第五章主要组织相容性复合体 3学时 概述 02学时 主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex,MHC)在免疫应 答的发生与调节中均有十分重要的作用。 实验发现:在同系小鼠间进行皮肤组织移植,不排斥,即组织相容;在不 同近交系小鼠间进行皮肤组织移植,则发生排斥。 用同类系小鼠(两个品系之间仅有一个或一群基因不同)的实验证实,第 17号染色体编码小鼠血型抗原Ⅱ的基因与移植排斥有关,该基因命名为组织相 容性-2( histocompatibility-2,H2) 与H-2紧密连锁的几个基因均与组织相容性有关,共同命名为主要组织相 容性复合体,即MHC 小鼠的MHC称为H-2复合体。 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体,存在于第6号染色体上。 其编码的分子表达于白细胞上,称为人类白细胞抗原( human leucocyte antigen, HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。 现在认为,MHC是由一群紧密连锁的基因群组成,定位于动物或人某对染 色体的特定区域,呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面,参与抗 原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答 第一节MHC的结构与特点 1学时 、MHC的基因组成 0.6学时 MHC结构十分复杂,表现为多基因性和多态性 (一)小鼠的MHC基因(H-2复合体) 见图 1定位第17号染色体, 2分区分为I、Ⅱ、Ⅲ类基因区。 I类基因区有K、D、L3个座位 Ⅱ类基因区(即Ir基因)有4个座位,分别编码Aβ、Aa、Eβ和Ea四 条肽链,组成IA和IE等Ⅱ类分子。 Ⅲ类基因区编码血清补体成分。 )人类MHC基因(HLA复合体) 见图 1定位第6号染色体的短臂 2分区分I、Ⅱ、Ⅲ类基因区。 Ⅰ类基因区中A、B、C基因座为经典Ⅰ类基因,余为非经典基因; Ⅱ类基因区包括3个经典Ⅱ类基因,余为非经典基因及某些免疫功能相关 基因 Ⅲ类基因区包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因
第五章 主要组织相容性复合体 3 学时 概述 0.2 学时 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）在免疫应 答的发生与调节中均有十分重要的作用。 实验发现：在同系小鼠间进行皮肤组织移植，不排斥，即组织相容；在不 同近交系小鼠间进行皮肤组织移植，则发生排斥。 用同类系小鼠（两个品系之间仅有一个或一群基因不同）的实验证实，第 17 号染色体编码小鼠血型抗原Ⅱ的基因与移植排斥有关，该基因命名为组织相 容性-2（histocompatibility-2，H-2）。 与 H-2 紧密连锁的几个基因均与组织相容性有关，共同命名为主要组织相 容性复合体，即 MHC。 小鼠的 MHC 称为 H-2 复合体。 人类的 MHC 通常称为 HLA 基因或 HLA 复合体，存在于第 6 号染色体上。 其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen， HLA）。为和基因区分常称为 HLA 分子或 HLA 抗原。 现在认为，MHC 是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染 色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗 原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 第一节 MHC 的结构与特点 1 学时 一、MHC 的基因组成 0.6 学时 MHC 结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。 （一）小鼠的 MHC 基因（H-2 复合体） 见图 1.定位 第 17 号染色体， 2.分区 分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。 Ⅰ类基因区有 K、D、L 3 个座位， Ⅱ类基因区（即 Ir 基因）有 4 个座位，分别编码 Aβ、Aα、Eβ和 Eα四 条肽链，组成 I-A 和 I-E 等Ⅱ类分子。 Ⅲ类基因区编码血清补体成分。 （二）人类 MHC 基因（.HLA 复合体） 见图 1.定位 第 6 号染色体的短臂 2.分区 分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。 Ⅰ类基因区中 A、B、C 基因座为经典Ⅰ类基因，余为非经典基因； Ⅱ类基因区包括 3 个经典Ⅱ类基因，余为非经典基因及某些免疫功能相关 基因； Ⅲ类基因区包括编码补体 C4、C2、B 因子的基因及某些炎症相关的基因
