鈞常进辰 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES|201539(7)525321525 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 周振兴,宋军民',陈姬华1,吴强 (1.上海罗氏制药有限公司,上海201203;2.南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科,江苏南京210009) 摘要]贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体,可通过抑制血管内皮生长因子活性及抗血管生成,达到抑制肿瘤生长 的目的,目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗,尤其是通过与基础化疗结合,能显著提高治疗的有效率以及延长 肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。综述贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制、在不同肿瘤治疗中的应用、用于肿瘤治疗时机与疗效差异以 及不良反应和防治 关键词]贝伐珠单抗:单克隆抗体;血管生成;抗肿瘤活性;无进展生存期;总生存期 中图分类号]R97919 文献标志码]A 文章编号11001-5094(2015)07-0525-08 Research Progress of Bevacizumab in Tumor Therapy ZHOU Zhenxing, SONG Junmin, CHEN Jihua, wU Qiang (. Roche Pharmaceutical Co. Ltd, Shanghai 201203, China: 2. Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China) [Abstract] Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgGl antibody that suppresses tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor and angiogenesis. It has been used widely in the treatment of several tumors, such as colorectal, lung and ovarian cancers, especially in combination of basic chemotherapy, which has been proved to significantly improve response rate, progression-free survival and overall survival. The antitumor mechanism, application in the treatment of tumors, timing of intervention and the difference of efficacy as well as adverse reactions and their prevention and control for bevacizumab were reviewed [Key words] bevacizumab, monoclonal antibody, angiogenesis, antitumor activity, progression-free survival; overall survival 肿瘤血管系统的形成和生长,依赖于血管内皮生长1血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制 因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)。贝伐 肿瘤依赖周围组织的血管来获取血液供应,以不断 珠单抗( bevacizumab. Avastin)是一种重组人源化免疫地成长和扩散。研究发现,在直径超过100-200m 球蛋白G1(e1)单克隆抗体,可以结合VEGF-A,的肿瘤生长过程中,血管的形成发挥了至关重要的作 抑制其与VEGF受体-2( VEGFR-2)结合,继而抑制用,而异常的血管生成过程,导致肿瘤组织的脉管系 VEGF的生物学作用,包括影响血管的渗透性、增生以统呈现结构紊乱、血供差、血管通透性增加等特点 及内皮细胞迁移与存活,达到抑制肿瘤血管生成、这些特点又致使恶性肿瘤对细胞毒性化疗药物的利用 生长以及转移的效果4(又见: Borgstrom等, Cancer效能降低,并增加了转移的风险 Res,1996年; borgstrom等, Anticancer Res,1999年)。 血管生成是一个极其复杂的过程,需要脉管系统、 此外,贝伐珠单抗的一些其他可能的作用机制也正在循环内皮细胞以及包括ⅤEGF在内的促血管生成介质的 被广泛研究以。与单独给药相比,贝伐珠单抗与化疗参与。其中, VEGFVEGFR是一条重要的信号传导途 药物联用可提高抗肿瘤疗效,这可能得益于贝伐珠单径,VECF通过与组织上皮细胞中表达的ⅤECFR-和 抗可减小肿瘤内组织间隙的压力,从而增强化疗药物 VEGFR-2相结合,激活细胞内的信号传导途径,导致 在肿瘤内部的渗透作用。目前在全球范围内,贝伐珠血管内皮细胞增殖及新生血管形成(又见: borgstrom 单抗已经被广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、等, Anticancer Re,1990年 胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗。 VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、期别、腹水形成、 接受日期:2015-06-17 无瘤生存时间缩短及总体预后差有关向。免疫组化检查 通讯作者:吴强,主任医师,教授 发现,VEGF在肿瘤及其转移组织中均有表达,且在恶 研究方向:妇科恶性肿瘸的综合治疗 性腹水和血清中可检测到。而在肿瘤患者体内所检测 Tel:025-83284670;E-mail:giangw88/@126.com 到的VEGF和 VEGFR表达是独立的预后因素( Borgstrom 鈞学迸展2015年7月第39卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2015 Vol 39 No. 7
525 2015 年 7 月 第 39 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 周振兴 1 ，宋军民 1 ，陈姬华 1 ，吴强 2* 肿瘤血管系统的形成和生长，依赖于血管内皮生长 因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。贝伐 珠单抗（bevacizumab, Avastin）是一种重组人源化免疫 球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体，可以结合 VEGF-A， 抑制其与 VEGF 受体 -2（VEGFR-2）结合，继而抑制 VEGF 的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以 及内皮细胞迁移与存活 [1]，达到抑制肿瘤血管生成、 生长以及转移的效果 [2-4]（又见：Borgström 等 , Cancer Res, 1996 年 ; Borgström 等 , Anticancer Res, 1999 年）。 此外，贝伐珠单抗的一些其他可能的作用机制也正在 被广泛研究 [5-8]。与单独给药相比，贝伐珠单抗与化疗 药物联用可提高抗肿瘤疗效，这可能得益于贝伐珠单 抗可减小肿瘤内组织间隙的压力，从而增强化疗药物 在肿瘤内部的渗透作用 [9]。目前在全球范围内，贝伐珠 单抗已经被广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、 胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗。 