第四章补体系统 2学时 第一节概述 04学时 补体( complement,C)是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具 有酶活性的蛋白质 因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为补体。 又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统,故称为 补体系统 、补体系统的组成和命名 0.3学时 (一)组成 1.补体系统的固有成分经典激活途径的组分、替代激活途径的组分、甘 露聚糖结合凝集素的组分和膜攻击复合物的组分。 2.补体调节蛋白包括可溶性的或以膜结合形式存在的因子。 3.补体的受体分子分布于多种细胞膜上,能介导补体活性片段或调节 蛋白发挥生物学效应。 (二)命名 1.参与经典激活途径的固有成分(包括膜攻击复合物组分)以“C” 表示,按发现的先后顺序分别称为“C1,C2,-C9”,其中C1由Clq、CIr和 Cls3个亚单位组成。 2.替代激活途径的固有成分以因子命名,用大写英文字母表示,如B 因子、D因子、P因子等。 3.补体调节蛋白根据其功能命名,如Clq抑制物、C4结合蛋白等 4.补体受体则以其结合对象来命名,如ClqR、C5aR,各种C3片段的 受体则用CR、CR2、-CR4表示。 5.补体活化的裂解片段一般在该成分的符号后加小写字母表示,如 C3a、C3b,即小片段用a,大片段用b 具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示,如C1,C3bBb,已 失活的补体成分则在其符号前冠以“i”表示,如i3b。 、补体成分的理化特性 0.1学时 1化学组成均为糖蛋白,多数为β球蛋白,少数几种为a或γ球蛋白 .补体各成分中以C3含量最高,D因子含量最低 3.补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞及脾细 胞等产生。 4某些补体成分性质极不稳定,许多理化因素等均可使补体失活
第四章 补体系统 2 学时 第一节 概述 0.4 学时 补体（complement ，C）是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具 有酶活性的蛋白质。 因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。 又因其是由近 40 种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为 补体系统。 一、 补体系统的组成和命名 0.3 学时 （一） 组成 1.补体系统的固有成分 经典激活途径的组分、替代激活途径的组分、甘 露聚糖结合凝集素的组分和膜攻击复合物的组分。 2.补体调节蛋白 包括可溶性的或以膜结合形式存在的因子。 3.补体的受体分子 分布于多种细胞膜上，能介导补体活性片段或调节 蛋白发挥生物学效应。 （二） 命名 1. 参与经典激活途径的固有成分（包括膜攻击复合物组分） 以“C” 表示，按发现的先后顺序分别称为“C1，C2，┄C9”，其中 C1 由 C1q、C1r 和 C1s 3 个亚单位组成。 2. 替代激活途径的固有成分 以因子命名，用大写英文字母表示，如 B 因子、D 因子、P 因子等。 3. 补体调节蛋白 根据其功能命名，如 C1q 抑制物、C4 结合蛋白等。 4. 补体受体 则以其结合对象来命名，如 C1qR、C5aR，各种 C3 片段的 受体则用 CR1、CR2、┄CR4 表示。 5. 补体活化的裂解片段 一般在该成分的符号后加小写字母表示，如 C3a、C3b，即小片段用 a，大片段用 b。 具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如 C1，C3bBb，已 失活的补体成分则在其符号前冠以“i”表示，如 iC3b。 二、补体成分的理化特性 0.1 学时 1.化学组成均为糖蛋白，多数为β球蛋白，少数几种为α或γ球蛋白。 2.补体各成分中以 C3 含量最高，D 因子含量最低。 3.补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞及脾细 胞等产生。 4.某些补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活
