第十一章免疫应答 4学时 本章主要论述特异性免疫应答,即适应性免疫,是在后天生 活过程中建立起来的。 第一节概述 03学时 、免疫应答的概念 免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化(或 失去活化潜能)、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。 抗原是启发免疫应答的始动因素。 二、免疫应答的类型 (一)根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分 1.正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应,如抗感染免疫或抗肿瘤免 疫等 异常情况下对自身抗原的应答,致自身免疫(病)。 2.负免疫应答 正常情况下机体对自身成分的耐受状态 异常情况下对非己抗原不应答,即免疫耐受。 (二)根据免疫应答的细胞类型和效应不同分 1.T细胞介导的细胞免疫应答 2B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答 三、免疫应答发生的场所 淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要 场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答减弱时, 肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现于局部, 也可表现为全身性反应 四、免疫应答的过程 为便于理解,分为紧密相关的3个阶段: 见图
第十一章 免疫应答 4 学时 本章主要论述特异性免疫应答，即适应性免疫，是在后天生 活过程中建立起来的。 第一节 概述 0.3 学时 一、免疫应答的概念 免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化（或 失去活化潜能）、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。 抗原是启发免疫应答的始动因素。 二、免疫应答的类型 （一）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分 1. 正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应，如抗感染免疫或抗肿瘤免 疫等。 异常情况下对自身抗原的应答，致自身免疫（病）。 2. 负免疫应答 正常情况下机体对自身成分的耐受状态。 异常情况下对非己抗原不应答，即免疫耐受。 （二）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分 1. T 细胞介导的细胞免疫应答 2. B 细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答 三、免疫应答发生的场所 淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要 场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答减弱时， 肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现于局部， 也可表现为全身性反应。 四、免疫应答的过程 为便于理解，分为紧密相关的 3 个阶段： 见图
[]抗原识别和递呈阶段(感应阶段),指对抗原的摄取、加 工、递呈的一系列过程; [2]活化和增殖阶段(反应阶段),指T、B细胞接受抗原刺激 后活化、增殖的阶段; [3]效应阶段,指产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效 应和进行免疫调节的阶段。 免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的 复杂生理过程。共同特点: [特异性表现为对相应抗原的识别及记忆。 [2]细胞间相互作用受MHC限制 [3]遵循再次应答规律。 