第十二章免疫耐受 2学时 概念 02学时 免疫耐受:机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应 答状态。 免疫耐受同正常的免疫应答一样,需抗原诱发,经过诱导期, 具有特异性和记忆性,因此免疫耐受也称为负免疫应答 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原 免疫缺陷:由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和 功能障碍,导致对多种抗原物质的不应答或低应答,可表现为体 液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。 免疫抑制:主要由于使用免疫抑制剂,使免疫应答受抑制 导致对多种抗原物质的不应答或低应答,停用抑制剂后,可使免 疫应答恢复正常。 第一节免疫耐受现象0.3学时 按免疫耐受形成的特点可分为 、天然免疫耐受现象 见图 机体对自身组织成分不发生免疫应答,也即自身耐受性。 在一定条件下免疫系统也可对“非己”抗原产生免疫耐受性 如:一对异卵双生小牛—双方均为血型嵌合体 (胚胎期共一个胎盘) 相互进行皮肤移植 不发生移植排斥反应 克隆选择学说解释:胚胎期免疫细胞尚未发育成熟,异型血细 胞进入胎牛体内,引起具有相应特异性抗原受体的淋巴细胞克隆 消除或抑制,从而表现对该抗原的特异性负应答状态。 、获得性免疫耐受现象 实验方法诱导产生了耐受的动物模型。 1.胚胎期致耐 见图 CBA系黑鼠的脾细胞A系白鼠的胚胎内
第十二章 免疫耐受 2 学时 概念 0.2 学时 免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应 答状态。 免疫耐受同正常的免疫应答一样，需抗原诱发，经过诱导期， 具有特异性和记忆性，因此免疫耐受也称为负免疫应答。 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。 免疫缺陷：由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和 功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，可表现为体 液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。 免疫抑制：主要由于使用免疫抑制剂，使免疫应答受抑制， 导致对多种抗原物质的不应答或低应答，停用抑制剂后，可使免 疫应答恢复正常。 第一节 免疫耐受现象 0.3 学时 按免疫耐受形成的特点可分为 一、天然免疫耐受现象 见图 机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自身耐受性。 在一定条件下免疫系统也可对“非己”抗原产生免疫耐受性。 如：一对异卵双生小牛 双方均为血型嵌合体 （胚胎期共一个胎盘） 相互进行皮肤移植 不发生移植排斥反应 克隆选择学说解释：胚胎期免疫细胞尚未发育成熟，异型血细 胞进入胎牛体内，引起具有相应特异性抗原受体的淋巴细胞克隆 消除或抑制，从而表现对该抗原的特异性负应答状态。 二、获得性免疫耐受现象 实验方法诱导产生了耐受的动物模型。 1. 胚胎期致耐 见图 CBA 系黑鼠的脾细胞 A 系白鼠的胚胎内
子代A系白鼠8周龄后 可接受CB系黑鼠的皮肤移植 但该小鼠对其他品系小鼠的皮肤移植仍产生排斥反应。 2成年期致耐 反复注射各种剂量的BSA—成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂 不出现对BSA的抗体应答 这些实验证明,成年鼠也可诱导免疫耐受,但较胚胎期和新 生期明显困难 第二节免疫耐受形成的条件 03学时 抗原 (一)性质 遗传背景接近或分子量小的抗原致耐能力强 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为致耐原(二)剂量 过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受 I-Ag需高剂量才能诱导耐受:T-Ag低剂量和高剂量均可 诱导耐受。 低剂量一→低区带耐受 仅使T细胞耐受 高剂量—→高区带耐受—T、B细胞均致耐受 (三)入体途径 经口服或静脉注入易致耐受 易致耐顺序:门静脉>腹腔>皮下注入 注入抗原的同时加佐剂不易引起免疫耐受 低剂量抗原长期在体内易致耐 、机体 (一)种系灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要 在胚胎期,而小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功 二)免疫系统状态