经典MHC基因具有高度多态性,决定个体组织特异性,其编码的分子直接 参与抗原递呈 3组成 (1)经典MHC基因 难点 []经典MHCI类基因(la基因) 见图 包括A、B、C3个座位。编码HLA-I类分子。 5’端有1个编码信号肽的外显子,其下游的3个外显子,分别编码重链(a 链)胞外区的α1、α2和α3结构域,其后的数个外显子分别编码跨膜区和胞 浆内区。 Ⅰ类基因编码的α链与第15号染色体编码的β2微球蛋白(β 2 microglobulin,β2m)非共价结合而成I类分子。 [2]经典MHCⅡ类基因 见图 包括 HLA-DP、DQ、DR3个亚区。编码HLA-Ⅱ类分子 每个基因有6~7个外显子,分别编码Ⅱ类分子α链或β链的相应结构域, 组成 DP a-DPβ、 dQ a-Dq p和 DR a-DRβ3种异二聚体分子。 (2)免疫功能相关基因 此类基因通常不显示或仅显示有限的多态性,其基因产物不直接递呈抗原, 但在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。 [编码补体成分的基因 [2]抗原加工递呈相关基因位于Ⅱ类基因区。 ①低分子量多肽基因(LMP)包括LMP2和LMP7两个座位,编码胞质中 蛋白酶体的亚单位,参与对内源性抗原的酶解。 ②抗原肽转运体基因(TAP)包括TAPl和TAP2两个座位,其编码分子 TAP是内质网上的异二聚体分子,参与内源性抗原肽的转运,使经蛋白酶体降 解的抗原肽从胞质中进入内质网腔,与新合成的MHCI类分子结合。 ③ HLA-DM、HLA-DO基因为非经典基因。 DM包括DMA和DMB两个座位,其编码的分子 HLA-DM参与外源性抗 原肽与MHCⅡ类分子结合的过程。 DO基因有DOA和DOB两个座位,其编码分子 HLA-DO是HA-DM功能 的负调节因子。 ④TAP相关蛋白基因其产物TAP参与内源性抗原的加工和递呈。 (3)非经典I类基因*又称Ib基因,在HLA复合体中包括HLAE G、-H等。目前研究较多的为HLAE和HLAG基因。 [HLAE基因 位于HLAC、-B座位之间,已发现有5个等位基因。 编码HLA-E分子
经典 MHC 基因具有高度多态性，决定个体组织特异性，其编码的分子直接 参与抗原递呈。 3.组成 （1）.经典 MHC 基因 难点 [1]经典 MHCⅠ类基因（Ia 基因） 见图 包括 A、B、C 3 个座位。编码 HLA-Ⅰ类分子。 5’端有 1 个编码信号肽的外显子，其下游的 3 个外显子，分别编码重链（α 链）胞外区的α1、α2 和α3 结构域，其后的数个外显子分别编码跨膜区和胞 浆内区。 Ⅰ 类 基 因编 码 的 α链 与 第 15 号 染色 体 编码 的 β 2 微球蛋白（β 2-microglobulin，β2m）非共价结合而成Ⅰ类分子。 [2]经典 MHCⅡ类基因 见图 包括 HLA-DP、-DQ、-DR 3 个亚区。编码 HLA-Ⅱ类分子。 每个基因有 6~7 个外显子，分别编码Ⅱ类分子α链或β链的相应结构域， 组成 DPα-DPβ、DQα-Dqβ和 DRα-DRβ 3 种异二聚体分子。 （2）免疫功能相关基因 此类基因通常不显示或仅显示有限的多态性，其基因产物不直接递呈抗原， 但在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。 [1] 编码补体成分的基因 [2] 抗原加工递呈相关基因 位于Ⅱ类基因区。 ①低分子量多肽基因（LMP） 包括 LMP2 和 LMP7 两个座位，编码胞质中 蛋白酶体的亚单位，参与对内源性抗原的酶解。 ②抗原肽转运体基因（TAP） 包括 TAP1 和 TAP2 两个座位，其编码分子 TAP 是内质网上的异二聚体分子，参与内源性抗原肽的转运，使经蛋白酶体降 解的抗原肽从胞质中进入内质网腔，与新合成的 MHCⅠ类分子结合。 ③HLA-DM、HLA-DO 基因 为非经典基因。 DM 包括 DMA 和 DMB 两个座位，其编码的分子 HLA-DM 参与外源性抗 原肽与 MHCⅡ类分子结合的过程。 DO 基因有 DOA 和 DOB 两个座位，其编码分子 HLA-DO 是 HLA-DM 功能 的负调节因子。 ④TAP 相关蛋白基因 其产物 TAP 参与内源性抗原的加工和递呈。 （3）非经典Ⅰ类基因* 又称 Ib 基因，在 HLA 复合体中包括 HLA-E、-F、 -G、-H 等。目前研究较多的为 HLA-E 和 HLA-G 基因。 [1] HLA-E 基因 位于 HLA-C、-B 座位之间，已发现有 5 个等位基因。 编码 HLA-E 分子