1 血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制 肿瘤依赖周围组织的血管来获取血液供应，以不断 地成长和扩散。研究发现，在直径超过 100 ～ 200 μm 的肿瘤生长过程中，血管的形成发挥了至关重要的作 用，而异常的血管生成过程，导致肿瘤组织的脉管系 统呈现结构紊乱、血供差、血管通透性增加等特点， 这些特点又致使恶性肿瘤对细胞毒性化疗药物的利用 效能降低，并增加了转移的风险 [2]。 血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、 循环内皮细胞以及包括 VEGF 在内的促血管生成介质的 参与。其中，VEGF/VEGFR 是一条重要的信号传导途 径，VEGF 通过与组织上皮细胞中表达的 VEGFR-l 和 VEGFR-2 相结合，激活细胞内的信号传导途径，导致 血管内皮细胞增殖及新生血管形成 [3]（又见：Borgström 等 , Anticancer Res, 1999 年）。 VEGF 的表达与恶性肿瘤的进展、期别、腹水形成、 无瘤生存时间缩短及总体预后差有关 [4]。免疫组化检查 发现，VEGF 在肿瘤及其转移组织中均有表达，且在恶 性腹水和血清中可检测到。而在肿瘤患者体内所检测 到的 VEGF 和 VEGFR 表达是独立的预后因素（Borgström [ 摘要 ] 贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长 的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长 肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。综述贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制、在不同肿瘤治疗中的应用、用于肿瘤治疗时机与疗效差异以 及不良反应和防治。 [ 关键词 ] 贝伐珠单抗；单克隆抗体；血管生成；抗肿瘤活性；无进展生存期；总生存期 [ 中图分类号 ] R979.19 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2015）07-0525-08 （1. 上海罗氏制药有限公司，上海 201203；2. 南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京 210009） Research Progress of Bevacizumab in Tumor Therapy ZHOU Zhenxing1 , SONG Junmin1 , CHEN Jihua1 , WU Qiang2 [Abstract] Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that suppresses tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor and angiogenesis. It has been used widely in the treatment of several tumors, such as colorectal, lung and ovarian cancers, especially in combination of basic chemotherapy, which has been proved to significantly improve response rate, progression-free survival and overall survival. The antitumor mechanism, application in the treatment of tumors, timing of intervention and the difference of efficacy as well as adverse reactions and their prevention and control for bevacizumab were reviewed. [Key words] bevacizumab; monoclonal antibody; angiogenesis; antitumor activity; progression-free survival; overall survival (1. Roche Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201203, China; 2. Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China) 接受日期：2015-06-17 * 通讯作者：吴强，主任医师，教授； 研究方向：妇科恶性肿瘤的综合治疗； Tel：025-83284670； E-mail：qiangw88@126.com PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2015,39 (7):525-532
526|周振兴,等:贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 等, Cancer Res,1996年)。更重要的是,VEGF的表达 Cohen等田进行了 FOLFOX4联合贝伐珠单抗方案治疗 具有肿瘤特异性,其在恶性肿瘤中高表达,在交界性肿 mCRC的多中心随机对照试验(RCT),其间,将829例 瘤中中等强度表达,而在正常组织中几乎不表达。此外 患者分成3组: FOLFOX4治疗组(292例)、 FOLFOX4 由VEGF介导的新生血管因基底膜存在间隙,使得肿瘤 联合贝伐珠单抗治疗组(293例)和单独贝伐珠单抗治 细胞易于扩散。因此,VECF被认为在肿瘤生长、腹水 形成和肿瘤转移中发挥着重要作用,针对血管形成的疗组(244例)。结果显示,与 FOLFOX4治疗组相比, 靶向治疗在肿瘤治疗中的作用日益受到重视 FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗组受试者的OS明显延 贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体,是目前被 长(13个月ws10.8个月,P=0.0011),ORR明显提高 222%s8.6%),PFS明显延长(.5个月4.5个月), 研究最多的抗血管生成药物,其作用机制是,通过与 VEGF结合,从而阻止VEGF与其自然受体— VEGFR 证明此联用治疗方案有效、可行。此外, allegra等l2 结合,抑制血管内皮细胞增殖和活化,从而发挥抗血对 FOLFOX6联合贝伐珠单抗方案进行的大样本RCT也 管生成和抗肿瘤作用。此外,按照Jain提出的有悖于 得出相同结论, Giantonio等圓在应用贝伐珠单抗联合 传统的设想(Jain, Nat Mea,2001年),抑制VEGF, folFoX4方案进行的Ⅱ期临床试验中同样证实了联用 将重启促血管生成和抗血管形成的平衡,导致扭曲异方案的有效性 常的肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统趋于 贝伐珠单抗的出现与使用,在原化疗的基础上,可 正常化,从而促进化疗药物的吸收,并减少肿瘤转移显著延长CRC患者的Os和PFS,且其联合伊立替康或 的机会(又见: borgstrom等, Cancer Re.19年)。奥沙利铂为基础的化疗,均能产生显著疗效;其在 线治疗失败后继续使用仍有机会获益,这在临床上为 2贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用 mCRC的治疗提供了新的跨线治疗模式。当然,在贝伐 珠单抗的使用过程中,常见不良反应如高血压等也需 2.1用于结直肠癌 密切观察和必要的干预。 近年来,化疗联合抗血管生成治疗的应用,使转 移性结直肠癌(mCRC)患者的死亡率显著降低。多项22用于非小细胞肺癌 Ⅱ/Ⅲ期临床研究均显示,贝伐珠单抗联合化疗,可显 贝伐珠单抗是首个被证实与化疗联用可延长晚期非 著提高治疗效果。 