子代 A 系白鼠 8 周龄后 可接受 CBA 系黑鼠的皮肤移植 但该小鼠对其他品系小鼠的皮肤移植仍产生排斥反应。 2.成年期致耐 反复注射各种剂量的 BSA 成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂 不出现对 BSA 的抗体应答 这些实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎期和新 生期明显困难。 第二节 免疫耐受形成的条件 0.3 学时 一、抗原 （一）性质 遗传背景接近或分子量小的抗原致耐能力强 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为致耐原（二）剂量 过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受；TD-Ag 低剂量和高剂量均可 诱导耐受。 低剂量 低区带耐受 仅使 T 细胞耐受 高剂量 高区带耐受 T、B 细胞均致耐受 （三）入体途径 经口服或静脉注入易致耐受。 易致耐顺序：门静脉>腹腔>皮下注入 注入抗原的同时加佐剂不易引起免疫耐受 低剂量抗原长期在体内易致耐。 二、机体 （一）种系 灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要 在胚胎期，而小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功。 （二）免疫系统状态
免疫系统发育不成熟的个体易致耐。 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受 单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受 联合应用放射线照射、抗淋巴细胞抗体等免疫抑制手段或 免疫抑制剂,才能使诱导耐受成为可能 离开胸腺的T细胞对耐受原的诱导较敏感,成熟T细胞致耐 受所需的抗原量大约是未成熟T细胞的30倍,因此多采用幼龄动 物进行免疫耐受性的诱导试验 第三节免疫耐受的细胞学基础及形成机制0.8学时 、免疫耐受的细胞学基础 T细胞和减或B细胞对某种抗原物质形成了免疫耐受性。而且 只要T、B细胞两者之一产生免疫耐受性,均可导致免疫系统对 该抗原处于负应答状态,不能产生抗体 见图 活试管:将新生小鼠摘除胸腺,再用亚致死量的ⅹ射线照射 以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细胞,使之成为无免疫功能小鼠。 实验: 注射多聚HGG注射多聚TGG 舌试管细胞组合 抗多聚HGG 抗多聚TGG It +Bt It +Bn 234 Tn +Bt ++++ In +Bn 注解:1.大剂量单体人丙种球蛋白(HGG)致高区带耐受小鼠处 死后的胸腺细胞(Tt)和骨髓细胞(Bt)。 2同系正常小鼠的胸腺小鼠(Tn)和骨髓细胞(Bn)。 3.TGG为火鸡丙种球蛋白 此实验证明:免疫耐受有特异性,T、B细胞在形成免疫耐 受中起作用。 另外还发现T细胞比B细胞更易致免疫耐受
免疫系统发育不成熟的个体易致耐。 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受 单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受 联合应用放射线照射、抗淋巴细胞抗体等免疫抑制手段或 免疫抑制剂，才能使诱导耐受成为可能。 离开胸腺的 T 细胞对耐受原的诱导较敏感，成熟 T 细胞致耐 受所需的抗原量大约是未成熟 T 细胞的 30 倍，因此多采用幼龄动 物进行免疫耐受性的诱导试验 第三节 免疫耐受的细胞学基础及形成机制 0.8 学时 一、免疫耐受的细胞学基础 T 细胞和/或 B 细胞对某种抗原物质形成了免疫耐受性。而且 只要 T、B 细胞两者之一产生免疫耐受性，均可导致免疫系统对 该抗原处于负应答状态，不能产生抗体。 见图 活试管：将新生小鼠摘除胸腺，再用亚致死量的 X 射线照射 以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细胞，使之成为无免疫功能小鼠。 