类新药的研究现状。 1.1 速激肽受体拮抗药 速激肽是 C 末端有-Phe-X-Leu-Met-NH2共同结构肽的总 称，哺乳动物的速激肽包括P物质、神经激肽A和神经激肽B 3 种，分别与相应的神经激肽受体NK-1、NK-2、NK-3结合后，参 与气道平滑肌收缩、血浆渗出及黏液分泌的调节。同时，研 究表明，速激肽与哮喘的关系密切，其受体拮抗药还可用于哮 喘的防治[5] 。 1.1.1 NK-1受体拮抗药 李淼等[6] 在对哮喘豚鼠气道内NK-1 受体mRNA的分布及相对含量的研究中发现，NK-1受体参与 了过敏原激发的与组胺相关的气道高反应性，并且气道炎性 细胞的渗透液也会引起气道高反应性。CP-99994的化学结构 为（+）-（2S，3S）-3-（2-甲氧苄胺）-2-苯基哌啶，属于非肽类选择 性NK-1受体拮抗药。Chapman RC等[7] 首次报道CP-99994对 Beagle犬因机械刺激引起的咳嗽有抑制作用。 1.1.2 NK-2受体拮抗药 张晗等[5] 用吸入卵蛋白致敏及激发 诱喘方法复制哮喘豚鼠模型，研究NK-2受体 mRNA 在哮喘豚 鼠气管、支气管及肺组织中的表达。结果显示，哮喘豚鼠相对 正常豚鼠的气管、支气管黏膜下平滑肌周围的 NK-2 受体 mRNA 相对含量表达上调，同时发现肺组织中的 NK-2 受体 mRNA含量也增加，提示NK-2受体可能参与了哮喘的发病机 制。此外，有研究发现，SR-48968是作用最强的非肽类选择性 NK-2受体拮抗药，能够抑制NK-2受体所介导的平滑肌收缩， 亦可阻断由速激肽引起的呼吸道平滑肌痉挛和呼吸道阻力， 还可抑制致敏豚鼠卵蛋白激发后增高的咳嗽反应[8] 。Santicioli P等[9] 在研究艾波度坦（Ibodutant）对豚鼠游离主支气管的药 理学特性中发现，Ibodutant 是种强有力的 NK-2 受体拮抗药， 可以有效抑制平滑肌的痉挛反应。 ·综述讲座· 镇咳、祛痰药物研究进展Δ 梁盛华1＊，许志威2 （# 1.中山大学中山医学院，广州 510080；2.中山大学中山医学院病理生理学教研室，广州 510080） 中图分类号 R966 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2015）25-3578-03 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.25.40 摘 要 目的：为开发新型镇咳、祛痰药物提供参考。方法：以“镇咳药”“祛痰药”“研究进展”“Antitussive”“Expectorant”等为关 键词，组合查询2003－2014年中国知网、万方、PubMed、Scopus等数据库中的相关文献，将镇咳药物按受体的不同进行分类分析， 而祛痰药物则按作用机制的不同进行归纳。结果：共查询到相关文献80余条，有效文献29条。其中具有良好开发前景的新型镇 咳药物主要有速激肽受体拮抗药、P2X受体拮抗药、选择性大麻素受体激动药、瞬时受体电位香草酸亚型1受体拮抗药、p38丝裂 原活化蛋白激酶抑制剂等；祛痰药物的研究仍局限于黏液溶解药、恶心性祛痰药、黏液润滑药3种。结论：目前，新型的镇咳药物 已逐渐向疗效更广、更具受体选择性的方向发展，而祛痰药物则未见有较大的突破。 关键词 镇咳药；祛痰药；研究进展 ·3578·
1.1.3NK-3受体拮抗药 Kamei j首次证明了NK-3受体与激引起的细胞反应,对细胞周期的控制具有重要作用門。有研 气管的副交感神经突触传递相关,并指出这将对控制支气究发现,内毒素引起细胞因子TNFa和Ⅱ-6增加的同时,体内 管肌痉挛以及肺的气道流通大有益处。日前,对NK-3受体拮的p38MAFK和肌动蛋白F含量也逐渐增加,最终导致急性肺 抗药的研究不多,主要的有SB-235375,其为非肽类选择性损伤的发生四。该结果提示,内毒素可以通过激活p38MAPK NK-3受体拮抗药。有研究表明,其可对平滑肌(如气管或肠HSP27信号通路而引起急性肺损伤,阻断该信号通路可以减 道)的突触电路产生影响,可调节平滑肌的蠕动、痉挛及腺体轻肺损伤程度。同时,在陈娇等四的研究中表明,p38MAPK的 的分泌叫 特异性抑制剂SB203580可以通过减轻炎症反应和提高抗氧 12P2X受体拮抗药 化能力来减轻百草枯所致的急性肺损伤反应。