鳞非小细胞肺癌( NSCLC)患者生存期的血管生成抑制 Hrwi等們将813例进展期结直肠癌患者随机剂。在ECOG4599试验中,排除了鳞癌、无明显咳 分成两组,采用5-氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙+血以及脑转移的 NSCLC患者878例随机分成两组 伊立替康联合或不联合贝伐珠单抗进行治疗,结果显一组(444例)接受PC(紫杉醇+卡铂)化疗,另一 示,化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期 (overall组(434例)接受PC联合贝伐珠单抗,其间,各组 survival,os)较单纯化疗组明显延长(20.3个月w15.6化疗最多6个周期,而PC+贝伐珠单抗组化疗结束后 个月,HR=066,P<001),而两组的无进展生存期继续行贝伐珠单抗治疗,直至疾病进展或出现不可耐 free survival,PFS)分别为10.6个月和62受的毒性反应。结果显示,与PC组相比,PC+贝伐珠 个月,客观反应率 (objective response rate,ORR)分别为单抗组受试者的中位O(123个月v103个月)P(62 448%和34.8%,差异有统计学意义,说明联合贝伐珠个月w4.5个月)和有效率(RR,35%w15%)均有显 单抗的化疗方案更加有效 著改善吗。该项临床研究首次证实了抗血管生成靶向 美国国立综合癌症网络( National Comprehensive药物联合化疗能显著延长非鳞 NSCLC患者的Os,进 ancer Network,NCN)指南推荐,贝伐珠单抗联合化疗,步奠定了贝伐珠单抗在肺癌治疗中的重要地位。基于该 可用于mCRC的一线、二线以及跨线治疗。研究表明,项临床研究结果,美国食品药品管理局(FDA)批准了 5-FU和贝伐珠单抗有协同效应,二者联用能显著提P℃联合贝伐珠单抗方案用于进展期非鳞 NSCLC的一线 高mCRC患者的OS、PFS和ORR。因此,mCRC的一治疗。此后,一项在欧洲进行的名为 AVAIL的多中心 线治疗常用贝伐珠单抗加5-FU为基础的化疗方案。Ⅲ期临床研究进一步证实了贝伐珠单抗联合吉西他滨/ Prog pharm Sci 2015Vol.39No.7 鈞学迸展2015年7月第39卷第7期
526 周振兴 , 等：贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 2015 年 7 月 第 39 卷 第 7 期 等 , Cancer Res, 1996 年）。更重要的是，VEGF 的表达 具有肿瘤特异性，其在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿 瘤中中等强度表达，而在正常组织中几乎不表达。此外， 由 VEGF 介导的新生血管因基底膜存在间隙，使得肿瘤 细胞易于扩散。因此，VEGF 被认为在肿瘤生长、腹水 形成和肿瘤转移中发挥着重要作用，针对血管形成的 靶向治疗在肿瘤治疗中的作用日益受到重视。 贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，是目前被 研究最多的抗血管生成药物，其作用机制是，通过与 VEGF 结合，从而阻止 VEGF 与其自然受体——VEGFR 结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血 管生成和抗肿瘤作用。此外，按照 Jain 提出的有悖于 传统的设想（Jain, Nat Med, 2001 年），抑制 VEGF， 将重启促血管生成和抗血管形成的平衡，导致扭曲异 常的肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统趋于 正常化，从而促进化疗药物的吸收，并减少肿瘤转移 的机会 [3-8]（又见：Borgström 等 , Cancer Res, 1996 年）。 2 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用 2.1 用于结直肠癌 近年来，化疗联合抗血管生成治疗的应用，使转 移性结直肠癌（mCRC）患者的死亡率显著降低。多项 Ⅱ / Ⅲ期临床研究均显示，贝伐珠单抗联合化疗，可显 著提高治疗效果。 Hurwitz 等 [10] 将 813 例进展期结直肠癌患者随机 分 成 两 组， 采 用 5- 氟 尿 嘧 啶（5-FU）+ 亚 叶 酸 钙 + 伊立替康联合或不联合贝伐珠单抗进行治疗，结果显 示，化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期 (overall survival，OS) 较单纯化疗组明显延长（20.3 个月 vs 15.6 个月，HR=0.66，P<0.001），而两组的无进展生存期 (progression-free survival，PFS) 分 别 为 10.6 个 月 和 6.2 个月，客观反应率 (objective response rate, ORR) 分别为 44.8％和 34.8％，差异有统计学意义，说明联合贝伐珠 单抗的化疗方案更加有效。 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 指南推荐，贝伐珠单抗联合化疗， 可用于 mCRC 的一线、二线以及跨线治疗。研究表明， 5-FU 和贝伐珠单抗有协同效应，二者联用能显著提 高 mCRC 患者的 OS、PFS 和 ORR。因此，mCRC 的一 线治疗常用贝伐珠单抗加 5-FU 为基础的化疗方案。 Cohen 等 [11] 进行了 FOLFOX4 联合贝伐珠单抗方案治疗 mCRC 的多中心随机对照试验 (RCT)，其间，将 829 例 患者分成 3 组：FOLFOX4 治疗组 (292 例 )、FOLFOX4 联合贝伐珠单抗治疗组 (293 例 ) 和单独贝伐珠单抗治 疗组 (244 例 )。结果显示，与 FOLFOX4 治疗组相比， FOLFOX4 联合贝伐珠单抗治疗组受试者的 OS 明显延 长 (13 个 月 vs 10.8 个 月，P=0.001 1)，ORR 明 显 提 高 (22.2％ vs 8.6％ )，PFS 明显延长 (7.5 个月 vs 4.5 个月 )， 证明此联用治疗方案有效、可行。此外，Allegra 等 [12] 对 FOLFOX6 联合贝伐珠单抗方案进行的大样本 RCT 也 得出相同结论， Giantonio 等 [13] 在应用贝伐珠单抗联合 FOLFOX4 方案进行的Ⅱ期临床试验中同样证实了联用 方案的有效性。 贝伐珠单抗的出现与使用，在原化疗的基础上，可 显著延长 CRC 患者的 OS 和 PFS，且其联合伊立替康或 奥沙利铂为基础的化疗，均能产生显著疗效；其在一 线治疗失败后继续使用仍有机会获益，这在临床上为 mCRC 的治疗提供了新的跨线治疗模式。当然，在贝伐 珠单抗的使用过程中，常见不良反应如高血压等也需 密切观察和必要的干预。 2.2 用于非小细胞肺癌 贝伐珠单抗是首个被证实与化疗联用可延长晚期非 鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制 剂 [14]。在 ECOG4599 试验中，排除了鳞癌、无明显咳 血以及脑转移的 NSCLC 患者 878 例随机分成两组， 一组（444 例）接受 PC ( 紫杉醇 + 卡铂）化疗，另一 组（434 例）接受 PC 联合贝伐珠单抗，其间，各组 化疗最多 6 个周期，而 PC+ 贝伐珠单抗组化疗结束后， 继续行贝伐珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐 受的毒性反应。结果显示，与 PC 组相比，PC+ 贝伐珠 单抗组受试者的中位 OS（12.3 个月 vs 10.3 个月）、PFS（6.2 个月 vs 4.5 个月）和有效率（RR，35% vs 15%）均有显 著改善 [15]。该项临床研究首次证实了抗血管生成靶向 药物联合化疗能显著延长非鳞 NSCLC 患者的 OS，进一 步奠定了贝伐珠单抗在肺癌治疗中的重要地位。基于该 项临床研究结果，美国食品药品管理局（FDA）批准了 PC 联合贝伐珠单抗方案用于进展期非鳞 NSCLC 的一线 治疗。此后，一项在欧洲进行的名为 AVAiL 的多中心 Ⅲ期临床研究进一步证实了贝伐珠单抗联合吉西他滨 /