实验： 注射多聚 HGG 注射多聚 TGG 活试管 细胞组合 抗多聚 HGG 抗多聚 TGG 1 Tt +Bt - + 2 Tt +Bn - + 3 Tn +Bt - + 4 Tn +Bn + + 注解：1.大剂量单体人丙种球蛋白（HGG）致高区带耐受小鼠处 死后的胸腺细胞（Tt）和骨髓细胞（Bt）。 2.同系正常小鼠的胸腺小鼠（Tn）和骨髓细胞（Bn）。 3.TGG 为火鸡丙种球蛋白。 此实验证明：.免疫耐受有特异性，T、B 细胞在形成免疫耐 受中起作用。 另外还发现 T 细胞比 B 细胞更易致免疫耐受
T、B细胞免疫耐受性比较 T细胞 B细胞 耐受形成 较易 较难 抗原 TDAg(低、高剂量)TDAg(高剂量) TAg(高剂量) 诱导期 较短(1~2天) 较长(数十天) 匚维持时间较长(数月)较短(数周) 、免疫耐受形成的机制 难点 (一)克隆排除及克隆丢失 见图 中枢免疫耐受 指在不同特异性TCR的淋巴细胞群体中,对某一种特定的抗 原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失。 T、B细胞的“克隆排除”主要见于胚胎期,是通过在中枢 免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择”实现的 在外周免疫器官也可发生成熟淋巴细胞的克隆排除。 (二)克隆无能及克隆失活 见图 外周免疫耐受 淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号刺激 T、B淋巴细胞缺乏活化信号 缺少某一信号,T、B细胞不能被激活,而是处于无应答状态。 近年的研究表明,新生儿对抗原的弱反应也与APC的作用 密切相关。 2.抗原剂量不适,T、B细胞激活受阻 “克隆无能”的淋巴细胞克隆在多数情况下,可进一步发生 细胞凋亡而致克隆排除,但其中也有一些可由于某些不明原因而 仍能长期存活。这些存活的“克隆无能”淋巴细胞在适当条件下 仍能产生免疫应答。 三、与B细胞抗原受体有关的免疫耐受机制
T、B 细胞免疫耐受性比较 T 细胞 B 细胞 耐受形成 较易 较难 抗原 TDAg（低、高剂量） TDAg（高剂量） TI-Ag（高剂量） 诱导期 较短（1~2 天） 较长（数十天） 维持时间 较长（数月） 较短（数周） 二、免疫耐受形成的机制 难点 （一）克隆排除及克隆丢失 见图 中枢免疫耐受 指在不同特异性 TCR 的淋巴细胞群体中，对某一种特定的抗 原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失。 T、B 细胞的“克隆排除”主要见于胚胎期，是通过在中枢 免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择”实现的。 在外周免疫器官也可发生成熟淋巴细胞的克隆排除。 （二）克隆无能及克隆失活 见图 外周免疫耐受 淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号刺激。 1. T、B 淋巴细胞缺乏活化信号 缺少某一信号，T、B 细胞不能被激活，而是处于无应答状态。 近年的研究表明，新生儿对抗原的弱反应也与 APC 的作用 密切相关。 2. 抗原剂量不适，T、B 细胞激活受阻 “克隆无能”的淋巴细胞克隆在多数情况下，可进一步发生 细胞凋亡而致克隆排除，但其中也有一些可由于某些不明原因而 仍能长期存活。这些存活的“克隆无能”淋巴细胞在适当条件下 仍能产生免疫应答。 三、与 B 细胞抗原受体有关的免疫耐受机制
1在B细胞早期,膜表面只表达 SiGn,此时若与抗原接触 对B细胞可发生抑制信号,阻断 SiGn的进一步表达,从而对 抗原物质不能应答。但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活 B细胞抗原受体表达的抑制机制也称克隆流产。 2适量抗原—结合BCR,并使之交联→激活B细胞 产生应答。 当大量抗原具有重复排列相同决定簇的∏-Ag与BCR广泛交 联时,可封闭BCR,使细胞处于“冻结”状态,导致B细胞产生 免疫耐受性 四、抑制性T细胞的作用 见图 非特异性Ts细胞抑制了新生鼠的免疫应答 ①抗原—→新生期小鼠—不产生抗体 LPS等有丝分裂原+抗原→→新生期小鼠→产生抗体 表明B细胞功能正常。 ②正常成年鼠T细胞一→转输给同系新生鼠→→不产生抗体 刺激 抗原 说明并非T细胞功能不全。 ③抗Thy-1血清+补体—→处理新生鼠T细胞→产生抗体 再转输 正常成年鼠T细胞 新生鼠体内存在着非特异性Ts细胞,抑制了新生鼠的免疫应答。 2.特异性Ts细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础 ①大剂量SRBC→→小鼠甲→产生高区带耐受(耐甲鼠) 同系正常鼠胖细一注入时甲一抗SRBC( 抗HGG 适量SRBC换注适量多聚HGG 说明正常脾细胞产生抗SRBC抗体的能力被特异性抑制。 ②耐甲鼠脾细胞—→同系另一正常鼠体内→抗SRBC(-) 抗HGG(+