第二节补体系统的激活 1学时 在生理情况下,补体系统各成分多以非活化状态存在于血清和体液中 补体系统的激活是在某些激活物质的作用下,各补体成分按一定顺序,以 连锁的酶促反应方式依次活化,并表现出各种生物学活性的过程,故亦称为补 体级联( complement cascade反应。 补体系统的激活按其起始顺序的不同,可分为3条途径。 、经典激活途径(传统途径、第一途径)0.3学时 1主要激活物质 特异性抗体(IgG或IgM)与抗原结合形成的免疫复合物 2.参与的固有成分 Cl(Clq、CIr、Cls)~C4 3激活过程 难点 (1)识别阶段C1识别免疫复合物形成CI酯酶的阶段 Cl是由一个C1q分子、两个Clr和两个Cls组成的大分子蛋白复合物 Clq是由6个相同的亚单位组成的对称的六聚体,其羧基端呈球形结构,呈放 射状排列,构成了C1q分子的头部。头部是Clq与IgFc段结合的部位。CIr和 Cls均为单体,缠绕于Clq分子辐射状排列的六聚体之间 见图 抗原抗体复合物——结合Clq(要有两个或两个以上的 活 Ig的Fc段同时结合Clq) CIr→有酶活性的Clr Cls—→有酶活性的C1 (2)活化阶段形成具有酶活性的C3转化酶(C4b2b)和C5转化酶 (C4b2b3b)。 见图 C4分子由α、β、γ三条肽链经二硫键连接而成。 Cl 裂解C4 C4b 粘附 形成C4b2b 裂解C (C3转化醇) CAa游离于液相,具有过敏毒素作用。 C4b可与邻近细胞表面的蛋白质或多糖共价结合,使补体活化稳定有效地进
第二节 补体系统的激活 1 学时 在生理情况下，补体系统各成分多以非活化状态存在于血清和体液中。 补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以 连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为补 体级联（complement cascade）反应。 补体系统的激活按其起始顺序的不同，可分为 3 条途径。 一、经典激活途径（传统途径、第一途径） 0.3 学时 1.主要激活物质 特异性抗体（IgG 或 IgM）与抗原结合形成的免疫复合物 2.参与的固有成分 C1（C1q、C1r、C1s）~ C4 3.激活过程 难点 （1）识别阶段 C1 识别免疫复合物形成 C1 酯酶的阶段。 C1 是由一个 C1q 分子、两个 C1r 和两个 C1s 组成的大分子蛋白复合物。 C1q 是由 6 个相同的亚单位组成的对称的六聚体，其羧基端呈球形结构，呈放 射状排列，构成了 C1q 分子的头部。头部是 C1q 与 IgFc 段结合的部位。C1r 和 C1s 均 为 单 体 ， 缠 绕 于 C1q 分 子 辐 射 状 排 列 的 六 聚 体 之 间 。 见图 抗原抗体复合物 结合 C1q （要有两个或两个以上的 活化 Ig 的 Fc 段同时结合 C1q） C1r 有酶活性的 C1r C1s 有酶活性的 C1s （2）活化阶段 形成具有酶活性的 C3 转化酶（C4b2b）和 C5 转化酶 （C4b2b3b）。 见图 C4 分子由α、β、γ三条肽链经二硫键连接而成。 C1s 裂解 C4 C4a C4b 粘附 形成 C4b2b 裂解 C2 C2b （C3 转化酶） C2a C4a 游离于液相，具有过敏毒素作用。 C4b 可与邻近细胞表面的蛋白质或多糖共价结合，使补体活化稳定有效地进
行下去 C2a释放进入液相,具有激肽样作用。C2b与C4b结合形成C3转化酶。 C3是C3转化酶的天然底物,在补体系统激活的三条途径中起枢纽作用。 C4b2b 4b2b3b(C5转化藤) C3a游离于液相中,具有过敏毒素作用。 、旁路激活途径(替代途径、第二途径)0.3学时 该途径越过了C1、C4、C2,直接激活C3。 1.主要激活物质 细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等,凝聚的IgA和 IgG4、眼镜蛇毒素等。 2.参与的固有成分 C3,B、D、P、H、I等因子 3.激活过程 难点 (1)C3b和C3转化酶的形成 见图 生理:C3→冖缓慢、持续的产生少量的C3b—结合B因子 C3B 有活性D因子 C3Bb(C3转化酶 可结合P因子(血清) C3BbP C3BbP作用同C3Bb,使C3Bb趋于稳定,半衰期延长, 体液中的H因子可置换C3bBb复合物中的Bb,使C3B与Bb因子解离,解 离或游离的C3b立即被I因子灭活,控制了液相中的C3bBb保持在很低的水平。 这对补体的激活具有重要意义,可认为是生理情况下的准备阶段。 (2)C5转化酶的形成 ①激活物使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段 激活物的存在为C3b或C3Bb提供了不易被I因子、H因子灭活的保护性 微环境,促使补体的进一步活化。 ②过程 见图 C3 C3b C3Bb/C3BbP C3bBb3b(C5转化酶)