周振兴,等:贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展527 卡铂CC方案一线治疗晚期非鳞 NSCLC的疗效,基在名为AVF3708g的一项临床研究中,167例复发性 于这项大规模随机对照研究结果,欧洲食品药品管理GBM患者接受贝伐珠单抗单独或与伊立替康联用的治 局(EMA)批准了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗疗,贝伐珠单抗的给药剂量为10mg·kg,伊立替康 用于不能切除、晚期、转移性或复发性非鳞 NSCLC患为125mg·mˉ,每2周1次。结果,贝伐珠单抗组和 者的一线治疗。 贝伐珠单抗+伊立替康组受试者的6个月PFS率分别达 BEYOND研究是一项专门针对中国 NSCLC患者的426%和503%,ORR分别为282%和37.8%,中位OS Ⅲ期临床研究,276名晩期 NSCLC患者随机接受化疗分别为92和87个月,均明显优于历史对照。基于此 联合贝伐珠单抗或联合安慰剂治疗,结果显示,与紫杉研究成果,FDA于2009年5月快速批准了贝伐珠单抗用 醇+卡铂的单纯化疗相比,贝伐珠单抗联合化疗可使于复发性GBM适应证。另一项名为RTOC0625的临床研 NSCLC患者的中位PFS显著延长27个月(9.2个月w65究也以贝伐珠单抗+伊立替康治疗60例复发性GBM患者, 个月),中位OS显著延长72个月(243个月ws17.1结果显示,57例受试者的6个月PFS率达37%,耐受性 个月)。此项研究证实了贝伐珠单抗联合化疗在中国较好,印证了上述研究的疗效和安全性叫。 NSCLC人群中同样可以带来显著的PFS和OS改善。232用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤贝伐珠单抗 对于 NSCLC的治疗,之前的单纯化疗已经走入瓶同样被证实可用于治疗新诊断的GBM患者。一项名为 颈,虽然可以根据肿瘤组织学类型等特点进行个体化化 VAGlio的临床研究中,921例新诊断的GBM患者分成 疗,但收效甚微。而联合靶向药物的治疗为这一类型的两组,分别接受放疗、替莫唑胺联合或不联合贝伐珠单 患者带来了新的希望,根据不同的靶点结合不同靶向抗治疗。结果显示,与不联合贝伐珠单抗组相比,联合 治疗药物进行个体化治疗,可进一步改善 NSCLC患者贝伐珠单抗组受试者的PFS显著延长44个月(10.6个 的预后。贝伐珠单抗对晚期 NSCLC的疗效已被广泛证月w6.2个月,P<0.001),进展或死亡风险降低36% 实,并于2015年被我国食品药品管理总局(CFDA)批副作用与已知的贝伐珠单抗副作用一致。表明,贝伐 准用于这一癌肿的治疗。鉴于可抑制肿瘤血管生成以及珠单抗用于新诊断的GBM患者,同样具有较好的疗效 实现对肿瘤生长微环境进行调整和对肿瘤的长久控制,和安全性P3。 贝伐珠单抗被认为可能成为靶向治疗的一个基础用药 GBM患者的标准疗法为手术切除及同步放化疗,但 但因缺乏明确的疗效预测因子,这同时也成为贝伐珠预后一直很不理想,复发几乎很难避免,5年总生存率 单抗使用过程中的一个问题,有待进一步探讨、解决。不足10%,这一疾病的治疗一直是临床工作的难点B2。 2.3用于多形性胶质母细胞瘤 贝伐珠单抗的出现,为这一疾病的治疗带来了新的治疗 模式和希望。目前,贝伐珠单抗用于GBM的治疗, 多形性胶质母细胞瘤( glioblastoma,GBM)是恶性胶 质瘤的一种,是高度血管化的肿瘤。VEGF在胶质瘤及 尚处起步阶段,世界范围内的应用还仅局限于复发性 GBM患者,不过日本已批准贝伐珠单抗用于新诊断的 其周围组织中均有表达,并且随着肿瘤恶性程度的增 GBM患者。此外,贝伐珠单抗用于GBM的远期疗效、 高而上调,但在正常脑组织中几乎不表达,且ⅤEGF介 导的新生血管生成与胶质瘤侵袭性、恶性程度及治狞联合用药及治疗时机等问题,仍有待进一步研究 失败等密切相关1。作为ⅤECF抑制剂,贝伐珠单24用于卵巢癌 抗被认为可以抑制GBM的进展。 24.1用于初诊晚期卵巢癌一项Ⅱ期临床研究表明,联 2.3.』用于复发性多形性胶质母细胞瘤多项临床研究合应用贝伐珠单抗和周期性口服小剂量环磷酰胺,对复 结果显示,对于复发性GBM患者,贝伐珠单抗有确发性卵巢癌有较好疗效。此项研究共纳入70例受试的 切疗效,其受试者的6个月PFS率高于40%,ORR复发性卵巢癌患者,受试者接受每2周1次的静脉给予 为50%-60%,超过6个月0S率达70%以上2。贝伐珠单抗10mg·kg,并口服环磷酰胺50mg·d NCCN指南推荐,贝伐珠单抗单独或联合伊立替康/洛结果显示,6个月PFS率为56%,中位PFS为7.2个月 莫司汀/替莫唑胺等,可用于复发性GBM的治疗。中位OS为16.9个月。 鈞学迸展2015年7月第39卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2015 Vol 39 No. 7
周振兴 , 等：贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 527 2015 年 7 月 第 39 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 卡铂 (GC) 方案一线治疗晚期非鳞 NSCLC 的疗效 [16]，基 于这项大规模随机对照研究结果，欧洲食品药品管理 局（EMA）批准了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗 用于不能切除、晚期、转移性或复发性非鳞 NSCLC 患 者的一线治疗。 BEYOND 研究是一项专门针对中国 NSCLC 患者的 Ⅲ期临床研究，276 名晚期 NSCLC 患者随机接受化疗 联合贝伐珠单抗或联合安慰剂治疗，结果显示，与紫杉 醇 + 卡铂的单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可使 NSCLC 患者的中位 PFS 显著延长 2.7 个月（9.2 个月 vs 6.5 个月），中位 OS 显著延长 7.2 个月（24.3 个月 vs 17.1 个月）。此项研究证实了贝伐珠单抗联合化疗在中国 NSCLC 人群中同样可以带来显著的 PFS 和 OS 改善 [17]。 对于 NSCLC 的治疗，之前的单纯化疗已经走入瓶 颈，虽然可以根据肿瘤组织学类型等特点进行个体化化 疗，但收效甚微。而联合靶向药物的治疗为这一类型的 患者带来了新的希望，根据不同的靶点结合不同靶向 治疗药物进行个体化治疗，可进一步改善 NSCLC 患者 的预后。贝伐珠单抗对晚期 NSCLC 的疗效已被广泛证 实，并于 2015 年被我国食品药品管理总局（CFDA）批 准用于这一癌肿的治疗。鉴于可抑制肿瘤血管生成以及 实现对肿瘤生长微环境进行调整和对肿瘤的长久控制， 贝伐珠单抗被认为可能成为靶向治疗的一个基础用药。 但因缺乏明确的疗效预测因子，这同时也成为贝伐珠 单抗使用过程中的一个问题，有待进一步探讨、解决。 2.3 用于多形性胶质母细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤 (glioblastoma，GBM) 是恶性胶 质瘤的一种，是高度血管化的肿瘤。VEGF 在胶质瘤及 其周围组织中均有表达，并且随着肿瘤恶性程度的增 高而上调，但在正常脑组织中几乎不表达，且 VEGF 介 导的新生血管生成与胶质瘤侵袭性、恶性程度及治疗 失败等密切相关 [18-19]。作为 VEGF 抑制剂，贝伐珠单 抗被认为可以抑制 GBM 的进展。 2.3.1 用于复发性多形性胶质母细胞瘤 多项临床研究 结果显示，对于复发性 GBM 患者，贝伐珠单抗有确 切 疗 效， 其 受 试 者 的 6 个 月 PFS 率 高 于 40 ％，ORR 为 50％ ~60％，超过 6 个月 OS 率达 70％以上 [20-21]。 NCCN 指南推荐，贝伐珠单抗单独或联合伊立替康 / 洛 莫司汀 / 替莫唑胺等，可用于复发性 GBM 的治疗。 在名为 AVF3708g 的一项临床研究中，167 例复发性 GBM 患者接受贝伐珠单抗单独或与伊立替康联用的治 疗，贝伐珠单抗的给药剂量为 10 mg·kg-1，伊立替康 为 125 mg·m-2，每 2 周 1 次。结果，贝伐珠单抗组和 贝伐珠单抗 + 伊立替康组受试者的 6 个月 PFS 率分别达 42.6％和 50.3％，ORR 分别为 28.2％和 37.8％，中位 OS 分别为 9.2 和 8.7 个月，均明显优于历史对照 [22]。