然而其对于同 在P2受体家族中,P2X受体为配体门控离子通道,其配体样由于炎症等引起的咳嗽反应是否有效还有待进一步探究。 是三磷酸腺苷(ATP),胞外与ATP结合时P2X受体通道打开,1.6其他镇咳药 允许阳离子(Na、Ca2等)通过吗。 磷酸二甲啡烷的化学结构为(9S,13S,14S)-3,17-二甲啡 P2X7是目前已知的ATP受体中最为重要的一个亚型。近烷单磷酸盐,是一种非麻醉性中枢镇咳药。其通过直接抑制 年来,国外有研究通过检测过敏性哮喘小鼠或人类肺组织和延髓咳嗽中枢而起到镇咳作用,为非依赖型中枢镇咳嗽药。 免疫细胞中P2XⅪ7受体的表达,证明了P2X7信号通路可以调其在镇咳效果方面略优于右美沙芬,约为可待因的3倍;且毒 控白细胞介素1B(1-1B)、-18等几种炎症介质的释放,从而性更低,不会产生依赖性,安全性好,是一种新型强效镇咳 产生促炎症效应。还有报道指出,在PX7受体缺失的小鼠药。现已开发出儿童糖浆剂型,可用于婴幼儿和儿童伴随咳 模型中能观察到由细菌脂多糖(LPS)或Ⅱ-1β诱导的热反应降嗽的急性呼吸系统疾病的治疗吗。 低。这表明P2X7在促进炎症的同时也可诱导慢性炎症疾病2祛痰药 的发生,其在肺部炎症相关疾病以及咳嗽发病机制中发挥着 在咳痰困难的慢性呼吸道疾病或其他系统疾病中,主要 重要作用,尤其是慢性肺部疾病。这提示P2X受体拮抗药有临床症状为咳嗽、咳痰。若痰液黏稠不易咳出,可导致气道阻 较好的开发前景。 塞、肺部感染难以控制和诱发肺不张,严重时还会因痰液积聚 1.3选择性CB激动药 而产生气管内黏液栓塞,这可导致缺氧、窒息等危重的临床表 CB是指对大麻类物质如△°四氢大麻酚(△-THC)等有应现,故祛痰治疗与基础疾病的治疗同样重要。祛痰药主要是 答的受体。其中已确定的CB亚型有2种:CB1,主要存在于中通过改善咳痰的流变学性状或呼吸道分泌细胞的功能,进而 枢神经系统;CB2,主要存在于外周神经元如脾脏边缘区、免疫改善咳嗽清除率和黏液纤毛系统清除率来减轻排痰困难。但 细胞、扁桃体等。2种CB亚型都具有阻止神经递质释放的功能。近年来,祛痰药更多的保护效应也逐渐引人关注,其中包括抗 Patel hj等吗通过硏究CB2激动药对豚鼠和人气道感觉神氧化、抗炎症等作用。目前,对祛痰药的研究主要集中在 经活动和咳嗽反射影响的结果表明,CB2可以抑制神经介导黏液溶解药、恶心性祛痰药和黏液润滑药3种。 反应的敏感性,同时选择性CB2激动药(如JWH-133)和非选2.1黏液溶解药 择性CB2激动药(如CP55940)可以抑制高渗性盐水等引起的 黏液溶解药主要包括N乙酰L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙 豚鼠迷走神经的去极化,即阻断伤害性感觉器的传导,提示其基盐酸盐、甲基半胱氨酸盐酸盐等半胱氨酸制剂和盐酸溴己 可起到镇咳作用;研究还发现,JWH-133可明显减轻柠檬酸所新(必嗽平)等門。 致的豚鼠的咳嗽。据国内相关报道指出,激活CB2能够抑制 近年来,N-乙酰半胱氨酸作为黏液溶解药因其在临床运 重症急性胰腺炎(SAP)导致的肺损伤的发生发展,而抑制CB2用中疗效确切,取得了越来越多的关注和背定。其可通过裂 则可加重SAP导致的肺损伤。此现象与降低炎症因子[如肿解黏蛋白中的二硫键,从而降低黏液的黏滞度,并对脓性痰液 瘤坏死因子a(TNFa)IL-6等在血清中浓度水平有很大关联。中的DNA纤维亦有裂解作用;同时,其还能加快气道黏膜的纤 4TRPV1受体拮抗药 毛运动,刺激胃、肺迷走神经反射,从而促进黏液的外排叫。在 辣椒素受体是一种能被辣椒素( Capsaicin)激活的受体,为对№-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病缓解期作用的硏究中 香草酸类化合物,属于香草酸受体I( Vanilloid receptor,明确指出,其有抗炎和抗黏液高分泌的作用凹。此外,舍雷肽 ⅤRI)。根据其具有的离子通道的特性,此受体又可属于瞬时酶( Serrapeptase是一种新型祛痰药物,是一种具有强效祛痰 感受器电位离子通道超家族,所以其英文名为 Transient recep-抗炎消肿等多重作用的酶类制剂,属于蛋白分解酶,也可归于 tor potential vanilloid (TRPV1)u 骷液溶解药中。