第十四章超敏反应 概述 超敏反应(变态反应 致敏机体再次接触抗原后,引起的以自身组织损伤和/或生理 功能素乱为主的特异性免疫应答。 2、分类 根据发生机制和临床特点分为 Ⅰ型一—一速发型 Ⅱ型一一细胞毒型 抗体介导经血清被动转移 Ⅲ型一一免疫复合物型 Ⅳ型一一迟发型 细胞介导经淋巴细胞被动转移 第一节Ⅰ型超敏反应(过敏反应) 病例某男孩,15岁,急性扁桃体炎,青霉素治疗。皮试为 弱阳性,护士误作阴性处理,给患者静脉滴注青霉素,约半分钟 后,患者出现胸闷、气急、呼吸困难,随即抽搐、昏迷、抢救不 及而死亡。(时间短、症状重) 发生机制 (一)过程 致敏阶段一一变应原→机体→IgE→IgE-细胞 发敏阶段一一相同变应原→致敏机体→Ag-IgE-细胞→细胞 膜稳定性下降,通透性增加,细胞内颗粒脱岀,释放多种生物活 性介质→引起血管扩张、通透性増加,平滑肌痉挛,腺体分泌増 加 (二)按照反应发生的迅速程度 可分为“即刻相”反应和“延缓相”反应 (三)参与成分 变应原、IgE、细胞(肥大细胞及嗜碱粒)、生物活性介质
1 第 十四 章 超 敏 反 应 概述: 超敏反应（变态反应）： 致敏机体再次接触抗原后，引起的以自身组织损伤和/或生理 功能紊乱为主的特异性免疫应答。 2、分类 根据发生机制和临床特点分为： Ⅰ型——速发型 Ⅱ型——细胞毒型 抗体介导 经血清被动转移 Ⅲ型——免疫复合物型 Ⅳ型——迟发型 T 细胞介导 经淋巴细胞被动转移 第一节 Ⅰ 型超敏反应（过敏反应） 病例 某男孩，15 岁，急性扁桃体炎，青霉素治疗。皮试为 弱阳性，护士误作阴性处理，给患者静脉滴注青霉素，约半分钟 后，患者出现胸闷、气急、呼吸困难，随即抽搐、昏迷、抢救不 及而死亡。（时间短、症状重） 一、发生机制 （一）过程 致敏阶段——变应原→机体→IgE→IgE-细胞 发敏阶段——相同变应原→致敏机体→Ag-IgE-细胞→细胞 膜稳定性下降，通透性增加，细胞内颗粒脱出，释放多种生物活 性介质→引起血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增 加。 （二）按照反应发生的迅速程度 可分为“即刻相”反应和“延缓相”反应。 （三）参与成分 变应原、IgE、细胞（肥大细胞及嗜碱粒）、生物活性介质
1、变应原 1)接触/吸入性变应原:花粉、室尘(螨类)、异种动物 蛋白(宠物)等 (2)食物变应原:鱼、虾、蛋、牛奶、海产品、真菌类、 食物添加剂等 (3)药物:青霉素、异种免疫血清(TAT)、普鲁卡因、VitB (1)产生部位:由鼻咽、气管、胃肠道等黏膜处固有层中 浆细胞产生。 (2)过敏性体质(特应症)者血清中IgE高于正常人 1000-10000倍(正常人血清含量为0.01-0.9mg/d1)。 (3)调节IgE合成的因素 基因水平:可能与MCⅡ类基因复合体中的某些特殊位点(如 HLA-B)有关 细胞水平:IEE产生需要T的辅助,两类TH亚群均调节IgE、、 合成 TH1IL-2、IFN-Y、TNF-B TH2IL-4、5、6、10、13 分子水平:IgE产生需要通过Ig类别转换。 IL14可促进B发生IgE类别转换,IFN-γ拮抗I4诱导的 IgE合成,此外B产生的IL-12是IgE合成的强抑制剂 (4)牢固的亲细胞性 细胞 FCεRI高亲和力受体,存在肥大细胞或嗜