HLAE分子的结构与经典I类分子相似,也与β2M非共价结合而成。 HLAE分子与维持母胎界面稳定有关,病毒感染细胞与肿瘤细胞可通过表 达HLAE分子逃避免疫监视。 [2]HLAG基因 位于HLAH和HLA-F座位之间,已发现16个等位基因。 编码HLAG分子。 HLAG分子的结构与经典I类分子相似 生物学功能:①膜性和可溶性ⅢA-G分子均可与子宫蜕膜NK细胞的抑制性 受体结合,诱导免疫抑制活性而保护胚胎。②可能参与妊娠期血管生成。③可 能参与胸腺细胞选择的某些过程。④一定条件,对HLA-E的表达有调控作用 (4)炎症相关基因* [1]肿瘤坏死因子基因家族其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。 [2]热休克蛋白基因家族其基因产物(如HSP70)参与炎症和应激反应 并作为分子伴侣在内源性抗原的加工、递呈中发挥作用 [3]MHCI类相关基因家族其产物与HSP的作用密切相关。 4]转录调节基因或类转录因子基因家族(IKB样基因、B144基因、锌指 基因ZNF173和ZNF178)等,参与调节DNA结合因子NF-B的活性 MHC的遗传特点 04学时 )单元型遗传 见图 HLA单元型是指同一条染色体上不同HLA座位等位基因的组合。 通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。称之为单元型遗传 个体中的两个HLA单元型(分别来自父亲和母亲)组成HLA基因型 基因型表达产物构成该个体HLA抗原的特异性型别,称为HLA表型。 (二)多态性 见图 一个个体,染色体某一基因座位最多只能有两个等位基因,分别出现在来 自父母双方的同源染色体上。在随机婚配的群体中,染色体同一基因座位上存 在多个等位基因,这就是多态性 多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。多态性和前面提 及的多基因性是从不同水平对MHC的多样性进行描述,多基因性着重于同 个个体中MHC基因座位的变化,而多态性是指群体中各座位等位基因的变化。 现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统 HLA多态性形成的原因主要有:一是HLA基因结构变异,二是复等位基因 三是共显性表达 HLA复合体的高度多态性具有重要的生物学意义 1.赋予种群适应多变的环境条件 2.实现对机体免疫应答的遗传控制个体的遗传背景决定了其对特定抗
HLA-E 分子的结构与经典 I 类分子相似，也与β2M 非共价结合而成。 HLA-E 分子与维持母胎界面稳定有关，病毒感染细胞与肿瘤细胞可通过表 达 HLA-E 分子逃避免疫监视。 [2]HLA-G 基因 位于 HLA-H 和 HLA-F 座位之间，已发现 16 个等位基因。 编码 HLA-G 分子。 HLA-G 分子的结构与经典 I 类分子相似。 生物学功能：①膜性和可溶性 HLA-G 分子均可与子宫蜕膜 NK 细胞的抑制性 受体结合，诱导免疫抑制活性而保护胚胎。②可能参与妊娠期血管生成。③可 能参与胸腺细胞选择的某些过程。④一定条件，对 HLA-E 的表达有调控作用。 （4）炎症相关基因* [1]肿瘤坏死因子基因家族 其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。 [2]热休克蛋白基因家族 其基因产物（如 HSP70）参与炎症和应激反应， 并作为分子伴侣在内源性抗原的加工、递呈中发挥作用。 [3]MHCⅠ类相关基因家族 其产物与 HSP 的作用密切相关。 [4] 转录调节基因或类转录因子基因家族（ⅠKB 样基因、B144 基因、锌指 基因 ZNF173 和 ZNF178）等，参与调节 DNA 结合因子 NF-KB 的活性。 二、MHC 的遗传特点 0.4 学时 （一）单元型遗传 见图 HLA 单元型是指同一条染色体上不同 HLA 座位等位基因的组合。 通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。称之为单元型遗传。 个体中的两个 HLA 单元型（分别来自父亲和母亲）组成 HLA 基因型。 基因型表达产物构成该个体 HLA 抗原的特异性型别，称为 HLA 表型。 （二）多态性 见图 一个个体，染色体某一基因座位最多只能有两个等位基因，分别出现在来 自父母双方的同源染色体上。在随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存 在多个等位基因，这就是多态性。 多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。多态性和前面提 及的多基因性是从不同水平对 MHC 的多样性进行描述，多基因性着重于同一 个个体中 MHC 基因座位的变化，而多态性是指群体中各座位等位基因的变化。 现知 HLA 复合体是人体多态性最为明显的基因系统。 HLA 多态性形成的原因主要有：一是 HLA 基因结构变异，二是复等位基因， 三是共显性表达。 HLA 复合体的高度多态性具有重要的生物学意义： 1. 赋予种群适应多变的环境条件 2. 实现对机体免疫应答的遗传控制 个体的遗传背景决定了其对特定抗