其具有很强的溶解纤维蛋白块、消除黏性浓 研究发现,当鼻内吸入LPS时可以引起呼吸道炎症、支气痰和净化炎症病灶面等作用,临床广泛用于治疗呼吸道疾病 管高反应性、支气管周围水肿、中性粒细胞和巨噬细胞等炎症引起的呼吸困难凹。 细胞浸润、杯状细胞肥大和髓质过氧化物酶活性升高等症状22恶心性祛痰药 和现象,而在TRPV1基因敲除的小鼠身上,以上症状和现象都 恶心性祛频药中以愈创木酚甘油醚( Guaiphenesin)为代 显著减轻;同时发现,在 TRPVI基因发生突变的儿童中,先天表。愈创木酚甘油醚的化学名为3-(2-甲氧基苯氧基)丙 性哮喘的发病率较低;应用 TRPVI受体拮抗药如lodo-RIX 烷-1,2-二醇,主要用于支气管炎、慢性化脓性气管炎、肺脓肿 BCTC等能减轻实验豚鼠的咳嗽反应。 支气管扩张等引起的多痰的咳嗽。口服后可刺激胃黏膜,反 15p3MAPK抑制剂 射性引起支气管分泌增加,使痰液稀释,从而起到祛痰的作 MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是一种用,多与其他镇咳平喘药配成复方合用岡。 重要的信号传导系统,参与了细胞生长、发育、分化、凋亡等一23黏液润滑药 系列生理、病理过程。其中,p38MAPK是MARK家族中的重 常见的黏液润滑药有盐酸沐舒坦( Ambroxol),其主要作 要组成部分,介导了应激、炎性细胞因子、细菌产物等多种刺用机制是通过刺激呼吸道分泌上皮细胞(杯状细胞)或黏膜下 中国药房2015年第26卷第25期 China phamacy 2015 Vol 26 No
中国药房 2015年第26卷第25期 China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 25 1.1.3 NK-3受体拮抗药 Kamei J[10] 首次证明了NK-3受体与 支气管的副交感神经突触传递相关，并指出这将对控制支气 管肌痉挛以及肺的气道流通大有益处。目前，对NK-3受体拮 抗药的研究不多，主要的有 SB-235375，其为非肽类选择性 NK-3 受体拮抗药。有研究表明，其可对平滑肌（如气管或肠 道）的突触电路产生影响，可调节平滑肌的蠕动、痉挛及腺体 的分泌[11] 。 1.2 P2X受体拮抗药 在P2受体家族中，P2X受体为配体门控离子通道，其配体 是三磷酸腺苷（ATP），胞外与ATP结合时P2X受体通道打开， 允许阳离子（Na+ 、Ca2+ 等）通过[12] 。 P2X7是目前已知的ATP受体中最为重要的一个亚型。近 年来，国外有研究通过检测过敏性哮喘小鼠或人类肺组织和 免疫细胞中P2X7受体的表达，证明了P2X7信号通路可以调 控白细胞介素1β（IL-1β）、IL-18等几种炎症介质的释放，从而 产生促炎症效应[13] 。还有报道指出，在P2X7受体缺失的小鼠 模型中能观察到由细菌脂多糖（LPS）或IL-1β诱导的热反应降 低[14] 。这表明P2X7在促进炎症的同时也可诱导慢性炎症疾病 的发生，其在肺部炎症相关疾病以及咳嗽发病机制中发挥着 重要作用，尤其是慢性肺部疾病。这提示P2X受体拮抗药有 较好的开发前景。 1.3 选择性CB激动药 CB是指对大麻类物质如Δ9 -四氢大麻酚（Δ9 -THC）等有应 答的受体。其中已确定的CB亚型有2种：CB1，主要存在于中 枢神经系统；CB2，主要存在于外周神经元如脾脏边缘区、免疫 细胞、扁桃体等。2种CB亚型都具有阻止神经递质释放的功能。 Patel HJ等[15] 通过研究CB2激动药对豚鼠和人气道感觉神 经活动和咳嗽反射影响的结果表明，CB2可以抑制神经介导 反应的敏感性，同时选择性CB2激动药（如JWH-133）和非选 择性CB2激动药（如CP-55940）可以抑制高渗性盐水等引起的 豚鼠迷走神经的去极化，即阻断伤害性感觉器的传导，提示其 可起到镇咳作用；研究还发现，JWH-133可明显减轻柠檬酸所 致的豚鼠的咳嗽。据国内相关报道指出，激活CB2能够抑制 重症急性胰腺炎（SAP）导致的肺损伤的发生发展，而抑制CB2 则可加重SAP导致的肺损伤[16] 。此现象与降低炎症因子[如肿 瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6 等]在血清中浓度水平有很大关联。 