基于此 研究成果，FDA 于 2009 年 5 月快速批准了贝伐珠单抗用 于复发性 GBM 适应证。另一项名为 RTOG0625 的临床研 究也以贝伐珠单抗+伊立替康治疗60 例复发性GBM患者， 结果显示，57 例受试者的 6 个月 PFS 率达 37％，耐受性 较好，印证了上述研究的疗效和安全性 [23]。 2.3.2 用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤 贝伐珠单抗 同样被证实可用于治疗新诊断的 GBM 患者。一项名为 AVAglio 的临床研究中，921 例新诊断的 GBM 患者分成 两组，分别接受放疗、替莫唑胺联合或不联合贝伐珠单 抗治疗。结果显示，与不联合贝伐珠单抗组相比，联合 贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著延长 4.4 个月（10.6 个 月 vs 6.2 个月，P<0.001）, 进展或死亡风险降低 36%， 副作用与已知的贝伐珠单抗副作用一致。表明，贝伐 珠单抗用于新诊断的 GBM 患者，同样具有较好的疗效 和安全性 [24-25]。 GBM 患者的标准疗法为手术切除及同步放化疗，但 预后一直很不理想，复发几乎很难避免，5 年总生存率 不足 10%，这一疾病的治疗一直是临床工作的难点 [26-27]。 贝伐珠单抗的出现，为这一疾病的治疗带来了新的治疗 模式和希望。目前，贝伐珠单抗用于 GBM 的治疗， 尚处起步阶段，世界范围内的应用还仅局限于复发性 GBM 患者，不过日本已批准贝伐珠单抗用于新诊断的 GBM 患者。此外，贝伐珠单抗用于 GBM 的远期疗效、 联合用药及治疗时机等问题，仍有待进一步研究。 2.4 用于卵巢癌 2.4.1 用于初诊晚期卵巢癌 一项Ⅱ期临床研究表明，联 合应用贝伐珠单抗和周期性口服小剂量环磷酰胺，对复 发性卵巢癌有较好疗效。此项研究共纳入 70 例受试的 复发性卵巢癌患者，受试者接受每 2 周 1 次的静脉给予 贝伐珠单抗 10 mg·kg-1，并口服环磷酰胺 50 mg·d-1。 结果显示，6 个月 PFS 率为 56％，中位 PFS 为 7.2 个月， 中位 OS 为 16.9 个月 [28]
528|周振兴,等:贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 名为GOC0218的一项Ⅲ期临床研究显示,贝伐珠巢癌治疗的新标准用药之 单抗联合卡铂及紫杉醇治疗晚期卵果上皮癌,与单纯25用于宫颈癌 用卡铂及紫杉醇治疗相比,能使受试者的PFS显著延 长6个月,复发风险降低355%(P<0.0001)。名为 美国妇科肿瘤组(GOG)进行的一项Ⅱ期临床研究表 明,贝伐珠单抗用于治疗复发性宫颈癌有效且耐受性较 ICON7的Ⅲ期临床研究也显示,晚期卵巢癌患者在接受 好。在该项研究中,46例复发性宫颈癌患者接受贝伐 卡铂及紫杉醇治疗中,联合应用贝伐珠单抗,可显著改 珠单抗治疗(15mg·kg,每21日1次),直至疾病进 善患者的PFS(190个月173个月,P00041),尤 展或出现难以耐受的不良反应。结果显示,受试者中5 其对于高风险患者群(FICOⅢ期瘤体直径大于1cm或 例(109%)部分缓解,11例(23.9%)的PFS达6个月 FIGOⅣ期行或未行减瘤术),其PFS可显著延长5.5 或更长;受试者的中位有效持续时间为6.21个月,中 个月(16个月ws10.5个月,P=0001),复发凤险降低 位PFS和中位OS分别为340个月和7.29个月围。名 27%,且OS显著延长94个月(39.7个月v30.3个月 为GOG240的Ⅲ期临床研究中,452例复发性宫颈癌患 P=003),死亡风险降低22%。NCCN指南基于这些 者随机分组,分别接受紫杉醇/顺铂或紫杉醇/拓扑替 研究数据推荐,贝伐珠单抗联合化疗,可作为初诊晚期 康并加用或不加用贝伐珠单抗治疗。结果显示,与单 卵巢癌的标准治疗方案。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指 纯化疗组相比,加用贝伐珠单抗组受试者的PFS显著 南也推荐贝伐珠单抗用于预后不良的晚期卵巢癌患者。 延长(82个月vs59个月,P=0.0002),ORR显著提 2.4.2用于铂类敏感型复发性卵巢癌在名为 OCEANS 高(48%ws36%,P=0.006,差异有统计学意义),OS 的临床研究中,对铂类敏感、首次复发的484例卵巢癌 显著延长近4个月(170个月ws13.3个月,P=0.0035 患者被分成2组,分别接受吉西他滨/卡铂联合或不联 具有临床显著性意义)。NCCN指南也根据此项研究 合贝伐珠单抗治疗。结果显示,与不联合贝伐珠单抗组 相比,联合贝伐珠单抗组受试者的PFS显著延长40个 结果,推荐贝伐珠单抗联合化疗用于复发或转移性宫 颈癌的一线或二线治疗 月(124个月vs8.4个月,P<0.0001),复发风险降低 随着世界范围内疫苗的出现及不断普及,预期宫颈 52%,ORR提高21.1%(785%57.4%,P<00001)。 同样,NCN及EMO指南也推荐贝伐珠单抗用于铂类病情进展快,生存期短,对其的治疗,临床上除化疗 敏感型复发性卵巢癌的治疗。 2.4.3用于铂类耐药型复发性卵巢癌在名为 AURELIA 外一直别无其他更好的治疗选择,长期处于瓶颈期。 而贝伐珠单抗联合治疗,使得这一类癌症的诊治出现 的Ⅲ期临床研究中,铂类耐药并复发的361例卵巢癌患 了新的转机。不过,对于贝伐珠单抗用于宫颈癌治疗 者被随机分为2组,分别接受化疗单独或联合贝伐珠 单抗的治疗方案,直至疾病进展或出现不可耐受的毒 的长期疗效和不良反应的管理,尚需临床长期实践及 后续研究来加以证实和总结。 副反应。结果显示,与单纯化疗组相比,联合贝伐珠 单抗组受试者的PFS显著延长3.3个月(67个月342.6用于转移性乳腺癌 个月,P<0.001),复发风险降低52%,无铂治疗间期 2007年发表于《新英格兰医学杂志》的名为 延长至6个月以上,ORR显著提高18.3%(309个月E2100的临床研究报告表明,紫杉醇联合贝伐珠单抗治 ws126个月,P<0001)。根据该项研究结果,贝伐疗转移性乳腺癌(MBC),可使患者的PFS较单用紫 珠单抗也被NCCN和ESMO推荐用于铂类耐药型复发杉醇组延长近1倍(114个月58个月,P<0.0001) 性卵巢癌的治疗。 且不良反应未见明显增加,安全性良好。2008年2月 贝伐珠单抗的应用是对肿瘤治疗方式改变的重大尝FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗+紫杉醇用 试,为卵巢癌尤其是耐药性和复发性卵巢癌的治疗带于未接受化疗的Her-2阴性MBC患者的一线治疗。其 来了新的希望。随着若干项大型Ⅲ期临床硏究数据证后,陆续有3项临床研究结果证实了贝伐珠单抗用于 实贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中与化疗联用能取MBC的疗效。2008年 O'Shaughnessy等报道,对 得很好的疗效,贝伐珠单抗已经逐渐被接受,成为卵线化疗失败的MBC患者,采用贝伐珠单抗联合化疗, Prog pharm Sci 2015Vol.39No.7 鈞学迸展2015年7月第39卷第7期