1.在 B 细胞早期，膜表面只表达 SmIgM，此时若与抗原接触， 对 B 细胞可发生抑制信号，阻断 SmIgM 的进一步表达，从而对 抗原物质不能应答。但此时仍可被 LPS 等多克隆刺激剂激活。 B 细胞抗原受体表达的抑制机制也称克隆流产。 2.适量抗原 结合 BCR，并使之交联 激活 B 细胞 产生应答。 当大量抗原具有重复排列相同决定簇的TI-Ag与BCR广泛交 联时，可封闭 BCR，使细胞处于“冻结”状态，导致 B 细胞产生 免疫耐受性。 四、抑制性 T 细胞的作用 见图 1. 非特异性 Ts 细胞抑制了新生鼠的免疫应答 ①抗原 新生期小鼠 不产生抗体 LPS 等有丝分裂原+抗原 新生期小鼠 产生抗体 表明 B 细胞功能正常。 ②正常成年鼠 T 细胞 转输给同系新生鼠 不产生抗体 刺激 抗原 说明并非 T 细胞功能不全。 ③抗 Thy-1 血清 +补体 处理新生鼠 T 细胞 产生抗体 再转输 正常成年鼠 T 细胞 新生鼠体内存在着非特异性 Ts 细胞，抑制了新生鼠的免疫应答。 2. 特异性 Ts 细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础 ①大剂量 SRBC 小鼠甲 产生高区带耐受（耐甲鼠） 同系正常鼠脾细胞 注入耐甲鼠 抗 SRBC（-） 抗 HGG（+） 适量 SRBC 换注适量多聚 HGG 说明正常脾细胞产生抗 SRBC 抗体的能力被特异性抑制。 ②耐甲鼠脾细胞 同系另一正常鼠体内 抗 SRBC（-） 抗 HGG（+）
适量SRBC换注适量多聚HGG 说明特异性免疫耐受可由细胞转移。 ③(耐甲鼠脾细胞+抗小鼠T细胞的Thy-1抗体+补体 适量SRBC→同系另一正常鼠体内→抗SRBC(+) 说明特异性免疫耐受的转移成功与T细胞有关。 ④(耐甲鼠脾细胞+抗小鼠Lyt-1、-2+、-3抗体+补体) 适量SRBC 同系另一正常鼠体内—→抗SRBC(+) 说明Ts细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础 五、独特型网络的作用 独特型和抗独特型免疫调节网络在免疫耐受性的形成和维持 上也起重要作用。 第四节研究免疫耐受性的意义0.4学时 自由讨论 02学时 、促进免疫学基础理论研究的发展 目前己明确,免疫耐受的形成机制,涉及免疫细胞的分子识 别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层 次的调节。因此,有关免疫耐受形成机制的深入研究,必将有力 的促进免疫学基础理论研究的发展。 临床意义 (一)建立免疫耐受 耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。在免疫未成 熟的胚胎期、新生期给予耐受原,或成年期联合应用免疫抑制剂 致免疫低下,均有助于免疫耐受的维持。 1防止器官移植的排斥反应 诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受,是防止器官移植 排斥反应最理想的方法 在对免疫耐受机制有较深入了解的基础上,采用抗CD28
适量 SRBC 换注适量多聚 HGG 说明特异性免疫耐受可由细胞转移。 ③（耐甲鼠脾细胞 +抗小鼠 T 细胞的 Thy-1 抗体 +补体） 适量 SRBC 同系另一正常鼠体内 抗 SRBC（+） 说明特异性免疫耐受的转移成功与 T 细胞有关。 ④（耐甲鼠脾细胞 +抗小鼠 Lyt-1、-2 +、-3 +抗体 +补体） 适量 SRBC 同系另一正常鼠体内 抗 SRBC（+） 说明 Ts 细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础。 五、独特型网络的作用 独特型和抗独特型免疫调节网络在免疫耐受性的形成和维持 上也起重要作用。 