1.4 TRPV1受体拮抗药 辣椒素受体是一种能被辣椒素（Capsaicin）激活的受体，为 香草酸类化合物，属于香草酸受体 1（Vanilloid receptor1， VR1）。根据其具有的离子通道的特性，此受体又可属于瞬时 感受器电位离子通道超家族，所以其英文名为Transient receptor potential vanilloid1（TRPV1）[17] 。 研究发现，当鼻内吸入LPS时可以引起呼吸道炎症、支气 管高反应性、支气管周围水肿、中性粒细胞和巨噬细胞等炎症 细胞浸润、杯状细胞肥大和髓质过氧化物酶活性升高等症状 和现象，而在TRPV1基因敲除的小鼠身上，以上症状和现象都 显著减轻；同时发现，在TRPV1基因发生突变的儿童中，先天 性哮喘的发病率较低；应用TRPV1受体拮抗药如Iodo- RTX、 BCTC等能减轻实验豚鼠的咳嗽反应[18-19] 。 1.5 p38MAPK抑制剂 MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一种 重要的信号传导系统，参与了细胞生长、发育、分化、凋亡等一 系列生理、病理过程。其中，p38MAPK是MAPK家族中的重 要组成部分，介导了应激、炎性细胞因子、细菌产物等多种刺 激引起的细胞反应，对细胞周期的控制具有重要作用[20] 。有研 究发现，内毒素引起细胞因子TNF-α和IL-6增加的同时，体内 的p38MAPK和肌动蛋白F含量也逐渐增加，最终导致急性肺 损伤的发生[21] 。该结果提示，内毒素可以通过激活p38MAPKHSP27 信号通路而引起急性肺损伤，阻断该信号通路可以减 轻肺损伤程度。同时，在陈娇等[22] 的研究中表明，p38MAPK的 特异性抑制剂 SB203580 可以通过减轻炎症反应和提高抗氧 化能力来减轻百草枯所致的急性肺损伤反应。然而其对于同 样由于炎症等引起的咳嗽反应是否有效还有待进一步探究。 1.6 其他镇咳药 磷酸二甲啡烷的化学结构为（9 S，13 S，14 S）-3，17-二甲啡 烷单磷酸盐，是一种非麻醉性中枢镇咳药。其通过直接抑制 延髓咳嗽中枢而起到镇咳作用，为非依赖型中枢镇咳嗽药。 其在镇咳效果方面略优于右美沙芬，约为可待因的3倍；且毒 性更低，不会产生依赖性，安全性好，是一种新型强效镇咳 药。现已开发出儿童糖浆剂型，可用于婴幼儿和儿童伴随咳 嗽的急性呼吸系统疾病的治疗[23] 。 2 祛痰药 在咳痰困难的慢性呼吸道疾病或其他系统疾病中，主要 临床症状为咳嗽、咳痰。若痰液黏稠不易咳出，可导致气道阻 塞、肺部感染难以控制和诱发肺不张，严重时还会因痰液积聚 而产生气管内黏液栓塞，这可导致缺氧、窒息等危重的临床表 现，故祛痰治疗与基础疾病的治疗同样重要。祛痰药主要是 通过改善咳痰的流变学性状或呼吸道分泌细胞的功能，进而 改善咳嗽清除率和黏液纤毛系统清除率来减轻排痰困难。但 近年来，祛痰药更多的保护效应也逐渐引人关注，其中包括抗 氧化、抗炎症等作用[24-25] 。目前，对祛痰药的研究主要集中在 黏液溶解药、恶心性祛痰药和黏液润滑药3种。 2.1 黏液溶解药 黏液溶解药主要包括N-乙酰-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙 基盐酸盐、甲基半胱氨酸盐酸盐等半胱氨酸制剂和盐酸溴己 新（必嗽平）等[25] 。 近年来，N-乙酰半胱氨酸作为黏液溶解药因其在临床运 用中疗效确切，取得了越来越多的关注和肯定。其可通过裂 解黏蛋白中的二硫键，从而降低黏液的黏滞度，并对脓性痰液 中的DNA纤维亦有裂解作用；同时，其还能加快气道黏膜的纤 毛运动，刺激胃、肺迷走神经反射，从而促进黏液的外排[26] 。在 对N-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病缓解期作用的研究中 明确指出，其有抗炎和抗黏液高分泌的作用[27] 。此外，舍雷肽 酶（Serrapeptase）是一种新型祛痰药物，是一种具有强效祛痰、 抗炎消肿等多重作用的酶类制剂，属于蛋白分解酶，也可归于 黏液溶解药中。其具有很强的溶解纤维蛋白块、消除黏性浓 痰和净化炎症病灶面等作用，临床广泛用于治疗呼吸道疾病 引起的呼吸困难[28] 。 2.2 恶心性祛痰药 恶心性祛痰药中以愈创木酚甘油醚（Guaiphenesin）为代 表。愈创木酚甘油醚的化学名为 3-（2-甲氧基苯氧基）丙 烷-1，2-二醇，主要用于支气管炎、慢性化脓性气管炎、肺脓肿、 支气管扩张等引起的多痰的咳嗽。口服后可刺激胃黏膜，反 射性引起支气管分泌增加，使痰液稀释，从而起到祛痰的作 用，多与其他镇咳平喘药配成复方合用[29] 。 2.3 黏液润滑药 常见的黏液润滑药有盐酸沐舒坦（Ambroxol），其主要作 用机制是通过刺激呼吸道分泌上皮细胞（杯状细胞）或黏膜下 ·3579·