原是否产生应答,以及应答水平的强弱。 3.使MHC成为个体的终身遗传标志 4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。 (三)连锁不平衡 HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。 基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等 位基因个体数目总和的比例。 由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁,使得实际上各基因并非随机 地组成单元型,某些等位基因经常(或很少)连锁在一起,从而出现连锁不平 衡。 连锁不平衡的存在告诉人们在寻找调控免疫应答或决定疾病易感性基因的 时候,不要被假象所迷惑,应根据连锁分析,找出疾病关联的主要、次要成分。 第二节MHC分子的结构与功能 11学时 MHC分子的结构与分布 06学时 (一)MHC分子的结构 难点 1.MHCⅠ类分子 见图 a链和B2m非共价结合的异二聚体分子 [lα链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 胞外区:折叠成a1、α2和α3三个结构域,各有90个氨基酸残基 α1和α2结构域组成肽结合槽,β片层为槽底,两侧为α螺旋,槽两端封 闭,可容纳8-~12个氨基酸残基组成的抗原肽。组成槽的氨基酸变化大,是Ⅰ类 分子多态性的基础。 a3的序列高度保守,与lg的C区同源,属免疫球蛋白超家族。a3结构 域与β2m非共价结合,各自形成反向平行的β片层。a3能与T细胞表达的 CD8分子相互作用,参与诱导T细胞的活化。 跨膜区以螺旋状穿过胞膜脂质双层,其后的30个氨基酸位于胞浆中,将 类分子锚于细胞膜 [2]β2m无种属特异性,通过与a链的相互作用,对I类分子的表达和维持 Ⅰ类分子a链天然构象的稳定性有重要意义 2MHCⅡ类分子 见图 α链和β链非共价结合的异二聚体分子。两条肽链均由胞外区、跨膜区和 胞内区组成。 [胞外区各含两个结构域,即a1、a2和β1和β2。 α1和β1组成肽结合槽,β片层为槽底,两侧为α螺旋,槽两端开放,可 容纳13~17个甚至更多氨基酸残基组成的抗原肽。槽外侧可结合超抗原。组成
原是否产生应答，以及应答水平的强弱。 3. 使 MHC 成为个体的终身遗传标志 4. 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。 （三）连锁不平衡 HLA 复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。 基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等 位基因个体数目总和的比例。 由于 HLA 复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机 地组成单元型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平 衡。 连锁不平衡的存在告诉人们在寻找调控免疫应答或决定疾病易感性基因的 时候，不要被假象所迷惑，应根据连锁分析，找出疾病关联的主要、次要成分。 第二节 MHC 分子的结构与功能 1.1 学时 一、MHC 分子的结构与分布 0.6 学时 （一）MHC 分子的结构 难点 1. MHCⅠ类分子 见图 α链和β2m 非共价结合的异二聚体分子。 [1]α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 胞外区：折叠成α1、α2 和α3 三个结构域，各有 90 个氨基酸残基。 α1 和α2 结构域组成肽结合槽，β片层为槽底，两侧为α螺旋，槽两端封 闭，可容纳 8~12 个氨基酸残基组成的抗原肽。组成槽的氨基酸变化大，是Ⅰ类 分子多态性的基础。 α3 的序列高度保守，与 Ig 的 C 区同源，属免疫球蛋白超家族。α3 结构 域与β2m 非共价结合，各自形成反向平行的β片层。