2 1、变应原 （1） 接触/吸入性变应原：花粉、室尘（螨类）、异种动物 蛋白（宠物）等 （2） 食物变应原：鱼、虾、蛋、牛奶、海产品、真菌类、 食物添加剂等 （3） 药物：青霉素、异种免疫血清（TAT）、普鲁卡因、VitB 等 2、IgE （1） 产生部位：由鼻咽、气管、胃肠道等黏膜处固有层中 浆细胞产生。 （2） 过敏性体质（特应症）者血清中 IgE 高于正常人 1000-10000 倍（正常人血清含量为 0.01-0.9mg/dl）。 （3） 调节 IgE 合成的因素 基因水平：可能与 MHCⅡ类基因复合体中的某些特殊位点（如 HLA-B8）有关。 细胞水平：IgE产生需要TH的辅助，两类TH亚群均调节IgE、、 合成。 TH1 IL-2、IFN-γ、TNF-β TH TH2 IL-4、5、6、10、13 分子水平：IgE 产生需要通过 Ig 类别转换。 IL4 可促进 B 发生 IgE 类别转换，IFN-γ拮抗 IL4 诱导的 IgE 合成，此外 B 产生的 IL-12 是 IgE 合成的强抑制剂。 （4） 牢固的亲细胞性 3、细胞 FCεRⅠ 高亲和力受体，存在肥大细胞或嗜
碱性粒细胞表面结构 (1) FC E R FCeRⅡ(CD23)低亲和力受体,存在B、M Φ、Eo、活T等表面 SCD23=IgE-BF (2)生物学活性 1)表面富含 FCERI 2)胞浆内含大量膜结合颗粒及脂质小体 3)活化后可合成、释放多种生物活性介质 (3)活化 1)条件:IgE桥联一一多价变应原与吸附在肥大细胞或 嗜碱粒上两个或两个以上的IgE结合 见图 2)过程: 见图 膜受体交联聚集 ITAM磷酸化 PTK(Syk、Fyn蛋白酪氨酸激酶)活化 PL C PL? PI Pz 磷酯酰胆碱羟基化磷脂 3
3 碱性粒细胞表面 结构 （1）FCεR FCεRⅡ（CD23）低亲和力受体,存在 B、M Φ、Eο、活 T 等表面 SCD23=IgE-BF （2）生物学活性 1）表面富含 FCεRⅠ 2）胞浆内含大量膜结合颗粒及脂质小体 3）活化后可合成、释放多种生物活性介质 （３）活化 1） 条件：IgE 桥联——多价变应原与吸附在肥大细胞或 嗜碱粒上两个或两个以上的 IgE 结合 见图 2）过程： 见图 膜受体交联聚集 ＩＴＡＭ磷酸化 ＰＴＫ（Ｓｙｋ、Ｆｙｎ蛋白酪氨酸激酶）活化 ＰＬＣγ ＰＬＡ２ ＰＩＰ２ 磷酯酰胆碱 羟基化磷脂
I P DAG 花生四烯酸 LYSOPAF 胞内Ca通道开放 PKC LTS PGD2PAF (新成介质) 肌球查白轻链 磷酸化 脱颗粒,释放 (预存介质) 4、生物活性介质 (1)预存介质 1)组胺(引起即刻相反应的主要介质)使血管扩张、通 透性增加,平滑肌痉挛,腺体分泌增加 2)激肽原酶激肽原→缓激肽 3)类胰蛋白酶(似C3转化酶) 4)ECF-A吸引Eo ADCC杀死寄生虫等病原生物 吞噬颗粒(负调) 嗜酸粒〈释放组胺酶芳基硫酸酯酶磷脂酶D 破坏相应生物活性介质(负调) 释放主要碱性蛋白,Eo阳离子蛋白,过氧化物酶 等参与延缓相反应的组织损伤(正调) ECF-A 组胺←组胺酶 大 酸 细 白三烯,芳基硫酸酯酬粒 胞 胞