行下去。 C2a 释放进入液相，具有激肽样作用。C2b 与 C4b 结合形成 C3 转化酶。 C3 是 C3 转化酶的天然底物，在补体系统激活的三条途径中起枢纽作用。 C4b2b C4b2b3b（C5 转化酶） C3 C3b C3a 游离于液相中，具有过敏毒素作用。 二、旁路激活途径（替代途径、第二途径） 0.3 学时 该途径越过了 C1、C4、C2，直接激活 C3。 1.主要激活物质 细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等，凝聚的 IgA 和 IgG4、眼镜蛇毒素等。 2.参与的固有成分 C3，B、D、P、H、I 等因子 3.激活过程 难点 （1）C3b 和 C3 转化酶的形成 见图 生理：C3 缓慢、持续的产生少量的 C3b 结合 B 因子 C3B 有活性 D 因子 Ba C3Bb（C3 转化酶） 可结合 P 因子（血清） C3BbP C3BbP 作用同 C3Bb，使 C3Bb 趋于稳定，半衰期延长。 体液中的 H 因子可置换 C3bBb 复合物中的 Bb，使 C3B 与 Bb 因子解离，解 离或游离的 C3b 立即被 I 因子灭活，控制了液相中的 C3bBb 保持在很低的水平。 这对补体的激活具有重要意义，可认为是生理情况下的准备阶段。 （2）C5 转化酶的形成 ①激活物 使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段 激活物的存在为 C3b 或 C3Bb 提供了不易被 I 因子、H 因子灭活的保护性 微环境，促使补体的进一步活化。 ②过程 见图 C3 C3b C3Bb/C3BbP C3bBb3b（C5 转化酶）
(3)补体激活的放大 B因子D因子 TCcb C3b既是C3转化酶的组成成分,又是C3转化酶的作用产物,由此形成了 替代途径的正反馈放大环路,称为C3b正反馈环或称C3b正反馈途径。 三、MBL途径 02学时 (甘露糖结合凝集素 mannose- - binding lectin,MBL) 该激活途径与经典途径的激活过程相似,但不依赖抗体、抗原抗体复合物 (免疫复合物)的形成和Clq的参加 1.主要激活物 细菌等微生物 2参与的固有成分C4、C2、C3 3激活过程 见图 MBL+细菌等微生物表面的甘露糖残基 MBL相关丝氨酸蛋白酶 (MASP1和MASP2) C4a C4b C4b2b(C3转化醇) ↓℃3a C4b2b+ C3b C4b2b3b(C5转化酶 MBL是一种由肝细胞产生的钙依赖性糖结合蛋白,属于凝集素家族,可与 甘露糖残基结合。正常血清中MBL水平极低,在急性期反应时,其水平明显升 高,可迅速诱导补体活化发生效应。 四、补体活化的共同终末效应 0.2学时 上述三途径均产生C5转化酶,启动补体系统的终末成分(C5、C6、C7 C8、C9)的活化,并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物( membrane attack complex,MAC),导致靶细胞的溶解。 C5转化酶 C8 C9 C5 C5b-C5 C5b67 5b6789 C5a (MAC)
（3）补体激活的放大 B 因子 D 因子 C3 C3b C3Bb C3b 既是 C3 转化酶的组成成分，又是 C3 转化酶的作用产物，由此形成了 替代途径的正反馈放大环路，称为 C3b 正反馈环或称 C3b 正反馈途径。 三、MBL 途径 0.2 学时 （甘露糖结合凝集素 mannose-binding lectin，MBL） 该激活途径与经典途径的激活过程相似，但不依赖抗体、抗原抗体复合物 （免疫复合物）的形成和 C1q 的参加。 1.主要激活物 细菌等微生物 2.参与的固有成分 C4、C2、C3 3.激活过程 见图 MBL + 细菌等微生物表面的甘露糖残基 MBL 相关丝氨酸蛋白酶 （MASP1 和 MASP2） C4 C2 C4a C2a C4b + C2b C4b2b（C3 转化酶） C3 C3a C4b2b + C3b C4b2b3b（C5 转化酶） MBL 是一种由肝细胞产生的钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，可与 甘露糖残基结合。正常血清中 MBL 水平极低，在急性期反应时，其水平明显升 高，可迅速诱导补体活化发生效应。 四、补体活化的共同终末效应 0.2 学时 上述三途径均产生 C5 转化酶，启动补体系统的终末成分（C5、C6、C7、 C8、C9）的活化，并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物（membrane attack complex ，MAC），导致靶细胞的溶解。 C5 转化酶 C6 C7 C8 C9 C5 C5b C5b6 C5b67 C5b6789 C5a （MAC）