第一节T细胞介导的免疫应答14学时 也称细胞免疫应答。主要有由aBT细胞介导。T细胞只能识 别由APC表达的MHC-Ag肽复合体 免疫应答:APC对抗原的处理、递呈和T细胞的识别,T细 胞的活化、克隆增殖和分化,产生免疫应答的效应和进行免疫调 节等复杂过程才能排除抗原对机体的侵害 免疫反应:免疫应答中产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内、外 与相应抗原特异性结合而发生的一系列反应,属于免疫应答的效 应范畴。 、抗原的识别与递呈(感应阶段) 04学时 (一)APC对抗原的递呈 见图 MHC-类分子-Ag肽→CD4+T细胞 Ag→→AP (靶细胞)MHC-I类分子-Ag肽→CD8+细胞前体细胞 1. APC MΦ递呈病原微生物抗原最活跃 DC在启动免疫应答和活化初始T细胞的 扩增中发挥重要作用
[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段），指对抗原的摄取、加 工、递呈的一系列过程； [2]活化和增殖阶段（反应阶段），指 T、B 细胞接受抗原刺激 后活化、增殖的阶段； [3]效应阶段，指产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效 应和进行免疫调节的阶段。 免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的 复杂生理过程。共同特点： [1] 特异性 表现为对相应抗原的识别及记忆。 [2] 细胞间相互作用受 MHC 限制 [3] 遵循再次应答规律。 第一节 T 细胞介导的免疫应答 1.4 学时 也称细胞免疫应答。主要有由αβT 细胞介导。T 细胞只能识 别由 APC 表达的 MHC-Ag 肽复合体。 免疫应答：APC 对抗原的处理、递呈和 T 细胞的识别，T 细 胞的活化、克隆增殖和分化，产生免疫应答的效应和进行免疫调 节等复杂过程才能排除抗原对机体的侵害。 免疫反应：免疫应答中产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内、外 与相应抗原特异性结合而发生的一系列反应，属于免疫应答的效 应范畴。 一、抗原的识别与递呈（感应阶段） 0.4 学时 （一）APC 对抗原的递呈 见图 MHC-Ⅱ类分子-Ag 肽 CD4+T 细胞 Ag APC （靶细胞） MHC-Ⅰ类分子-Ag 肽 CD8+T 细胞前体细胞 1. APC Mφ 递呈病原微生物抗原最活跃 DC 在启动免疫应答和活化初始 T 细胞的 扩增中发挥重要作用
B细胞BCR结合抗原/非特异性摄取抗原 2抗原性异物 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径递呈给CD4细胞, 内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径递呈给CD8T细胞。 在一定条件下MHC分子也可发生交叉递呈现象。 (二)aBT细胞的双识别和MHC限制性见图 lCD4T细胞的双识别 TCR 抗原肽 MHC分子 [第一识别TCRα链、β链的Ⅴ区去识别和结合抗原肽 其中CDRI区、CDR2区去识别和结合抗原肽的两端(表面 决定簇),CDR3区去识别和结合抗原肽内部的氨基酸序列(抗原 的T细胞决定簇),此CDR3区即是TCR对抗原的特异性识别部 位 [2]第二识别TCR识别和结合MHC分子的多态性部位(肽 结合槽两侧的α螺旋结构一一同种异型表位)。 2MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时,需要认识自身MHC 的同种异型表位而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原 肽。 超抗原能结合TCRVβ链和MHCⅡ类分子的外侧区,因此能 使体内5%~20%的T细胞激活。 、T细胞的活化、增殖和分化(反应阶段)0.3学时 (一)T细胞活化的双信号刺激 见图 1.T细胞活化的第一信号 双识别 APC递呈的MHC-Ag肽复合体与TCR特异性结合,使静止 的童贞T细胞成为活化的T细胞 2.T细胞活化的第二信号 见图 众多协同刺激分子(B7等)整相应协同受体(CD28)