分泌腺细胞、克拉拉细胞,使上述细胞分泌亢进的同时促进肺[13] Muller T, Vieira RP M, et al. A potential role 泡Ⅱ型细胞分泌表面活性物质,来润滑痰液咳出时的排出路 for P2X7R in allergic airway inflammation in mice and 径(即呼吸道),从而使痰更容易被咳出。 humans[]. Am Respir Cell Mol Biol, 2011, 44(4): 456 氨溴索近年来被广泛运用,其可刺激以浆液为主的支气[14] Barbera- Cremades m, Baroja- Mazo a, Gomez al,enal 管腺体分泌,裂解黏蛋白的多黏纤维,从而降低痰液黏滞度。 P2X7 receptor-stimulation causes fever via PGEz and 因痰液黏滞度降低,抗菌药物易于渗入,提高了局部气道抗菌 IL-1beta release[J]. FASEBJ, 2012, 26(7): 2 951 效果。此外,其还可刺激肺泡Ⅱ型细胞合成并分泌肺泡表面[5] Patel h, Birrell ma, Crispino N,eral. Inhibition of 活性物质,降低黏液与纤毛的黏附力,加快黏液在气道中的输 uinea-pig and human sensory nerve activity and the 送,从而达到对气道黏膜廓清的作用。 cough reflex in guinea-pigs by cannabinoid( CB2)recep- 3结语 tor activation]. British Journal of Pharmacology, 2003 综上,目前镇咳药物的研究方向是从咳嗽反射通路和呼 140(2):261. 吸道高反应性机制中深入的,如从速激肽受体参与气道平滑[16]李鑫张鹏,柴琛,等大麻素受体2在重症急性胰腺炎肺 肌收缩、血浆渗出及黏液分泌调节,到PX受体可通过调节细 损伤中的保护作用医学研究杂志,2014,43(8):44. 胞因子如L-1B、n-18等产生促炎症反应,以及CB可以直接抑[7李魁君,李春刚,刘兴君辣椒素受体(TRPV1)的生物学 制神经介导反应的敏感性、阻断咳嗽反射通路等。镇咳药物 作用及其作为药物靶点的研究进展门沈阳药科大学学 逐渐向更具受体选择性的方向发展,但其药物的药效作用研 报,2011,28(11):917 究仍局限于实验室阶段,未完全投入临床实践;而祛痰药物仍[18]SawK, Keeble j. The paradoxical role of the transient 然依据溶解黏液、润滑黏液、恶心祛痰3种祛痰机制进行探讨 receptor potential vanilloid I receptor in inflammation [] 未见有较大的突破,是否还存在其他更有效的途径仍有待深 Pharmacol Ther. 2010. 125(2): 181 究。但相信通过对镇咳祛痰药物的作用机制不断深入研究,I19] Gunthorpe M, Szalai a. Peripheral TRPVI receptors as 将会向高效、高选择性、副作用小的新方向发展。 