C5a游离于液相,具有过敏毒素和趋化作用;C5b67三分子复合物通过C7 上的疏水键插入靶细胞膜脂质双层结构中,且复合物中的C7与C8具有高亲和 力,C8结合到此复合物后,通过其γ链插入靶细胞中,使该复合物稳定地粘附 在靶细胞表面。 C9与C5b678结合并进行环状聚合,形成一个由C5b678并与12~15个C9 分子组成的大分子量管状复合物,即MAC。MAC贯穿整个靶细胞膜,形成内 径约llnm的跨膜孔道。 MAC的形成使靶细胞膜失去通透屏障作用,使可溶性小分子物质、离子和 水分子可自由通过细胞膜,但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出,最终 导致胞内渗透压降低,细胞溶解。此外,钙离子的入内,也导致细胞溶解。 见模式图 第三节补体活化的调节 0.2 补体系统的激活反应在体内受到一系列精细调节,以保持补体激活与灭活 的动态平衡,防止补体成分过度消耗和对自身组织的损伤。这是机体自身稳定 功能的主要表现之一。 (一)自身衰变的调节 C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活,游离的C4b、C3b、C5b也易失活。 (二)调节因子的作用 按其作用特点可分为三类:①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂 ②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂;③保持机体组织细胞免遭补体破 坏作用的抑制剂。 1.经典途径的调节 (1)C1抑制分子(CINH) 见图 可与活化的Clr和Cls结合,使其失去酶解正常底物的能力。并能有效地 解聚与IC结合的C1大分子。 (2)抑制经典途径C3转化酶形成 见图 ①C4结合蛋白(C4bp)与补体受体1(CR1) ②I因子可裂解C4b ③膜辅助蛋白(MCP)促进Ⅰ因子介导的C4b裂解。 ④衰变加速因子(DAF)可同C2竞争与C4B的结合 2.旁路途径的调节 (1)抑制旁路途径C3转化酶的组装
C5a 游离于液相，具有过敏毒素和趋化作用；C5b67 三分子复合物通过 C7 上的疏水键插入靶细胞膜脂质双层结构中，且复合物中的 C7 与 C8 具有高亲和 力，C8 结合到此复合物后，通过其γ链插入靶细胞中，使该复合物稳定地粘附 在靶细胞表面。 C9 与 C5b678 结合并进行环状聚合，形成一个由 C5b678 并与 12~15 个 C9 分子组成的大分子量管状复合物，即 MAC。。MAC 贯穿整个靶细胞膜，形成内 径约 11nm 的跨膜孔道。 MAC 的形成使靶细胞膜失去通透屏障作用，使可溶性小分子物质、离子和 水分子可自由通过细胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终 导致胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，钙离子的入内，也导致细胞溶解。 见模式图 第三节 补体活化的调节 0.2 学时 补体系统的激活反应在体内受到一系列精细调节，以保持补体激活与灭活 的动态平衡，防止补体成分过度消耗和对自身组织的损伤。这是机体自身稳定 功能的主要表现之一。 （一）自身衰变的调节 C3 转化酶和 C5 转化酶均易衰变失活，游离的 C4b、C3b、C5b 也易失活。 （二）调节因子的作用 按其作用特点可分为三类：①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂； ②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；③保持机体组织细胞免遭补体破 坏作用的抑制剂。 1.经典途径的调节 ⑴ C1 抑制分子（C1INH） 见图 可与活化的 C1r 和 C1s 结合，使其失去酶解正常底物的能力。并能有效地 解聚与 IC 结合的 C1 大分子。 ⑵ 抑制经典途径 C3 转化酶形成 见图 ① C4 结合蛋白（C4bp）与补体受体 1 （CR1） ② I 因子 可裂解 C4b ③ 膜辅助蛋白（MCP） 促进 I 因子介导的 C4b 裂解。 ④ 衰变加速因子（DAF） 可同 C2 竞争与 C4B 的结合 2.旁路途径的调节 ⑴ 抑制旁路途径 C3 转化酶的组装