528 周振兴 , 等：贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 2015 年 7 月 第 39 卷 第 7 期 名为 GOG0218 的一项Ⅲ期临床研究显示，贝伐珠 单抗联合卡铂及紫杉醇治疗晚期卵巢上皮癌，与单纯 用卡铂及紫杉醇治疗相比，能使受试者的 PFS 显著延 长 6 个月，复发风险降低 35.5%（P<0.000 1）[29]。名为 ICON7 的Ⅲ期临床研究也显示，晚期卵巢癌患者在接受 卡铂及紫杉醇治疗中，联合应用贝伐珠单抗，可显著改 善患者的 PFS（19.0 个月 vs 17.3 个月，P=0.004 1），尤 其对于高风险患者群（FIGO Ⅲ期瘤体直径大于 1 cm 或 FIGO Ⅳ期行或未行减瘤术），其 PFS 可显著延长 5.5 个月（16 个月 vs 10.5 个月，P=0.001），复发风险降低 27％，且 OS 显著延长 9.4 个月（39.7 个月 vs 30.3 个月， P=0.03），死亡风险降低 22%[30]。NCCN 指南基于这些 研究数据推荐，贝伐珠单抗联合化疗，可作为初诊晚期 卵巢癌的标准治疗方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指 南也推荐贝伐珠单抗用于预后不良的晚期卵巢癌患者。 2.4.2 用于铂类敏感型复发性卵巢癌 在名为 OCEANS 的临床研究中，对铂类敏感、首次复发的 484 例卵巢癌 患者被分成 2 组，分别接受吉西他滨 / 卡铂联合或不联 合贝伐珠单抗治疗。结果显示，与不联合贝伐珠单抗组 相比，联合贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著延长 4.0 个 月（12.4 个月 vs 8.4 个月，P<0.000 1），复发风险降低 52%，ORR 提高 21.1%（78.5％ vs 57.4％，P<0.000 1）[31]。 同样，NCCN 及 ESMO 指南也推荐贝伐珠单抗用于铂类 敏感型复发性卵巢癌的治疗。 2.4.3 用于铂类耐药型复发性卵巢癌 在名为 AURELIA 的Ⅲ期临床研究中，铂类耐药并复发的 361 例卵巢癌患 者被随机分为 2 组，分别接受化疗单独或联合贝伐珠 单抗的治疗方案，直至疾病进展或出现不可耐受的毒 副反应。结果显示，与单纯化疗组相比，联合贝伐珠 单抗组受试者的 PFS 显著延长 3.3 个月（6.7 个月 vs 3.4 个月，P<0.001），复发风险降低 52%，无铂治疗间期 延长至 6 个月以上，ORR 显著提高 18.3%（30.9 个月 vs 12.6 个月，P<0.001）[32]。根据该项研究结果，贝伐 珠单抗也被 NCCN 和 ESMO 推荐用于铂类耐药型复发 性卵巢癌的治疗。 贝伐珠单抗的应用是对肿瘤治疗方式改变的重大尝 试，为卵巢癌尤其是耐药性和复发性卵巢癌的治疗带 来了新的希望。随着若干项大型Ⅲ期临床研究数据证 实贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中与化疗联用能取 得很好的疗效，贝伐珠单抗已经逐渐被接受，成为卵 巢癌治疗的新标准用药之一。 2.5 用于宫颈癌 美国妇科肿瘤组 (GOG) 进行的一项Ⅱ期临床研究表 明，贝伐珠单抗用于治疗复发性宫颈癌有效且耐受性较 好。在该项研究中，46 例复发性宫颈癌患者接受贝伐 珠单抗治疗 (15 mg·kg-1，每 21 日 1 次 )，直至疾病进 展或出现难以耐受的不良反应。结果显示，受试者中 5 例 (10.9％ ) 部分缓解，11 例 (23.9％ ) 的 PFS 达 6 个月 或更长；受试者的中位有效持续时间为 6.21 个月，中 位 PFS 和中位 OS 分别为 3.40 个月和 7.29 个月 [33]。名 为 GOG240 的Ⅲ期临床研究中，452 例复发性宫颈癌患 者随机分组，分别接受紫杉醇 / 顺铂或紫杉醇 / 拓扑替 康并加用或不加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，与单 纯化疗组相比，加用贝伐珠单抗组受试者的 PFS 显著 延长（8.2 个月 vs 5.9 个月，P=0.000 2），ORR 显著提 高（48％ vs 36％，P=0.006，差异有统计学意义），OS 显著延长近 4 个月（17.0 个月 vs 13.3 个月，P=0.003 5， 具有临床显著性意义）[34]。NCCN 指南也根据此项研究 结果，推荐贝伐珠单抗联合化疗用于复发或转移性宫 颈癌的一线或二线治疗。 随着世界范围内疫苗的出现及不断普及，预期宫颈 癌发病率将会显著下降。但复发性及转移性宫颈癌其 病情进展快，生存期短，对其的治疗，临床上除化疗 外一直别无其他更好的治疗选择，长期处于瓶颈期。 而贝伐珠单抗联合治疗，使得这一类癌症的诊治出现 了新的转机。不过，对于贝伐珠单抗用于宫颈癌治疗 的长期疗效和不良反应的管理，尚需临床长期实践及 后续研究来加以证实和总结。 2.6 用于转移性乳腺癌 2007 年 发 表 于《 新 英 格 兰 医 学 杂 志》 的 名 为 E2100 的临床研究报告表明，紫杉醇联合贝伐珠单抗治 疗转移性乳腺癌（MBC），可使患者的 PFS 较单用紫 杉醇组延长近 l 倍 (11.4 个月 vs 5.8 个月，P<0.000 1)， 且不良反应未见明显增加，安全性良好 [35]。2008 年 2 月， FDA 通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗 + 紫杉醇用 于未接受化疗的 Her-2 阴性 MBC 患者的一线治疗。其 后，陆续有 3 项临床研究结果证实了贝伐珠单抗用于 MBC 的疗效。2008 年 O' Shaughnessy 等 [36] 报道，对一 线化疗失败的 MBC 患者，采用贝伐珠单抗联合化疗
周振兴,等:贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展529 可显著延长患者的PFS(72个月w5.1个月,P=0.0072)。因此,贝伐珠单抗不推荐应用于结直肠癌患者的术后 2010年 Miles等报道,接受低剂量或高剂量贝辅助治疗幽。 伐珠单抗联合多西他赛治疗的Her-2阴性MBC患者其 另外,贝伐珠单抗用于复发性卵巢癌治疗时,当患 PFS均明显长于对照组患者。2011年 Robort等报道,者病情进展后,能否继续使用贝伐珠单抗治疗,也有研 接受贝伐珠单抗联合卡培他滨或联合紫杉醇/蒽环类究进行了探索。结果表明,接受贝伐珠单抗治疗后复 治疗的Her-2阴性MBC患者其PES均明显长于单纯化发的卵巢癌患者在随后的第2个疗程中,与不继续接受 疗者(86个月ws5.7个月,P=00002;92个月ws80贝伐单抗相比,继续贝伐单抗加化疗治疗的患者其PFS 个月,P=0.0001 延长了,但OS未见差异叫 然而,上述这几项研究都未提及贝伐珠单抗可以延 虽然FDA在2008年批准贝伐珠单抗用于治疗乳腺 长受试MBC患者的OS。FDA评价中心认为没有充分癌,但2011年11月18日又撤销了此项批准。原因是 证据表明贝伐珠单抗用于乳腺癌的疗效大于其风险,尽管有证据表明贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌能使其 并于2011年撤消了贝伐珠单抗用于乳腺癌的适应证。进展放缓,但是没有证据证明它能延长患者生命或改 2014年ESMO会议上公布的一项名为 TANIA的临床研善患者生活质量。 究数据显示,经贝伐珠单抗一线治疗后的MBC患者 二线治疗继续使用贝伐珠单抗,可进一步改善患者的4贝伐珠单抗的不良反应及防治 PFS(HR=0.75,P=0.0068),中位PFS由42个月延 由于VEGF在正常组织的生理活动中也发挥着重要 长至63个月,且未观察到新的不良事件。这也提示,作用,因此,应用贝伐珠单抗抑制VEGF,同样也会导 贝伐珠单抗在乳腺癌治疗上的应用及疗效尚需进一步致一些特有的不良反应发生,如蛋白尿、黏膜出血(主 考察与研究,以逐步明确。 要是鼻腔)、高血压等是常见的不良反应,大多数情况 下是轻微和自限性的,对症处理即可。但是,消化道 2.7用于转移性肾细胞癌 穿孔( gastrointestinal perforation,GIP)和血栓则是较为严 在转移性肾细胞癌患者中进行的一项名为 AVOREN重的不良反应,必须给予高度重视 的临床研究显示,贝伐珠单抗联合干扰素α-2a治疔较 单用干扰素组明显延长患者中位PFS(104个月w5.54.1高血压 个月)。另一项名为 CALGB90206的临床研究也发现 新发高血压和高血压加重是贝伐珠单抗治疗过程中 接受贝伐珠单抗联合干扰素治疗的转移性肾细胞癌患最常见的不良反应。在一些随机对照临床试验中,贝 者其中位PFS较干扰素单用组患者明显延长(84个月伐珠单抗受试者的新发高血压发生率为3%-14%,而 s49个月)凹。而且,这两项研究中的贝伐珠单抗联对照组的发生率仅为0%-2%。贝伐珠单抗诱发高血 用组受试者的O均有所延长,但差异均尚未达到统计压的可能机制包括:抑制一氧化氮(NO)生成以及导 学意义。基于此两项研究结果,贝伐珠单抗也被FDA致微动脉和小血管数量减少。常用降压药如血管紧张 批准用于转移性肾细胞癌的治疗。 素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂和利尿剂,对于控制 由于具有独特的作用机制,贝伐珠单抗对不同类型贝伐珠单抗诱导的高血压,是非常有效的 肿瘤的血管生成环节均有可能发挥抑制作用。其用于42蛋白尿 其他肿瘤如黑色素瘤等的适应证也已进入临床试验 接受贝伐珠单抗治疗的患者中,出现蛋白尿比较常见 确切的疗效有待进一步证实。 但是3~4级蛋白尿的发生率极低,仅有约1%两。荟萃 分析提示,低剂量(2.5~75mg·kg)与高剂量10~15 3贝伐珠单抗用于肿瘤治疗的时机与疗效差异mgk2贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的相对风险度(RB 研究表明,贝伐珠单抗用于mCRC的术后辅助治疗分别为1.4和2.2,其可能机制是抑制VECF而导致 无明显疗效。Ⅲ期结肠癌患者术后,应用贝伐珠单抗肾小球滤过屏障受损。尿蛋白/尿肌酐比值( urinary 辅助化疗治疗,结果,患者的PFS或OS均无明显延长。 protein and creatinine levels,UPCB)是监测24h尿蛋白 鈞学迸展2015年7月第39卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2015 Vol 39 No. 7