第四节 研究免疫耐受性的意义 0.4 学时 自由讨论 0.2 学时 一、促进免疫学基础理论研究的发展 目前已明确，免疫耐受的形成机制，涉及免疫细胞的分子识 别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层 次的调节。因此，有关免疫耐受形成机制的深入研究，必将有力 的促进免疫学基础理论研究的发展。 二、临床意义 （一）建立免疫耐受 耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。在免疫未成 熟的胚胎期、新生期给予耐受原，或成年期联合应用免疫抑制剂 致免疫低下，均有助于免疫耐受的维持。 1.防止器官移植的排斥反应 诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受，是防止器官移植 排斥反应最理想的方法。 在对免疫耐受机制有较深入了解的基础上，采用抗 CD28
CD40等单抗阻断协同刺激信号,以及抗细胞因子单抗阻断细胞 因子活化信号,已取得明显的抗同种移植排斥的效果。 2自身免疫病和超敏反应的防治 当自身免疫引起相应组织器官的功能障碍并出现临床症状 者,称为自身免疫病 提高机体对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫病的根 本方法。同样,诱导机体对变应原产生耐受性,可消除超敏反应 的发生。 (二)打破免疫耐受 免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。 通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体,将这些经过 改造的物质给予机体,可特异性终止已建立的耐受 1.肿瘤及感染性疾病的治疗 肿瘤的发生是由于机体对突变细胞不能及时识别和清除,也 是对其产生免疫耐受的结果。 将MHC分子基因、CD28和B7等协同刺激分子以及IL-2、 IFN、TNF等基因修饰的瘤苗注入机体,可提高机体抗肿瘤能力: 应用抗CLA-4单抗增强特异性T细胞功能也取得初步疗效。 在抗感染中,要及时采用综合药物疗法,防止病原体突变 阻止耐受的形成。 2.控制生殖过程 研究母胎耐受机理。控制这一过程,可防止免疫性自然流产 的发生;打破母胎耐受,进行早期人工流产以利计划生育 要求: 掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念 掌握免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点。 熟悉免疫耐受形成的条件。 熟悉免疫耐受性的生物学意义(临床)
CD40 等单抗阻断协同刺激信号，以及抗细胞因子单抗阻断细胞 因子活化信号，已取得明显的抗同种移植排斥的效果。 2.自身免疫病和超敏反应的防治 当自身免疫引起相应组织器官的功能障碍并出现临床症状 者，称为自身免疫病。 提高机体对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫病的根 本方法。同样，诱导机体对变应原产生耐受性，可消除超敏反应 的发生。 （二）打破免疫耐受 免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。 通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体，将这些经过 改造的物质给予机体，可特异性终止已建立的耐受。 1. 肿瘤及感染性疾病的治疗 肿瘤的发生是由于机体对突变细胞不能及时识别和清除，也 是对其产生免疫耐受的结果。 将 MHC 分子基因、CD28 和 B7 等协同刺激分子以及 IL-2、 IFN、TNF 等基因修饰的瘤苗注入机体，可提高机体抗肿瘤能力； 应用抗 CTLA-4 单抗增强特异性 T 细胞功能也取得初步疗效。 在抗感染中，要及时采用综合药物疗法，防止病原体突变； 阻止耐受的形成。 2. 控制生殖过程 研究母胎耐受机理。控制这一过程，可防止免疫性自然流产 的发生；打破母胎耐受，进行早期人工流产以利计划生育。 要求： 掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念 掌握免疫耐受形成的主要机制、T、B 细胞耐受的不同点。 熟悉免疫耐受形成的条件。 熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）