B 细胞 BCR 结合抗原/非特异性摄取抗原 2.抗原性异物 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径递呈给CD4+T细胞， 内源性抗原主要通过 MHCⅠ类分子途径递呈给 CD8+T 细胞。 在一定条件下 MHC 分子也可发生交叉递呈现象。 （二）αβT 细胞的双识别和 MHC 限制性 见图 1.CD4+T 细胞的双识别 TCR 抗原肽 MHC 分子 [1] 第一识别 TCRα链、β链的 V 区去识别和结合抗原肽。 其中 CDR1 区、CDR2 区去识别和结合抗原肽的两端（表面 决定簇），CDR3 区去识别和结合抗原肽内部的氨基酸序列（抗原 的 T 细胞决定簇），此 CDR3 区即是 TCR 对抗原的特异性识别部 位。 [2] 第二识别 TCR 识别和结合 MHC 分子的多态性部位（肽 结合槽两侧的α螺旋结构——同种异型表位）。 2.MHC 限制性 T 细胞在识别 MHC 沟槽中的抗原肽时，需要认识自身 MHC 的同种异型表位而不能识别非己 MHC 沟槽中所结合的相同抗原 肽。 超抗原能结合 TCRVβ链和 MHCⅡ类分子的外侧区，因此能 使体内 5%～20%的 T 细胞激活。 二、T 细胞的活化、增殖和分化（反应阶段） 0.3 学时 （一）T 细胞活化的双信号刺激 见图 1. T 细胞活化的第一信号 双识别 APC 递呈的 MHC-Ag 肽复合体与 TCR 特异性结合，使静止 的童贞 T 细胞成为活化的 T 细胞。 2. T 细胞活化的第二信号 见图 众多协同刺激分子（B7 等） 结合 相应协同受体（CD28）
(APC上) (T细胞上) APC表达的众多协同刺激分子与T细胞表达的相应协同受体 配对性结合,能使T细胞继续充分活化、克隆增殖、分化而表现 出免疫应答的效应。 如果只有第一活化信号的刺激,T细胞虽然也能初步活化, 但不能进入克隆扩增,也不进一步合成细胞因子,而处于特异性 无能状态,即处于特异性免疫耐受状态。 如B7与CD28,LFA3(CD58)与LFA2(CD2),ICAM1 与LFA-1等,尤以B7-1和B7-2与T细胞表达的CD28受体间的 结合对T细胞的活化最为重要 T细胞经过由CD28转导的活化信号后,就能增强细胞因子 的转录;还能增加细胞内bcl-xl基因(抑凋亡基因)的表达,从 而减少T细胞凋亡,使T细胞加强对抗原的应答活性。 在T细胞活化的后期还能表达CILA4分子,当B7与 CTLA-4结合时,可向T细胞发出抑制信号,能逐步降低子代T 细胞对Ag的刺激,以控制T细胞免疫应答的范围 见图 3.细胞因子促进T细胞充分活化 在第二信号的激发下,可诱导T细胞表达多种细胞因子极其 受体,促使T细胞克隆扩增,成为效应性T细胞。故有人将细胞 因子极其受体的作用视为T细胞活化的第三信号。 (二)T细胞活化信号的转导 见图 TCR与抗原肽结合后,使TCR的构象和位置发生改变,使 之聚集在一端,有利于离子通道开放,使一些与细胞转导有关的 重要离子浓度增高,使细胞初步活化;在CD3、ˇ等分子及其所 含的ITAM基序、CD4CD8分子和CD28分子才能将抗原信号传 至胞内进一步使转录因子活化,转位到核内的活化相关基因。 (三)T细胞的增殖和分化 1CD4+TH细胞
（ APC 上） （ T 细胞上） APC 表达的众多协同刺激分子与 T细胞表达的相应协同受体 配对性结合，能使 T 细胞继续充分活化、克隆增殖、分化而表现 出免疫应答的效应。 如果只有第一活化信号的刺激，T 细胞虽然也能初步活化， 但不能进入克隆扩增，也不进一步合成细胞因子，而处于特异性 无能状态，即处于特异性免疫耐受状态。 如 B7 与 CD28，LFA3（CD58）与 LFA2（CD2），ICAM-1 与 LFA-1 等，尤以 B7-1 和 B7-2 与 T细胞表达的 CD28 受体间的 结合对 T 细胞的活化最为重要。 T 细胞经过由 CD28 转导的活化信号后，就能增强细胞因子 的转录；还能增加细胞内 bcl-xl 基因（抑凋亡基因）的表达，从 而减少 T 细胞凋亡，使 T 细胞加强对抗原的应答活性。 