targets for drug development: new molecules and mecha- 参考文献 nisms[J]. Curr Pharm Des, 2008, 14(1): 32 [1] Padma L. Current drugs for the treatment of dry cough[20]刘斌,赵紫烨,李建民,等依达拉奉对脑出血大鼠血肿周 JAssoc Physicians India, 2013, 61(5 Suppl): 9 围组织细胞凋亡及P38MAPK蛋白表达的影响门中国 [2]何秋霞镇咳药的临床应用评价门海峡医药,2012,24 药房,2010.21(13):1173 (5):224 [21]马涛,刘志p38 MAPK-HSP27信号通路在内毒素致大鼠 [3 Barnes PJ. The problem of cough and development of nov 肺损伤中的作用[中国病理生理杂志,2012,28(11) el antitussives[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2007, 20(4): 416 1943. 4] Bolser Dc. Current and future centrally acting antitussives2】陈娇聂时南任艺,等.p38MAP抑制剂对百草枯致大 [J]. Respir Physiol Neurobiol, 2006, 152(3): 349 急性肺损伤的保护作用[J医学研究生学报,2014,2 [5]张晗,尚云晓.NK2受体mRNA在哮喘豚鼠肺组织中表 (4):35 达的研究中国医科大学学报,2010,39(10):815 [23]谭鸿毅,阳国平,黄路,等磷酸二甲啡烷片在中国健康志 [6]李淼,尚云晓哮喘豚鼠气道内NK- MrNA表达及其 愿者中的药物代谢动力学研究中南药学,2014,12 含量的研究[中国医科大学学报,2005,34(6):503 (5):423 [7] Chapman rc, Aileen H,LuF,etal. Antitussive activity21任常陵祛痰药物的分类及其使用方法日本医学介 of the tachykinin NKl receptor antagonist, CP-99994,in 绍,2007,28(10):468 dogs[J]. Eur J Pharmacol. 2004. 485(1/3): 329 [25]章云峰,陈辉,姚晓梅新型黏痰溶解剂对比氨溴索治疗 [8]吕寒静,邱忠民,杨忠民,等气道速激肽在卵蛋白致敏豚 慢性呼吸道疾病的祛痰效果的系统评价凹中国药房, 鼠模型咳嗽反应中的作用中国病理生理杂志,2005 2012,23(32):3041 (90):1744 [26]钟贞,邓玥,张婷慢性气道炎症黏液高分泌的治疗药物 [9 Santicioli P, Meini S, Giuliani S, et al. Antagonist pro- 研究进展[重庆医学,2014,43(13):164 file of ibodutant at the tachykinin nK(2) receptor in guin-[2]叶贤伟张湘燕,冯端兴,等N乙酰半胱氨酸对慢性阻 ea pig isolated bronchi[]. Eur J Pharmacol, 2013, 720 塞性肺疾病缓解期TNF-含量及祛痰效果的影响门重 (1/3):1 庆医学,2010,39(20):2717 101 Kamei j. Involvement of p2 X receptor subtypes in ATP-in-[28]童皖宁,徐世林,卓安山,等舍雷肽酶辅助治疗慢性阻塞 duced enhancement of the cough reflex sensitivity []. Eur 性肺疾病急性加重期患者41例[医药导报,2012,31 Pharmacol,2005,528(1/3):15 (2):181. I Copel C, Osorio n, Crest m,etal. Activation of neuroki-[29吕雄文,李俊,金涌愈创木酚甘油醚缓释片在Beag大 nin 3 receptor increases Na(v)1.9 current in enteric neu- 体内的药动学与生物利用度U中国医院药学杂志, rons. Physiol,2009,587(7):1461. 2009,29(24):2071 [12]秦珊珊,樊波,徐昌水.P2X-7受体在炎症和疼痛中的潜 (收稿日期:2014-12-02修回日期:2015-01-06) 在作用及治疗应用叮中国药理学通报,2014,307):908 (编辑:林静) 3580. China Pharmacy 2015 Vol 26 No 25 中国药房2015年第26卷第25期