α3 能与 T 细胞表达的 CD8 分子相互作用，参与诱导 T 细胞的活化。 跨膜区以螺旋状穿过胞膜脂质双层，其后的 30 个氨基酸位于胞浆中，将Ⅰ 类分子锚于细胞膜。 [2]β2m 无种属特异性，通过与α链的相互作用，对Ⅰ类分子的表达和维持 Ⅰ类分子α链天然构象的稳定性有重要意义。 2. MHCⅡ类分子 见图 α链和β链非共价结合的异二聚体分子。两条肽链均由胞外区、跨膜区和 胞内区组成。 [1] 胞外区 各含两个结构域，即α1、α2 和β1 和β2。 α1 和β1 组成肽结合槽，β片层为槽底，两侧为α螺旋，槽两端开放，可 容纳 13~17 个甚至更多氨基酸残基组成的抗原肽。槽外侧可结合超抗原。组成
槽的氨基酸变化大,是Ⅱ类分子多态性的基础。 α2和β2结构域无多态性,属免疫球蛋白超家族。β2结构域能结合T细 胞表达的CD4分子。 [2]跨膜区、胞内区作用似I类分子 (二)MHC分子的分布与调节 1.经典MHCI类分子 广泛分布于所有有核细胞表面,包括血小板和网织红细胞。 各种细胞表达密度不同,以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段 的滋养层细胞、神经原和精细胞不表达I类分子 2.经典MHCⅡ类分子 主要分布于单核/巨噬细胞(Mon/Mφ)、树突状细胞(DC)和B细胞等抗 原递呈细胞(APC)表面。 其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关,如DC和成熟B细胞高表达,前B 细胞不表达等。某些情况下,活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等 也表达。 MHCI、Ⅱ类分子主要以跨膜分子形式分布于细胞表面,也可出现于体液 中(可溶性MHCI、Ⅱ类分子)。 参见MHCI、Ⅱ类分子的分子结构、分布、功能比较表。 、MHC分子的生物学功能 难点 0.5学时 (一)MHC分子是抗原递呈分子 引起T细胞应答的内源性抗原或外源性抗原,都需经APC处理成抗原肽, 并与MHC分子结合成MHC-肽复合体,表达于胞膜,才能被T细胞识别,引起 各种免疫应答 1.MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础 能诱导T细胞免疫应答的任一抗原肽必需含有某些能与MHC分子肽结合槽 相结合的氨基酸残基和另一些被T细胞识别的残基 分析发现,与MHCⅠ类分子结合的抗原肽往往带有2个或2个以上专司与 肽结合槽相结合的部位,称为锚定位。该处的氨基酸残基称为铺定残基。与同 型别MHCI类分子相结合的不同抗原肽,其错定位和错定残基往往相同或相 MHCⅠ类分子肽结合槽的底部有数个接纳抗原肽锚定残基的相应结构,称 为小袋(由多态性残基构成)。小袋与相应的锚定残基侧链互补结合,将抗原肽 锚定在I类分子的肽结合槽内,部分非锚定残基可向上拱起,其侧链供T细胞 识别。 见图 抗原肽 MHC分子
槽的氨基酸变化大，是Ⅱ类分子多态性的基础。 α2 和β2 结构域无多态性，属免疫球蛋白超家族。β2 结构域能结合 T 细 胞表达的 CD4 分子。 [2] 跨膜区 、胞内区 作用似Ⅰ类分子。 （二）MHC 分子的分布与调节 1. 经典 MHCⅠ类分子 广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。 各种细胞表达密度不同，以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段 的滋养层细胞、神经原和精细胞不表达Ⅰ类分子。 2. 经典 MHCⅡ类分子 主要分布于单核/巨噬细胞（Mon/Mφ）、树突状细胞（DC）和 B 细胞等抗 原递呈细胞（APC）表面。 其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关，如 DC 和成熟 B 细胞高表达，前 B 细胞不表达等。某些情况下，活化的 T 细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等 也表达。 MHCⅠ、Ⅱ类分子主要以跨膜分子形式分布于细胞表面，也可出现于体液 中（可溶性 MHCⅠ、Ⅱ类分子）。 参见 MHCⅠ、Ⅱ类分子的分子结构、分布、功能比较表。 二、MHC 分子的生物学功能 难点 0.5 学时 （一）MHC 分子是抗原递呈分子 引起 T 细胞应答的内源性抗原或外源性抗原，都需经 APC 处理成抗原肽， 并与 MHC 分子结合成 MHC-肽复合体，表达于胞膜，才能被 T 细胞识别，引起 各种免疫应答。 1. MHC 分子与抗原肽相互作用的分子基础 能诱导T细胞免疫应答的任一抗原肽必需含有某些能与MHC分子肽结合槽 相结合的氨基酸残基和另一些被 T 细胞识别的残基。 