在 T 细胞活化的后期还能表达 CTLA-4 分子，当 B7 与 CTLA-4 结合时，可向 T 细胞发出抑制信号，能逐步降低子代 T 细胞对 Ag 的 刺 激 ， 以 控 制 T 细 胞 免 疫 应 答 的 范 围 。 见图 3．细胞因子促进 T 细胞充分活化 在第二信号的激发下，可诱导 T 细胞表达多种细胞因子极其 受体，促使 T 细胞克隆扩增，成为效应性 T 细胞。故有人将细胞 因子极其受体的作用视为 T 细胞活化的第三信号。 （二）T 细胞活化信号的转导 见图 TCR 与抗原肽结合后，使 TCR 的构象和位置发生改变，使 之聚集在一端，有利于离子通道开放，使一些与细胞转导有关的 重要离子浓度增高，使细胞初步活化；在 CD3、ζ等分子及其所 含的 ITAM 基序、CD4/CD8 分子和 CD28 分子才能将抗原信号传 至胞内进一步使转录因子活化，转位到核内的活化相关基因。 （三）T 细胞的增殖和分化 1.CD4+TH 细胞
IH细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入 细胞核内,即可启动细胞进入分裂周期 G0期→→G1期细胞膜上先表达I-1受体、IL-2受体和 其他活化分子,在细胞因子转录后即可表达IL2等许多细胞因子 及其新蛋白质的合成。 G1期 S、M期,细胞产生大量的克隆增殖和分化,多 数细胞分化为TH(TD)效应细胞,少数分化为记忆(Tm)细 胞 在T细胞的活化和增殖过程中,IL2是促进T细胞增殖的最 重要细胞因子,可使T细胞大量扩增。 2CD8+T(TcCL)细胞 (1)TH细胞依赖性的 APC一般低表达或不表达协同刺激分子 CD4+T(TH)细胞提供细胞因子如IL-2、IL-4、IL-12、IFN Y和来源于单核-巨噬细胞的IL-1、IL-6、I-7等的协同作用下, 促进CD8+T细胞前体细胞成熟为具有杀伤效应的Tc(CTL)细胞。 (2)TH细胞非依赖性的 APC是高表达协同刺激分子的病毒感染D细胞,无需TH细 胞辅助而直接刺激CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL 三、效应阶段 0.6学时 致敏T细胞再次接触相同抗原时即可成为效应性T细胞,分 别由CD4'mH(TD)细胞和CD8'Tc(CTL)两类T细胞亚群完成 (一)CD4TH细胞介导的炎症反应 IHl细胞亚群可通过释放多种淋巴因子引起以单核-巨噬细 胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。 活化的TH1细胞为CD4T细胞,再次与抗原接触18~24 小时后发生反应,局部出现红斑硬结,48-72小时达高峰。由于 此免疫应答发生较慢,且造成的局部组织学变化与迟发型超敏反 应类似,也称迟发型超敏反应T细胞(TIDH)
TH 细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入 细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。 G0 期 G1 期 细胞膜上先表达 IL-1 受体、IL-2 受体和 其他活化分子，在细胞因子转录后即可表达 IL-2 等许多细胞因子 及其新蛋白质的合成。 G1 期 S、M 期，细胞产生大量的克隆增殖和分化，多 数细胞分化为 TH1（TD）效应细胞，少数分化为记忆（Tm）细 胞。 在 T 细胞的活化和增殖过程中，IL-2 是促进 T 细胞增殖的最 重要细胞因子，可使 T 细胞大量扩增。 2.CD8+T（Tc/CTL）细胞 （1） TH 细胞依赖性的 APC 一般低表达或不表达协同刺激分子 CD4+T（TH）细胞提供细胞因子如 IL-2、IL-4、IL-12、IFN- γ和来源于单核-巨噬细胞的 IL-1、IL-6、IL-7 等的协同作用下， 促进 CD8+T 细胞前体细胞成熟为具有杀伤效应的 Tc（CTL）细胞。 （2） TH 细胞非依赖性的 APC 是高表达协同刺激分子的病毒感染 D 细胞，无需 TH 细 胞辅助而直接刺激 CD8+T 细胞自身增殖并分化为 CTL。 三、效应阶段 0.6 学时 致敏 T 细胞再次接触相同抗原时即可成为效应性 T 细胞，分 别由 CD4+ TH（TD）细胞和 CD8+ Tc（CTL）两类 T 细胞亚群完成。 （一）CD4+ TH1 细胞介导的炎症反应 TH1 细胞亚群可通过释放多种淋巴因子引起以单核-巨噬细 胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。 活化的 TH1 细胞为 CD4+T 细胞，再次与抗原接触 18～24 小时后发生反应，局部出现红斑硬结，48~72 小时达高峰。由于 此免疫应答发生较慢，且造成的局部组织学变化与迟发型超敏反 应类似，也称迟发型超敏反应 T 细胞（TTDH）