4 ＩＰ３ ＤＡＧ 花生四烯酸 ＬＹｓｏＰＡＦ Ｃａ＋＋ 胞内Ｃａ＋＋通道开放 ＰＫＣ ＬＴｓ ＰＧＤ２ ＰＡＦ （新成介质） Ｃａ＋＋ 肌球蛋白轻链 磷酸化 脱颗粒，释放 （预存介质） 4、生物活性介质 （1） 预存介质 1）组胺（引起即刻相反应的主要介质） 使血管扩张、通 透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加 2）激肽原酶 激肽原→缓激肽 3）类胰蛋白酶(似 C3 转化酶) 4）ECF-A 吸引 Eo ADCC 杀死寄生虫等病原生物 吞噬颗粒 （负调） 嗜酸粒 释放组胺酶,芳基硫酸酯酶,磷脂酶 D 破坏相应生物活性介质(负调) 释放主要碱性蛋白,Eo 阳离子蛋白,过氧化物酶 等 参与延缓相反应的组织损伤(正调) ECF-A 组胺 组胺酶 白三烯 芳基硫酸酯酶 肥 大 细 胞 嗜 酸 粒 细 胞
PAF,磷脂酶D 故Eo对I型超敏反应有双向作用 (2)新成介质 1)LT旧称SRS-A(参与延缓相反应);使支气管平滑肌强烈 而持久的收缩. 2)PGD2花生四烯酸经环氧合酶途径形成的产物。主要作 用:刺激支气管平滑肌收缩,使血管扩张和通透 性增加。 3)PAF羟基化磷脂在磷脂在磷脂酶A2和乙酰转移酶作用 后形成的产物,主要参与延缓相反应。聚集活化 血小板释放活性胺类;活化炎症性白细胞释放炎 症介质 4)CK体外培养的肥大细胞能产生TNF、IL-1,4,6、CSF IL-5(Eo活化因子)促进Eo增殖、活化。 二、临床常见疾病 、过敏性休克(药物、血清)清霉噻唑醛酸 机制:青霉素(半抗原)—<青霉烯酸+体内蛋白 完全Ag 2、呼吸道过敏反应:支气管哮喘、变应性鼻炎 3、胃肠道过敏反应 4、皮肤过敏反应 、防治原则: 尽快找出变应原,避免接触;切断或干扰某个环节,中止其 发病。 (一)找出变应原,避免接触
5 PAF 磷脂酶 D 吞噬颗粒 故 Eo 对Ⅰ型超敏反应有双向作用. (2)新成介质 1) LT 旧称 SRS-A(参与延缓相反应);使支气管平滑肌强烈 而持久的收缩. 2) PGD2 花生四烯酸经环氧合酶途径形成的产物。主要作 用：刺激支气管平滑肌收缩，使血管扩张和通透 性增加。 3) PAF 羟基化磷脂在磷脂在磷脂酶 A2 和乙酰转移酶作用 后形成的产物，主要参与延缓相反应。聚集活化 血小板释放活性胺类;活化炎症性白细胞释放炎 症介质. 4) CK 体外培养的肥大细胞能产生 TNF、IL-1，4，6、CSF； IL-5（Eo 活化因子）促进 Eo 增殖、活化。 二、临床常见疾病 1、过敏性休克（药物、血清） 青霉噻唑醛酸 机制：青霉素（半抗原） 青霉烯酸 +体内蛋白 完全 Ag 2、呼吸道过敏反应：支气管哮喘、变应性鼻炎 3、胃肠道过敏反应 4、皮肤过敏反应 三、防治原则： 尽快找出变应原，避免接触；切断或干扰某个环节，中止其 发病。 （一）找出变应原，避免接触
(二)皮肤试验 阳性者切忌使用 (三)特异性脱敏疗法 1.异种免疫血清脱敏疗法 方法:采用小剂量、短间隔(20~30分钟)多次注射抗毒素 血清的方法进行脱敏治疗 机制:小剂量多次注射抗毒素血清可使体内致敏靶细胞分期、 分批脱敏,以致最终全部解除致敏状态。 此种脱敏是暂时的。 2.特异性变应原脱敏疗法 方法:采用小剂量、间隔较长时间(一周)、反复多次皮下注 射相应变应原的方法进行脱敏治疗。 机制:(1)改变抗原入体途径,诱导产生IgG (2)IgG结合变应原,阻断其与IgE结合。 这种IgG又称封闭抗体 (四)药物防治 1.抑制生物活性介质释放 2.生物活性介质拮抗药 3.改善靶器官的反应性的药物 (五)免疫新疗法 1.变应原+1-12(佐剂)→TH型应答↑下调Ig 2.编码变应原的基因—DNA载体→→重组→THl型应答 3.人源化单抗一IgE阻止IgE结合细胞上的FceR 4.重组sIL-4R--Il-4,阻断其生物学效应 小结:(一)特点 1.主要由IgE介导(补体不参与此型) 2.再次接触变应原