周振兴 , 等：贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 529 2015 年 7 月 第 39 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 可显著延长患者的 PFS(7.2 个月 vs 5.1 个月，P=0.007 2)。 2010 年 Miles 等 [37] 报道，接受低剂量或高剂量贝 伐珠单抗联合多西他赛治疗的 Her-2 阴性 MBC 患者其 PFS 均明显长于对照组患者。2011 年 Robort 等 [38] 报道， 接受贝伐珠单抗联合卡培他滨或联合紫杉醇／蒽环类 治疗的 Her-2 阴性 MBC 患者其 PFS 均明显长于单纯化 疗者 (8.6 个月 vs 5.7 个月，P=0.000 2；9.2 个月 vs 8.0 个月，P=0.000 1)。 然而，上述这几项研究都未提及贝伐珠单抗可以延 长受试 MBC 患者的 OS。FDA 评价中心认为没有充分 证据表明贝伐珠单抗用于乳腺癌的疗效大于其风险， 并于 2011 年撤消了贝伐珠单抗用于乳腺癌的适应证。 2014 年 ESMO 会议上公布的一项名为 TANIA 的临床研 究数据显示，经贝伐珠单抗一线治疗后的 MBC 患者， 二线治疗继续使用贝伐珠单抗，可进一步改善患者的 PFS（HR=0.75，P=0.006 8）， 中 位 PFS 由 4.2 个 月 延 长至 6.3 个月，且未观察到新的不良事件 [39]。这也提示， 贝伐珠单抗在乳腺癌治疗上的应用及疗效尚需进一步 考察与研究，以逐步明确。 2.7 用于转移性肾细胞癌 在转移性肾细胞癌患者中进行的一项名为 AVOREN 的临床研究显示，贝伐珠单抗联合干扰素 α-2a 治疗较 单用干扰素组明显延长患者中位 PFS（10.4 个月 vs 5.5 个月）[40]。另一项名为 CALGB 90206 的临床研究也发现， 接受贝伐珠单抗联合干扰素治疗的转移性肾细胞癌患 者其中位 PFS 较干扰素单用组患者明显延长（8.4 个月 vs 4.9 个月）[41]。而且，这两项研究中的贝伐珠单抗联 用组受试者的 OS 均有所延长，但差异均尚未达到统计 学意义。基于此两项研究结果，贝伐珠单抗也被 FDA 批准用于转移性肾细胞癌的治疗。 由于具有独特的作用机制，贝伐珠单抗对不同类型 肿瘤的血管生成环节均有可能发挥抑制作用。其用于 其他肿瘤如黑色素瘤等的适应证也已进入临床试验， 确切的疗效有待进一步证实。 3 贝伐珠单抗用于肿瘤治疗的时机与疗效差异 研究表明，贝伐珠单抗用于 mCRC 的术后辅助治疗 无明显疗效。Ⅲ期结肠癌患者术后，应用贝伐珠单抗 辅助化疗治疗，结果，患者的 PFS 或 OS 均无明显延长。 因此，贝伐珠单抗不推荐应用于结直肠癌患者的术后 辅助治疗 [42]。 另外，贝伐珠单抗用于复发性卵巢癌治疗时，当患 者病情进展后，能否继续使用贝伐珠单抗治疗，也有研 究进行了探索。结果表明，接受贝伐珠单抗治疗后复 发的卵巢癌患者在随后的第 2 个疗程中，与不继续接受 贝伐单抗相比，继续贝伐单抗加化疗治疗的患者其 PFS 延长了，但 OS 未见差异 [43]。 虽然 FDA 在 2008 年批准贝伐珠单抗用于治疗乳腺 癌，但 2011 年 11 月 18 日又撤销了此项批准。原因是 尽管有证据表明贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌能使其 进展放缓，但是没有证据证明它能延长患者生命或改 善患者生活质量。 4 贝伐珠单抗的不良反应及防治 由于 VEGF 在正常组织的生理活动中也发挥着重要 作用，因此，应用贝伐珠单抗抑制 VEGF，同样也会导 致一些特有的不良反应发生，如蛋白尿、黏膜出血 ( 主 要是鼻腔 )、高血压等是常见的不良反应，大多数情况 下是轻微和自限性的，对症处理即可。但是，消化道 穿孔 (gastrointestinal perforation, GIP) 和血栓则是较为严 重的不良反应，必须给予高度重视。 4.1 高血压 新发高血压和高血压加重是贝伐珠单抗治疗过程中 最常见的不良反应。在一些随机对照临床试验中，贝 伐珠单抗受试者的新发高血压发生率为 3％ ~14％，而 对照组的发生率仅为 0%~2％ [44]。贝伐珠单抗诱发高血 压的可能机制包括：抑制一氧化氮（NO）生成以及导 致微动脉和小血管数量减少。常用降压药如血管紧张 素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂和利尿剂，对于控制 贝伐珠单抗诱导的高血压，是非常有效的。 4.2 蛋白尿 接受贝伐珠单抗治疗的患者中，出现蛋白尿比较常见， 但是 3 ～ 4 级蛋白尿的发生率极低，仅有约 1％ [45]。荟萃 分析提示，低剂量 (2.5~7.5 mg·kg-1) 与高剂量 (10 ～ 15 mg·kg-1) 贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的相对风险度 (RR) 分别为 1.4 和 2.2[46]，其可能机制是抑制 VEGF 而导致 肾小球滤过屏障受损。尿蛋白／尿肌酐比值 (urinary protein and creatinine levels，UPCR) 是监测 24 h 尿蛋白
530|周振兴,等:贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 排泄水平的有效指标,其值为1时,表示24h尿蛋外瘘、甚至致命性瘘,如气管食管瘘、支气管胸膜瘘、 白排泄为1go 胆管瘘及阴道膀胱瘘,其发生率小于0.3%,且多发生 4.3消化道穿孔 于用药后的6个月内;如果有内脏瘘形成,应终生禁用 研究发现,贝伐珠单抗单独使用时所致GIP的发生 贝伐珠单抗倒。 率为0%~11%,而与细胞毒性化疗药物联用时的GP4.6其他 发生率则为0%~9%幽。贝伐珠单抗导致GP的具体 手术患者接受贝伐珠单抗治疗时,可能出现手术创 原因尚不清楚,可能与抑制VEGF而导致肠管组织血口裂开现象,且由于贝伐珠单抗有较长的半衰期,故 液供应障碍及肿瘤缺血坏死有关。一项荟萃分析汇总在手术前、后至少28d之内不应使用贝伐珠单抗。 了68例应用贝伐珠单抗治疗的患者和195例接受无贝贝伐珠单抗的其他罕见不良反应包括可逆性后部白 伐珠单抗的细胞毒性化疗药物治疗的患者,结果发现,质脑病综合征 (reversible posterior leukoencephalopathy 这两组接受治疗的患者其GP发生率相近,分别为72% syndrome,RPS),其可通过磁共振成像(MRI)检查 和6.5%;接受贝伐珠单抗治疗的患者其GIP多发生在协助诊断。 小肠,而化疗组患者其GIP多发生在结肠,提示这两 贝伐珠单抗的不良反应有时非常严重甚至威胁生 组患者发生GP的解剖和病理生理基础不同國。抗血命,因此,在决定是否应用贝伐珠单抗治疗时,要充分 管形成治疗中所致微小穿孔愈合不良,可能是贝伐珠单考虑到药物不良反应,权衡其治疗效果与所致不良事件 抗诱导小肠穿孔的原因,而化疗时,则可能是在肿瘤本严重程度的利弊,从而制定出患者的个体化治疗方案。 身导致的肠梗阻基础上而引起GIP。