1.活化TH细胞对吞噬细胞的作用 宿主体内未经活化的Mφ吞噬一些胞内寄生性细菌只能出 现不完全吞噬。 (1)活化巨噬细胞,发挥吞噬效应 宿主体内未活化而受感染的Mφ,能将已分解的细菌肽递呈 给具有特异性TCR的CD'T细胞,经活化后,T细胞在数小时内即 可诱导核内细胞因子的转录和新蛋白质的合成,作用于递呈抗原 的Mφ,使其能最直接、最快速的被活化,大大增强杀伤该种病 原生物的能力,发挥吞噬效应 TH合成的细胞因子主要有IL-2、IFN-y和LT(TNF-B) 其中尤以IFN-Y和细胞表达CD40L在启动M中活化中重要作用 活化M中与TH细胞间的相互作用 活化的M中 产生O2、NO 增强MHCⅡ类分子的表达和TNF-a 受体的数量 分泌IL-12使未受刺激的CD4+TH 细胞分化为TH细胞 (2)诱生并募集巨噬细胞 TH1细胞分泌的其他细胞因子也起重要作用 如TH1细 表达FasL,能杀死表达Fas受体的抗原 靶细胞也包括Mφ在内 产生IL-3、 GM-CSF等,能刺激骨髓干细 胞产生新的M中 分泌TNF-β使炎症区域的血管内皮细胞 表达粘附分子,在其他细胞因子的配合作 用下有利于趋化吞噬细胞向该局部游走 和粘附,能加强吞噬和消除炎症性产物。 活化的Mφ和TH2细胞可分泌IL-10等细胞因子,对IFN Y的合成有抑制作用,从而抑制了M中的活化
1. 活化 TH1 细胞对吞噬细胞的作用 宿主体内未经活化的 Mφ吞噬一些胞内寄生性细菌只能出 现 不完全吞噬。 （1）活化巨噬细胞，发挥吞噬效应 宿主体内未活化而受感染的 Mφ，能将已分解的细菌肽递呈 给具有特异性 TCR 的 CD4+ T 细胞，经活化后，T 细胞在数小时内即 可诱导核内细胞因子的转录和新蛋白质的合成，作用于递呈抗原 的 Mφ，使其能最直接、最快速的被活化，大大增强杀伤该种病 原生物的能力，发挥吞噬效应。 TH1 合成的细胞因子主要有 IL-2、IFN-γ 和 LT（TNF-β）。 其中尤以 IFN-γ 和细胞表达 CD40L 在启动 Mφ活化中重要作用。 活化 Mφ与 TH1 细胞间的相互作用 活化的 Mφ 产生 O2-、NO 增强 MHCⅡ类分子的表达和 TNF-α 受体的数量 分泌 IL-12 使未受刺激的 CD4+TH 细胞分化为 TH1 细胞 （2）诱生并募集巨噬细胞 TH1 细胞分泌的其他细胞因子也起重要作用 如 TH1 细胞 表达 FasL，能杀死表达 Fas 受体的抗原 靶细胞也包括 Mφ在内 产生 IL-3、GM-CSF 等，能刺激骨髓干细 胞产生新的 Mφ 分泌 TNF-β使炎症区域的血管内皮细胞 表达粘附分子，在其他细胞因子的配合作 用下有利于趋化吞噬细胞向该局部游走 和粘附，能加强吞噬和消除炎症性产物。 活化的 Mφ和 TH2 细胞可分泌 IL-10 等细胞因子，对 IFN- γ的合成有抑制作用，从而抑制了 Mφ的活化
(二)CD8+TC细胞(CTL)介导的细胞毒作用 1.TC(CIL)对靶细胞的杀伤过程 见图 被抗原激活的和由TH细胞辅助的TC细胞,能即刻向细胞内 转导活化信号,并出现胞质结构的快速移动。为准确的发挥杀伤 作用做好准备。 [1]特异性结合阶段 效应性CIL细胞能与带有特异性抗原的靶细胞直接接触,并 在膜辅助分子配对结合下促进两细胞的紧密粘附,在37°C、Mg 存在时,数分钟内即完成两细胞的结合。 [2]CTL的极化 TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集,导致CTL内亚显 微结构极化,即细胞骨架系统、髙尔基复合体及胞浆颗粒等均向 效-靶细胞接触部位重新排列和分布,从而保证CTL分泌的非特异 性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。 [3]致死性打击阶段 ①CIL细胞向靶细胞释放胞浆颗粒,内含穿孔素和颗粒酶。 穿孔素—→靶细胞膜穿孔—→靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶—→进入靶细胞→激活凋亡相关的酶系统介导 靶细胞凋亡 ②CIL活化后表达FasL与靶细胞上的Fas受体结合,促使靶 细胞凋亡,TC分泌的TNF-α也能介导靶细胞坏死或凋亡 CIL介导靶细胞的死亡常表现在坏死与凋亡两种形态特征。 2.CTL细胞的细胞毒杀伤作用特点是: [1]具有明显的特异性杀伤作用 [2]杀伤靶细胞作用受MHCI类分子限制 [3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能 四、细胞免疫的生物学效应 0.1学时 1.抗胞内寄生性病原体感染的作用 2.抗肿瘤免疫
（二）CD8+TC 细胞（CTL）介导的细胞毒作用 1.TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程 见图 被抗原激活的和由 TH 细胞辅助的 TC 细胞，能即刻向细胞内 转导活化信号，并出现胞质结构的快速移动。为准确的发挥杀伤 作用做好准备。 [1]特异性结合阶段 效应性 CTL 细胞能与带有特异性抗原的靶细胞直接接触，并 在膜辅助分子配对结合下促进两细胞的紧密粘附，在 37ºC、Mg2+ 存在时，数分钟内即完成两细胞的结合。 [2] CTL 的极化 TCR 及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致 CTL 内亚显 微结构极化，即细胞骨架系统、高尔基复合体及胞浆颗粒等均向 效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证 CTL 分泌的非特异 性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。 [3]致死性打击阶段 ①CTL 细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。 穿孔素 靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶 进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统介导 靶细胞凋亡 ②CTL 活化后表达 FasL 与靶细胞上的 Fas 受体结合，促使靶 细胞凋亡，TC 分泌的 TNF-α也能介导靶细胞坏死或凋亡。 CTL 介导靶细胞的死亡常表现在坏死与凋亡两种形态特征。 2. CTL 细胞的细胞毒杀伤作用特点是： [1]具有明显的特异性杀伤作用 [2]杀伤靶细胞作用受 MHCⅠ类分子限制 [3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能 四、细胞免疫的生物学效应 0.1 学时 1. 抗胞内寄生性病原体感染的作用 2. 抗肿瘤免疫
3.免疫损伤 4.参与移植排斥反应 第三节B细胞介导的免疫应答 1.1学时 也称体液免疫或抗体介导的免疫。 成熟B细胞在特异性抗原剌激下,B细胞被激活、克隆扩增、 分化为浆细胞产生抗体,同时分化为少数的记忆B细胞。此即特 异性体液免疫应答 引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。 、B细胞对TD抗原的免疫应答 学时 (一)B细胞对抗原的识别一—BCR复合受体 见图 1BCR能识别不同化学性质的抗原(如蛋白质抗原,肽类、 核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质)。 2BCR可直接识别完整的蛋白质抗原或抗原肽的天然空间构 象 (二)B细胞活化的信号 第一活化信号一—一BCR可变区与抗原结合 见图 [1]BCR可变区与抗原结合诱导BCR交联,可使Iga、Ig β的ITM磷酸化,伴随Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应 产生活化信号转导及基因转录等。 免疫突触的形成 BCR- Ag-BCR受体交联 BCR复合物进入脂筏并聚集 (细胞膜的微结构域,其中浓集Iyn等酪氨酸激酶) ↓募集Syk等多种B细胞信号转导相关蛋臼 ↓信号转导,抗原内化 [2]影响第一活化信号转导的B细胞辅助分子 ①增强第一活化信号转导的辅助分子