6 （二）皮肤试验 阳性者切忌使用 （三）特异性脱敏疗法 1. 异种免疫血清脱敏疗法 方法：采用小剂量、短间隔（20~30 分钟）多次注射抗毒素 血清的方法进行脱敏治疗。 机制：小剂量多次注射抗毒素血清可使体内致敏靶细胞分期、 分批脱敏，以致最终全部解除致敏状态。 此种脱敏是暂时的。 2. 特异性变应原脱敏疗法 方法：采用小剂量、间隔较长时间（一周）、反复多次皮下注 射相应变应原的方法进行脱敏治疗。 机制：（1）改变抗原入体途径，诱导产生 IgG； （2）IgG 结合变应原，阻断其与 IgE 结合。 这种 IgG 又称封闭抗体。 （四）药物防治 1. 抑制生物活性介质释放 2. 生物活性介质拮抗药 3. 改善靶器官的反应性的药物 （五）免疫新疗法 1. 变应原+IL-12（佐剂） TH1 型应答 下调 IgE 2. 编码变应原的基因 DNA 载体 重组 TH1 型应答 3. 人源化单抗 IgE 阻止 IgE 结合细胞上的 FcεR 4. 重组 s IL-4R——IL-4，阻断其生物学效应 小结:（一）特点: 1. 主要由 IgE 介导(补体不参与此型). 2. 再次接触变应原
3.发生快,消退快(速发型) 4.一般无严重的组织损伤 5.有明显的个体差异和遗传倾向 (二)发生机制 第二节Ⅱ型(细胞毒型) 概念:由IgG/IgM与靶细胞表面相应抗原结合后,在补体、巨嗜 细胞、自然杀伤细胞参与作用下,引起靶细胞(多为血细胞,少 数为组织细胞)损伤。又称细胞溶解型。 发病机制 、细胞上的Ag/半Ag IgG/IgM—一靶细胞功能异常 激活CMΦNK(ADCC) 1、抗原 1)细胞固有抗原如血型抗原(AB0、Rh)、HA抗原、肺/肾 基底膜抗原 2)外来抗原/半抗原吸附在细胞上如病原微生物、药物 3)共同抗原 4)改变的自身抗原 2、抗体(IgG/I!M) 溶细胞作用 固定并激活补体裂解靶细胞厂MAC C3a、C5a等趋化因子 促进吞噬细胞的吞噬作用 Ag-Ab-FCR-MΦ或IC-3b-3Br-MΦ
7 3. 发生快,消退快(速发型). 4. 一般无严重的组织损伤. 5. 有明显的个体差异和遗传倾向. （二）发生机制 第二节 Ⅱ型(细胞毒型) 概念：由 IgG/IgM 与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、巨嗜 细胞、自然杀伤细胞参与作用下，引起靶细胞（多为血细胞，少 数为组织细胞）损伤。又称细胞溶解型。 一、 发病机制： 二、 细胞上的 Ag/半 Ag + IgG/IgM——靶细胞功能异常 激活 C MΦ NK（ADCC） 1、抗原 1）细胞固有抗原 如血型抗原（ABO、Rh）、HLA 抗原、肺/肾 基底膜抗原 2）外来抗原/半抗原吸附在细胞上 如病原微生物、药物 3）共同抗原 4）改变的自身抗原 2、抗体（IgG/IgM） 溶细胞作用： 固定并激活补体裂解靶细胞 MAC C3a、C5a 等趋化因子 促进吞噬细胞的吞噬作用 Ag-Ab-FCR-MΦ或 IC-3b-3Br-MΦ