China Pharmacy 2015 Vol. 26 No. 25 中国药房 2015年第26卷第25期 分泌腺细胞、克拉拉细胞，使上述细胞分泌亢进的同时促进肺 泡Ⅱ型细胞分泌表面活性物质，来润滑痰液咳出时的排出路 径（即呼吸道），从而使痰更容易被咳出。 氨溴索近年来被广泛运用，其可刺激以浆液为主的支气 管腺体分泌，裂解黏蛋白的多黏纤维，从而降低痰液黏滞度。 因痰液黏滞度降低，抗菌药物易于渗入，提高了局部气道抗菌 效果。此外，其还可刺激肺泡Ⅱ型细胞合成并分泌肺泡表面 活性物质，降低黏液与纤毛的黏附力，加快黏液在气道中的输 送，从而达到对气道黏膜廓清的作用[28] 。 3 结语 综上，目前镇咳药物的研究方向是从咳嗽反射通路和呼 吸道高反应性机制中深入的，如从速激肽受体参与气道平滑 肌收缩、血浆渗出及黏液分泌调节，到P2X受体可通过调节细 胞因子如IL-1β、IL-18等产生促炎症反应，以及CB可以直接抑 制神经介导反应的敏感性、阻断咳嗽反射通路等。镇咳药物 逐渐向更具受体选择性的方向发展，但其药物的药效作用研 究仍局限于实验室阶段，未完全投入临床实践；而祛痰药物仍 然依据溶解黏液、润滑黏液、恶心祛痰3种祛痰机制进行探讨， 未见有较大的突破，是否还存在其他更有效的途径仍有待深 究。但相信通过对镇咳祛痰药物的作用机制不断深入研究， 将会向高效、高选择性、副作用小的新方向发展。 参考文献 [ 1 ] Padma L. Current drugs for the treatment of dry cough[J]. J Assoc Physicians India，2013，61（5 Suppl）：9. [ 2 ] 何秋霞.镇咳药的临床应用评价[J].海峡医药，2012，24 （5）：224. [ 3 ] Barnes PJ. The problem of cough and development of novel antitussives[J]. Pulm Pharmacol Ther，2007，20（4）：416. [ 4 ] Bolser DC. Current and future centrally acting antitussives [J]. Respir Physiol Neurobiol，2006，152（3）：349. [ 5 ] 张晗，尚云晓. NK2受体mRNA在哮喘豚鼠肺组织中表 达的研究[J].中国医科大学学报，2010，39（10）：815. [ 6 ] 李淼，尚云晓.哮喘豚鼠气道内NK-1R mRNA表达及其 含量的研究[J].中国医科大学学报，2005，34（6）：503. [ 7 ] Chapman RC，Aileen H，Liu F，et al. Antitussive activity of the tachykinin NK1 receptor antagonist，CP-99994，in dogs[J]. Eur J Pharmacol，2004，485（1/3）：329. [ 8 ] 吕寒静，邱忠民，杨忠民，等.气道速激肽在卵蛋白致敏豚 鼠模型咳嗽反应中的作用[J].中国病理生理杂志，2005， 21（90）：1 744. [ 9 ] Santicioli P，Meini S，Giuliani S，et al. Antagonist profile of ibodutant at the tachykinin NK（2）receptor in guinea pig isolated bronchi[J]. Eur J Pharmacol，2013，720 （1/3）：180. [10] Kamei J. Involvement of P2X receptor subtypes in ATP-induced enhancement of the cough reflex sensitivity[J]. Eur J Pharmacol，2005，528（1/3）：158. [11] Copel C，Osorio N，Crest M，et al. Activation of neurokinin 3 receptor increases Na（v）1.9 current in enteric neurons[J]. Physiol，2009，587（7）：1 461. [12] 秦珊珊，樊波，徐昌水. P2X-7受体在炎症和疼痛中的潜 在作用及治疗应用[J].