因子可与B因子或Bb竞争与C3b的结合,CR1和DAF也可竞争性抑制B 因子与C3b结合。 (2)抑制旁路途径C3转化酶形成I因子可水解C3b,CR1和MAP可促进I 因子裂解C3b的作用 (3)促进已形成的C3转化酶解离CR1和DAF可促进Bb解离 (4)对旁路途径的正性调节备解素(P因子)、某些疾病患者血清中存在的 种C3肾炎因子是一种抗C3转化酶的自身抗体 3.MAC形成的调节 见图 同源限制因子(HRF)也称C8结合蛋白,可干扰C9与C8结合;膜反应性 溶解抑制物(MIRL)即CD59,可阻碍C7、C8与C5b6复合物结合,从而抑制MAC 形成 第四节补体受体( complement receptor,CR) CR是表达于细胞表面能与某些补体成分或补体片段特异性结合的糖蛋白分 子。共分为四型(详见P40)。 第五节补体系统的生物学作用0.4学时 补体有多种生物学作用,不仅参与非特异性防御反应,也参与特异性免疫 应答。 溶菌、溶细胞作用 补体系统激活后,通过级联反应可在靶细胞表面形成许多MAC,导致靶细胞 溶解 在感染早期,主要通过旁路途径和MBL途径,待特异性抗体产生后,主要 靠经典途径来完成。 调理作用C3b、C4b可促进吞噬细胞的吞噬作用 靶细胞——氨基端-C3b-羧基端———吞噬细胞(C3b受体) 三、免疫粘附 抗原抗体复合物—C3bC4b—红细胞、血小板等,形成较大的聚合物, 易被吞噬细胞吞噬。 四、免疫自稳作用 1.清除免疫复合物补体的存在,可减少IC的产生,并能使已生成的IC 溶解,发挥自身稳定作用。 2.清除凋亡细胞 多种补体成分可识别和结合凋亡细胞,促进吞噬
H 因子可与 B 因子或 Bb 竞争与 C3b 的结合，CR1 和 DAF 也可竞争性抑制 B 因子与 C3b 结合。 ⑵ 抑制旁路途径 C3 转化酶形成 I 因子可水解 C3b，CR1 和 MAP 可促进 I 因子裂解 C3b 的作用。 ⑶ 促进已形成的 C3 转化酶解离 CR1 和 DAF 可促进 Bb 解离 ⑷ 对旁路途径的正性调节 备解素（P 因子）、某些疾病患者血清中存在的 一种 C3 肾炎因子是一种抗 C3 转化酶的自身抗体。 3.MAC 形成的调节 见图 同源限制因子（HRF）也称 C8 结合蛋白，可干扰 C9 与 C8 结合；膜反应性 溶解抑制物（MIRL）即 CD59，可阻碍 C7、C8 与 C5b6 复合物结合，从而抑制 MAC 形成。 第四节 补体受体（complement receptor，CR） CR 是表达于细胞表面能与某些补体成分或补体片段特异性结合的糖蛋白分 子。共分为四型（详见 P40）。 第五节 补体系统的生物学作用 0.4 学时 补体有多种生物学作用，不仅参与非特异性防御反应，也参与特异性免疫 应答。 一、溶菌、溶细胞作用 补体系统激活后，通过级联反应可在靶细胞表面形成许多 MAC，导致靶细胞 溶解。 在感染早期，主要通过旁路途径和 MBL 途径，待特异性抗体产生后，主要 靠经典途径来完成。 二、调理作用 C3b、C4b 可促进吞噬细胞的吞噬作用 靶细胞 氨基端-C3b-羧基端 吞噬细胞（C3b 受体） 三、免疫粘附 抗原抗体复合物 C3b/C4b 红细胞、血小板等，形成较大的聚合物， 易被吞噬细胞吞噬。 四、免疫自稳作用 1. 清除免疫复合物 补体的存在，可减少 IC 的产生，并能使已生成的 IC 溶解，发挥自身稳定作用。 2. 清除凋亡细胞 多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，促进吞噬
五、炎症介质作用 1激肽样作用(C2a)能增加血管通透性,引起炎症性充血。 2过敏毒素作用(C3a、C4a、C5a)以C5a的作用最强。 3趋化作用(C3a、C5a、C567) 六、补体与凝血、激肽系统的相互作用 1.补体系统、体内凝血系统、纤溶系统和激肽系统的活化均依赖多种成分 级联的蛋白酶裂解作用,均借助丝氨酸蛋白酶结构域发挥效应。 个系统的活化成分可对另一系统发挥效应。 第六节补体系统与疾病 1.补体与感染性疾病补体防御机能对机体抵御致病微生物感染起重要 作用。 2.补体与炎症性疾病补体激活是炎症反应中重要的早期事件 3.补体与异种器官移植 要求 掌握补体三条激活途径的异同。 掌握补体系统的生物学作用。 掌握补体系统的概念及其组成。 熟悉补体激活的调节机制
五、炎症介质作用 1.激肽样作用（C2a）能增加血管通透性，引起炎症性充血。 2.过敏毒素作用（C3a、C4a、C5a） 以 C5a 的作用最强。 3.趋化作用（C3a、C5a、C567） 六、补体与凝血、激肽系统的相互作用 1. 补体系统、体内凝血系统、纤溶系统和激肽系统的活化均依赖多种成分 级联的蛋白酶裂解作用，均借助丝氨酸蛋白酶结构域发挥效应。 2. 一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应。 第六节 补体系统与疾病 1. 补体与感染性疾病 补体防御机能对机体抵御致病微生物感染起重要 作用。 2. 补体与炎症性疾病 补体激活是炎症反应中重要的早期事件。 3. 补体与异种器官移植 要求： 掌握补体三条激活途径的异同。 掌握补体系统的生物学作用。 掌握补体系统的概念及其组成。 熟悉补体激活的调节机制