IC-C3b-C3bR-红细胞(免疫黏附) ADCC Ag-Ab-FCYR-M中、N、N等非吞噬性杀伤靶 细胞 特例:抗细胞表面受体的自身抗体与相应受体结合 导致靶细胞功能紊乱(亢进/抑制 三、临床常见疾病 输血反应血型不合引起 溶血性一一多见ABO不合的输血 非溶血性—ABO同型HLA异型的多次反复输血 2、新生儿溶血症表现贫血、黄疸、肝脾肿大 母婴Rh血型不合(母Rh-/胎儿Rh+)母由于输血、流产 分娩等原因接受过Rh刺激 ABO血型不合(母0/胎儿A/B/AB) 3、免疫性血细胞减少症 半抗原型一一药物过敏性血细胞减少症如青霉素(溶血性贫 血)、奎宁(血小板减少性紫癜)、匹拉米洞(粒细胞减少症) 膜抗原改变型一一自身免疫性溶血性贫血如服用甲基多巴/ 病毒感染 4、抗体针对交叉反应性抗原所致的疾病 抗膜性肾小球肾炎(肾毒性)A族溶血性链球菌*肾小球基底 膜 风湿病A族溶血性链球菌M蛋白*心肌细胞 5、抗受体病 Graves病LATS(抗TSHR的自身抗体)与TSHR长期结合导致甲 状腺细胞分泌大量甲状腺素 重症肌无力(抑制型)
8 IC-C3b-C3bR-红细胞（免疫黏附） ADCC Ag-Ab-FCγR-Mφ、NK、N 等非吞噬性杀伤靶 细胞 特例：抗细胞表面受体的自身抗体与相应受体结合 导致靶细胞功能紊乱（亢进／抑制） 三、 临床常见疾病 １、输血反应 血型不合引起 溶血性——多见ＡＢＯ不合的输血 非溶血性——ＡＢＯ同型ＨＬＡ异型的多次反复输血 ２、新生儿溶血症 表现贫血、黄疸、肝脾肿大 母婴Ｒｈ血型不合（母 Rh-／胎儿 Rh+） 母由于输血、流产 分娩等原因接受过 Rh 刺激 ABO 血型不合（母 O/胎儿 A/B/AB） 3、免疫性血细胞减少症 半抗原型——药物过敏性血细胞减少症 如青霉素（溶血性贫 血）、奎宁（血小板减少性紫癜）、匹拉米洞（粒细胞减少症） 膜抗原改变型——自身免疫性溶血性贫血 如服用甲基多巴/ 病毒感染 4、抗体针对交叉反应性抗原所致的疾病 抗膜性肾小球肾炎（肾毒性） A 族溶血性链球菌*肾小球基底 膜 风湿病 A 族溶血性链球菌 M 蛋白*心肌细胞 5、抗受体病 Graves 病 LATS（抗 TSHR 的自身抗体）与 TSHR 长期结合导致甲 状腺细胞分泌大量甲状腺素 重症肌无力（抑制型）
第三讲Ⅲ型(免疫复合物型) 概念:中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身的血 管基底膜或组织间隙,激活补体和在血小板、中性粒参与作 用下,引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒浸润为主的炎 症反应和组织损伤 二、发生机制 三、游离抗原 IgG/igM 中等大小免疫复合物(沉积) 活化补体吸引中性粒血小板参与 1.抗原 1)内源性:类风关病人变性IgG、SLE核抗原 2)外源性:病原微生物、药物 2.抗体IgG/IgM 3.免疫复合物沉积条件:正常情况下,大免疫复合物易被吞噬 小免疫复合物易排出。 1)抗原持续存在免疫复合物超出一定限度,不能及时清除 2)免疫复合物大小中等大小10000kd,19s既不易被吞噬 也不易被肾小球滤过 3)抗原、抗体比例若过剩一一小IC 若比例合适一一大IC 若略过剩一一中等IC 4)抗原、抗体理化特性带电性、结合价(单/双价抗原)