3. 免疫损伤 4. 参与移植排斥反应 第三节 B 细胞介导的免疫应答 1.1 学时 也称体液免疫或抗体介导的免疫。 成熟 B 细胞在特异性抗原刺激下，B 细胞被激活、克隆扩增、 分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆 B 细胞。此即特 异性体液免疫应答。 引起体液免疫的 B 细胞有 B1 和 B2 两个亚群。 一、B 细胞对 TD 抗原的免疫应答 1 学时 （一）B 细胞对抗原的识别——BCR 复合受体 见图 1.BCR 能识别不同化学性质的抗原（如蛋白质抗原，肽类、 核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质）。 2.BCR 可直接识别完整的蛋白质抗原或抗原肽的天然空间构 象。 （二）B 细胞活化的信号 1.第一活化信号——BCR 可变区与抗原结合 见图 [1] BCR 可变区与抗原结合诱导 BCR 交联，可使 Igα、Ig β的ITAM磷酸化，伴随Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应， 产生活化信号转导及基因转录等。 免疫突触的形成 BCR-Ag-BCR 受体交联 ↓ BCR 复合物进入 脂 筏 并聚集 (细胞膜的微结构域，其中浓集 Lyn 等酪氨酸激酶) ↓募集 Syk 等多种 B 细胞信号转导相关蛋白 ↓信号转导，抗原内化 [2] 影响第一活化信号转导的 B 细胞辅助分子 ①增强第一活化信号转导的辅助分子
CDl9辅助分子 B细胞特有的糖蛋白。 在抗原与BCR结合后迅速磷酸化。也是酪氨酸激酶的底物。 CD21、CD81与Leu-13组成独特的免疫调节复合体。见图 这些辅助分子与BCR桥联后,可加强抗原诱导下的信号转导, 使B细胞对抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。 B细胞介导的信号转导还可通过PI3-K(磷脂酰肌醇三激酶) 途径进行 ②抑制第一活化信号转导的辅助分子 CD32 B细胞表达的CD32分子(FcYRⅡ)的胞内区有免疫受体酪 氨酸抑制基序(ITM)。 抗原-抗体(IgG)-CD32(B细胞)可使Iga和IgB胞内区 的酪氨酸残基去磷酸化,可抑制BCR介导的信号转导,从而抑制B 细胞增殖、分化和产生抗体。 见图 2.第二活化信号(活化T细胞)CD4OL结合CD40(B细胞) 向B细胞传递第二活化信号。 (三)TH细胞对B细胞应答的辅助作用 1.TH细胞的激活 有两种情况 初次应答时,APC摄取、处理和递呈抗原,以MHCⅡ类分 子-抗原肽复合体形式,将抗原递呈给CD4'TH细胞。 再次应答时,B细胞内吞抗原、加工、处理成抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合体的形式,将抗原递呈给CDA细胞 2.TH细胞与B细胞直接接触 由活化T细胞表面的辅助分子发挥作用,如CD40L和CD40 ICAM-1和LFA-1、CD2与CD58等。 其中以CD40L-CD40的结合在B细胞活化、产生针对TD抗 原的抗体、Ig类别转换、产生记忆性B细胞和生发中心的形成 B细胞凋亡等方面起重要作用。 3.TH细胞释放的细胞因子的辅助作用 [TH细胞释放的LL-2、IFN-γ等细胞因子在辅助B细胞