中国药理学通报，2014，30（7）：908. [13] Müller T，Vieira RP，Grimm M，et al. A potential role for P2X7R in allergic airway inflammation in mice and humans[J]. Am Respir Cell Mol Biol，2011，44（4）：456 [14] Barbera-Cremades M，Baroja-Mazo A，Gomez AI，et al. P2X7 receptor-stimulation causes fever via PGE2 and IL-1beta release[J]. FASEB J，2012，26（7）：2 951． [15] Patel HJ，Birrell MA，Crispino N，et al. Inhibition of guinea-pig and human sensory nerve activity and the cough reflex in guinea-pigs by cannabinoid（CB2）receptor activation[J]. British Journal of Pharmacology，2003， 140（2）：261. [16] 李鑫，张鹏，柴琛，等.大麻素受体2在重症急性胰腺炎肺 损伤中的保护作用[J].医学研究杂志，2014，43（8）：44. [17] 李魁君，李春刚，刘兴君. 辣椒素受体（TRPV1）的生物学 作用及其作为药物靶点的研究进展[J].沈阳药科大学学 报，2011，28（11）：917. [18] Slawi K，Keeble J. The paradoxical role of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor in inflammation [J]. Pharmacol Ther，2010，125（2）：181. [19] Gunthorpe MJ，Szallai A. Peripheral TRPV1 receptors as targets for drug development：new molecules and mechanisms[J]. Curr Pharm Des，2008，14（1）：32. [20] 刘斌，赵紫烨，李建民，等.依达拉奉对脑出血大鼠血肿周 围组织细胞凋亡及P38MAPK蛋白表达的影响[J].中国 药房，2010，21（13）：1 173. [21] 马涛，刘志. p38MAPK-HSP27信号通路在内毒素致大鼠 肺损伤中的作用[J].中国病理生理杂志，2012，28（11）： 1 943. [22] 陈娇，聂时南，任艺，等. p38MAPK抑制剂对百草枯致大 鼠急性肺损伤的保护作用[J].医学研究生学报，2014，27 （4）：357. [23] 谭鸿毅，阳国平，黄路，等.磷酸二甲啡烷片在中国健康志 愿者中的药物代谢动力学研究[J].中南药学，2014，12 （5）：423. [24] 任常陵.祛痰药物的分类及其使用方法[J].日本医学介 绍，2007，28（10）：468. [25] 章云峰，陈辉，姚晓梅.新型黏痰溶解剂对比氨溴索治疗 慢性呼吸道疾病的祛痰效果的系统评价[J].中国药房， 2012，23（32）：3 041. [26] 钟贞，邓玥，张婷.慢性气道炎症黏液高分泌的治疗药物 研究进展[J].重庆医学，2014，43（13）：1 644. [27] 叶贤伟，张湘燕，冯端兴，等. N-乙酰半胱氨酸对慢性阻 塞性肺疾病缓解期TNF-α含量及祛痰效果的影响[J].重 庆医学，2010，39（20）：2 717. [28] 童皖宁，徐世林，卓安山，等.舍雷肽酶辅助治疗慢性阻塞 性肺疾病急性加重期患者 41 例[J].医药导报，2012，31 （2）：181. [29] 吕雄文，李俊，金涌.愈创木酚甘油醚缓释片在Beagle犬 体内的药动学与生物利用度[J].中国医院药学杂志， 2009，29（24）：2 071. （收稿日期：2014-12-02 修回日期：2015-01-06） （编辑：林 静） ·3580·