9 第三讲 Ⅲ型（免疫复合物型） 一、 概念：中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身的血 管基底膜或组织间隙，激活补体和在血小板、中性粒参与作 用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒浸润为主的炎 症反应和组织损伤。 二、 发生机制 三、 游离抗原 + IgG/IgM 中等大小免疫复合物（沉积） 活化补体 吸引中性粒 血小板参与 1．抗原 1）内源性：类风关病人变性 IgG、SLE 核抗原 2）外源性：病原微生物、药物 2．抗体 IgG/IgM 3．免疫复合物沉积条件：正常情况下，大免疫复合物易被吞噬， 小免疫复合物易排出。 1）抗原持续存在 免疫复合物超出一定限度，不能及时清除 2）免疫复合物大小 中等大小 10000kd，19s 既不易被吞噬 也不易被肾小球滤过 3）抗原、抗体比例 若过剩——小 IC 若比例合适——大 IC 若略过剩——中等 IC 4）抗原、抗体理化特性 带电性、结合价（单/双价抗原）
亲和力(中等) 5)解剖和血流动力学因素(决定沉积部位)易沉积于毛细 血管丰富,血流缓慢,流体静压髙的肾小球基底膜和关节 滑膜等 6)其它:血管活性胺类的作用一一引起毛细血管通透性增 加,内皮细胞间隙加大,免疫复合物和嵌入内皮细胞间隙 4.免疫复合物引起组织损伤和致病机制 1)补体C3a、C4a、C5a—一过敏毒素;C3a、C5a、C567 一趋化因子 2)中性粒吞噬免疫复合物:释放溶酶体酶一一血管基底膜 和周围组织损伤 3)血小板释放活性胺:激活凝血过程形成微血栓 四、临床常见疾病 (一)局部 1. Arthurs反应动物实验局部出血、水肿、坏死 2.类 Arthurs人类IDDM患者反复注射胰岛素 (二)全身 1.血清病原因:抗原(TAT、PC、MCAb等) 初次、大量 抗体+存留抗原→中等免疫复合物 1-2周 全身发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿 感染后肾小球肾炎 3.结节性多动脉炎 第四讲Ⅳ型(迟发型)
10 亲和力（中等） 5）解剖和血流动力学因素（决定沉积部位） 易沉积于毛细 血管丰富，血流缓慢，流体静压高的肾小球基底膜和关节 滑膜等 6）其它：血管活性胺类的作用——引起毛细血管通透性增 加，内皮细胞间隙加大，免疫复合物和嵌入内皮细胞间隙 4．免疫复合物引起组织损伤和致病机制 1）补体 C3a、C4a、C5a——过敏毒素；C3a、C5a、C567— —趋化因子 2）中性粒 吞噬免疫复合物；释放溶酶体酶——血管基底膜 和周围组织损伤 3）血小板 释放活性胺；激活凝血过程形成微血栓 四、 临床常见疾病 （一）局部 1．Arthurs 反应 动物实验 局部出血、水肿、坏死 2．类 Arthurs 人类 IDDM 患者反复注射胰岛素 （二）全身 1．血清病 原因：抗原（TAT、PC、MCAb 等） 初次、大量 抗体+存留抗原→中等免疫复合物 1-2 周 全身发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿 2．感染后肾小球肾炎 3．结节性多动脉炎 第四讲 Ⅳ型（迟发型）