CD19 辅助分子 B 细胞特有的糖蛋白。 在抗原与 BCR 结合后迅速磷酸化。也是酪氨酸激酶的底物。 CD21、CD81 与 Leu-13 组成独特的免疫调节复合体。 见图 这些辅助分子与 BCR 桥联后，可加强抗原诱导下的信号转导， 使 B 细胞对抗原刺激的敏感性增高 1000～10000 倍。 B 细胞介导的信号转导还可通过 PI3-K（磷脂酰肌醇三激酶） 途径进行。 ②抑制第一活化信号转导的辅助分子 CD32 B 细胞表达的 CD32 分子（FcγRⅡ）的胞内区有免疫受体酪 氨酸抑制基序（ITIM）。 抗原-抗体（IgG）-CD32（B 细胞）可使 Igα和 Igβ胞内区 的酪氨酸残基去磷酸化，可抑制 BCR 介导的信号转导,从而抑制 B 细胞增殖、分化和产生抗体。 见图 2.第二活化信号 （活化 T 细胞）CD40L 结合 CD40（B 细胞） 向 B 细胞传递第二活化信号。 （三）TH 细胞对 B 细胞应答的辅助作用 1. TH 细胞的激活 有两种情况 初次应答时，APC 摄取、处理和递呈抗原，以 MHCⅡ类分 子-抗原肽复合体形式，将抗原递呈给 CD4+ TH 细胞。 再次应答时，B 细胞内吞抗原、加工、处理成抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合体的形式，将抗原递呈给 CD4+ T 细胞。 2.TH 细胞与 B 细胞直接接触 由活化 T 细胞表面的辅助分子发挥作用，如 CD40L 和 CD40、 ICAM-1 和 LFA-1、CD2 与 CD58 等。 其中以 CD40L-CD40 的结合在 B 细胞活化、产生针对 TD 抗 原的抗体、Ig 类别转换、产生记忆性 B 细胞和生发中心的形成、 B 细胞凋亡等方面起重要作用。 3. TH 细胞释放的细胞因子的辅助作用 [1] TH1 细胞释放的 IL-2、IFN-γ等细胞因子在辅助 B 细胞
增殖和表达MHC分子中起重要作用。 [2]TH2细胞释放的IL4、IL-5、IL6、I-10、IL-13在辅助 B细胞激活、增殖和产生抗体中起作用。 见图 体内T、B细胞的直接接触主要靠APC,特别是树突状细胞, 在捕获抗原后可迁移到局部淋巴结的T细胞依赖区 在不断循环中的一些有相应识别受体的T细胞就可停留下来 接受APC递呈的MHC-抗原肽而激活 同时在穿越HEV和T细胞依赖区的B细胞,大多数进入B 细胞依赖区定居,其中仅少数具有相应特异性BCR的B细胞就 被APC吸引,在活化T细胞的辅助下,B细胞被激活 (四)活化的B细胞增殖、分化过程 B细胞在TH细胞释放的细胞因子作用下被激活,活化B 细胞一部分转化为浆细胞产生抗体,一部分进入原始淋巴滤泡形 成生发中心(一周左右)。 见图 在生发中心内,B细胞继续分化发育产生 1体细胞高频突变和Ig亲和力的成熟 []体细胞高频突变 在抗原诱导下IgV区基因的体细胞高频突变发生在生发中心 母细胞中。这种体细胞高频点突变,即可导致IgV区基因重排的 多样性,形成体液免疫应答的多样性 [2抗体亲和力的成熟 BCR 初次结合抗原→产生低亲和力抗体 结合抗原形成抗原抗体复合 部分被吞噬细胞吞噬 部分被输送到FDC表面 停留在FDC表面的抗原抗体复合物中的抗原 结合高亲和力BCR的B细胞 形成MHCI类分子-Ag肽 递呈
增殖和表达 MHC 分子中起重要作用。 [2] TH2 细胞释放的 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 在辅助 B 细胞激活、增殖和产生抗体中起作用。 见图 体内 T、B 细胞的直接接触主要靠 APC，特别是树突状细胞， 在捕获抗原后可迁移到局部淋巴结的 T 细胞依赖区。 在不断循环中的一些有相应识别受体的 T 细胞就可停留下来 接受 APC 递呈的 MHC-抗原肽而激活。 同时在穿越 HEV 和 T 细胞依赖区的 B 细胞，大多数进入 B 细胞依赖区定居，其中仅少数具有相应特异性 BCR 的 B 细胞就 被 APC 吸引，在活化 T 细胞的辅助下，B 细胞被激活。 （四）活化的 B 细胞增殖、分化过程 B 细胞在 TH 细胞释放的细胞因子作用下被激活，活化 B 细胞一部分转化为浆细胞产生抗体，一部分进入原始淋巴滤泡形 成生发中心（一周左右）。 见图 在生发中心内，B 细胞继续分化发育产生 1.体细胞高频突变和 Ig 亲和力的成熟 [1] .体细胞高频突变 在抗原诱导下 IgV 区基因的体细胞高频突变发生在生发中心 母细胞中。这种体细胞高频点突变，即可导致 IgV 区基因重排的 多样性，形成体液免疫应答的多样性。 [2]抗体亲和力的成熟 BCR 初次结合抗原 产生低亲和力抗体 结合抗原形成抗原抗体复合物 一部分被吞噬细胞吞噬 一部分被输送到 FDC 表面 停留在 FDC 表面的抗原抗体复合物中的抗原 结合高亲和力 BCR 的 B 细胞 形成 MHCⅠ类分子-Ag 肽 递呈