GP发生的潜在危同时,在进行临床决策时,还需考虑治疗目标(姑息或 险因素包括既往化疗次数、CT影像上显现的肠管增厚、者治愈)、潜在可供选择的治疗方案、治疗成本、患者 肠梗阻、肠道手术史和直肠阴道结节等例。尽管贝伐生命质量等多方面的综合因素,以作出科学、合理的 珠单抗诱导GP发生的概率不高,但是与此相关的病治疗判断。 死率却较高,一项荟萃分析显示,GIP导致的病死率可 高达21.7%凹。因此,临床上及早发现GP发生的危5结语 险因素,有助于减少其发生率 综上所述,贝伐珠单抗在针对不同肿瘤及晚期肿瘤 4.4血栓 治疗的多项临床试验中,均显现出很好的疗效,能显著 与单用化疗药物相比,化疗联合贝伐珠单抗治疗 改善患者的PFS或OS。然而,在某些肿瘤的不同治疗 会使患者动脉血栓的发生率增加,且可能因此致命。 时期,贝伐珠单抗的使用也被证实并无显著疗效。所以 动脉血栓事件包括脑梗死、短暂性脑缺血发作(IA) 总体来说,贝伐珠单抗对肿瘤的治疗是一个很好的补 心肌梗死和心绞痛,其危险因素包括年龄超过65岁和充,但在临床应用中,应充分考虑患者自身、病情以 有动脉血栓史。 及治疗情况等3个方面,综合患者的个体化信息,选择 贝伐珠单抗治疗的适宜与有效人群,并应考虑用药过 4.5非胃肠道瘘管形成 程中的不良反应,使患者在这一ⅤEGF抑制剂的临床压 在贝伐珠单抗治疗过程中,患者有时还会发生胃肠用中能够收获最大效益 参考文献 lBalukPHashizumeHMcDonadDM.celularabnormalitiesofblod3GuY,ZhangM,LiGH,eta.Dagnosticwaluesofvascularendothelial vessels as targets in cancer[). Curr Opin Genet Dev, 2005, 15(1): 102- growth factor and epidermal growth factor receptor for benign and malignant hydrothorax[J. Chin Med J(Eng ) 2015, 128(3): 305-309 12 Pavlidis E T, Pavlidis T E. Role of bevacizumab in colorectal cancer Ferrara N, Hillan K J, Gerber H P, et al. Discovery and development of growth and its adverse effects: a review] World J Gastroenterol, 2013, bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer!]. Nat Rev 1931:5051-5060 ug Disco,2004,3(5):391-40 Prog pharm Sci 2015 Vol 鈞学迸展2015年7月第39卷第7期
530 周振兴 , 等：贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展 Prog Pharm Sci Jul. 2015 Vol. 39 No. 7 2015 年 7 月 第 39 卷 第 7 期 排泄水平的有效指标 [47]，其值为 1 时，表示 24 h 尿蛋 白排泄为 1 g。 4.3 消化道穿孔 研究发现，贝伐珠单抗单独使用时所致 GIP 的发生 率为 0%~11％，而与细胞毒性化疗药物联用时的 GIP 发生率则为 0% ～ 9％ [48]。贝伐珠单抗导致 GIP 的具体 原因尚不清楚，可能与抑制 VEGF 而导致肠管组织血 液供应障碍及肿瘤缺血坏死有关。一项荟萃分析汇总 了 68 例应用贝伐珠单抗治疗的患者和 195 例接受无贝 伐珠单抗的细胞毒性化疗药物治疗的患者，结果发现， 这两组接受治疗的患者其 GIP 发生率相近，分别为 7.2％ 和 6.5％；接受贝伐珠单抗治疗的患者其 GIP 多发生在 小肠，而化疗组患者其 GIP 多发生在结肠，提示这两 组患者发生 GIP 的解剖和病理生理基础不同 [49]。抗血 管形成治疗中所致微小穿孔愈合不良，可能是贝伐珠单 抗诱导小肠穿孔的原因，而化疗时，则可能是在肿瘤本 身导致的肠梗阻基础上而引起 GIP。GIP 发生的潜在危 险因素包括既往化疗次数、CT 影像上显现的肠管增厚、 肠梗阻、肠道手术史和直肠阴道结节等 [50]。尽管贝伐 珠单抗诱导 GIP 发生的概率不高，但是与此相关的病 死率却较高，一项荟萃分析显示，GIP 导致的病死率可 高达 21.7％ [51]。因此，临床上及早发现 GIP 发生的危 险因素，有助于减少其发生率。 4.4 血栓 与单用化疗药物相比，化疗联合贝伐珠单抗治疗， 会使患者动脉血栓的发生率增加，且可能因此致命。 动脉血栓事件包括脑梗死、短暂性脑缺血发作 (TIA)、 心肌梗死和心绞痛，其危险因素包括年龄超过 65 岁和 有动脉血栓史 [52]。 4.5 非胃肠道瘘管形成 在贝伐珠单抗治疗过程中，患者有时还会发生胃肠 外瘘、甚至致命性瘘，如气管食管瘘、支气管胸膜瘘、 胆管瘘及阴道膀胱瘘，其发生率小于 0.3％，且多发生 于用药后的 6 个月内；如果有内脏瘘形成，应终生禁用 贝伐珠单抗 [53]。 4.6 其他 手术患者接受贝伐珠单抗治疗时，可能出现手术创 口裂开现象，且由于贝伐珠单抗有较长的半衰期，故 在手术前、后至少 28 d 之内不应使用贝伐珠单抗 [54]。 贝伐珠单抗的其他罕见不良反应包括可逆性后部白 质 脑 病 综 合 征 (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS)，其可通过磁共振成像（MRI）检查 协助诊断。 贝伐珠单抗的不良反应有时非常严重甚至威胁生 命，因此，在决定是否应用贝伐珠单抗治疗时，要充分 考虑到药物不良反应，权衡其治疗效果与所致不良事件 严重程度的利弊，从而制定出患者的个体化治疗方案。 同时，在进行临床决策时，还需考虑治疗目标 ( 姑息或 者治愈 )、潜在可供选择的治疗方案、治疗成本、患者 生命质量等多方面的综合因素，以作出科学、合理的 治疗判断 [10]。 5 结语 综上所述，贝伐珠单抗在针对不同肿瘤及晚期肿瘤 治疗的多项临床试验中，均显现出很好的疗效，能显著 改善患者的 PFS 或 OS。然而，在某些肿瘤的不同治疗 时期，贝伐珠单抗的使用也被证实并无显著疗效。所以， 总体来说，贝伐珠单抗对肿瘤的治疗是一个很好的补 充，但在临床应用中，应充分考虑患者自身、病情以 及治疗情况等 3 个方面，综合患者的个体化信息，选择 贝伐珠单抗治疗的适宜与有效人群，并应考虑用药过 程中的不良反应，使患者在这一 VEGF 抑制剂的临床应 用中能够收获最大效益。 [ 参 考 文 献 ] [1] [2] Baluk P, Hashizume H, McDonald D M. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer[J]. Curr Opin Genet Dev, 2005, 15(1):102- 111. Pavlidis E T, Pavlidis T E. Role of bevacizumab in colorectal cancer growth and its adverse effects: a review[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(31): 5051-5060. [3] [4] Gu Y, Zhang M, Li G H, et al. Diagnostic values of vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor for benign and malignant hydrothorax[J]. Chin Med J (Engl), 2015, 128(3): 305-309. Ferrara N, Hillan K J, Gerber H P, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer[J]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(5): 391-400
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