分析发现，与 MHCⅠ类分子结合的抗原肽往往带有 2 个或 2 个以上专司与 肽结合槽相结合的部位，称为锚定位。该处的氨基酸残基称为锚定残基。与同 一型别 MHCⅠ类分子相结合的不同抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相 似。 MHCⅠ类分子肽结合槽的底部有数个接纳抗原肽锚定残基的相应结构，称 为小袋（由多态性残基构成）。小袋与相应的锚定残基侧链互补结合，将抗原肽 锚定在Ⅰ类分子的肽结合槽内，部分非锚定残基可向上拱起，其侧链供 T 细胞 识别。 见图 抗原肽 MHC 分子
错定残基 小袋 错定位) 2.MHC分子与抗原肽相互作用的特点与意义 (1)MHC接纳与递呈抗原肽有一定的选择性 小袋可选择性结合不同的抗原肽。这种选择性可导致不同个体对同一抗原 出现免疫应答强弱的差异。 (2)MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性 MHC分子对抗原肽的识别并无严格的专一性,而是一种MHC 分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段,由此显示两者相互作用的 灵活性 见图 这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答 (3)MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性 者结合与解离均很缓慢,一旦结合,可维持数小时甚至数天,这将确保 被T细胞识别。 (二)参与T细胞分化及中枢性免疫耐受的建立 (三)MHC限制性 TCR在识别抗原肽的同时,必需识别自身MHC分子,此即MIHC限制性。 现知MHC分子肽结合槽α螺旋的多态性残基正是TCR的识别配体。TCR 必须同时识别相应的抗原肽和相应的MHC分子肽结合槽α螺旋的多态性残基 才能诱导T细胞活化;如果抗原肽不同或MHC分子肽结合槽α螺旋的多态性 残基不同,TCR就不能识别。 第四节HLA等位基因分型技术简介 01学时 MHC表型的检测:血清学分型技术和细胞学分型技术 目前对HLAⅠ类分子的检测仍可用血清学分型技术。细胞学分型技术已基本淘 汰 HLA等位基因分型技术 1.多聚酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术 2.多聚酶链反应序列特异性寡核苷酸探针(PCR-SSOR)技术 3.聚合酶链反应序列特异性引物( PCR-SSP)技术 4.多聚酶链反应-单链构象多态性( PCR-SSCP)技术 5.多聚酶链反应指纹图谱( PCR-fingerprinting)技术 第五节HLA与医学 06学时 、HLA与疾病的关系 (一)HLA与疾病的相关性 见图
锚定残基 小袋 （锚定位） 2. MHC 分子与抗原肽相互作用的特点与意义 （1）MHC 接纳与递呈抗原肽有一定的选择性 小袋可选择性结合不同的抗原肽。这种选择性可导致不同个体对同一抗原 出现免疫应答强弱的差异。 （2）MHC 分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性 MHC 分子对抗原肽的识别并无严格的专一性，而是一种 MHC 分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的 灵活性。 见图 这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。 （3）MHC 分子与抗原肽结合具有低亲和性 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保 被 T 细胞识别。 （二）参与 T 细胞分化及中枢性免疫耐受的建立 （三）MHC 限制性 TCR 在识别抗原肽的同时，必需识别自身 MHC 分子，此即 MHC 限制性。 现知 MHC 分子肽结合槽α螺旋的多态性残基正是 TCR 的识别配体。TCR 必须同时识别相应的抗原肽和相应的 MHC 分子肽结合槽α螺旋的多态性残基， 才能诱导 T 细胞活化；如果抗原肽不同或 MHC 分子肽结合槽α螺旋的多态性 残基不同，TCR 就不能识别。 第四节 HLA 等位基因分型技术简介 0.1 学时 MHC 表型的检测： 血清学分型技术和细胞学分型技术 目前对 HLAⅠ类分子的检测仍可用血清学分型技术。细胞学分型技术已基本淘 汰。 HLA 等位基因分型技术： 1. 多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术 2. 多聚酶链反应-序列特异性寡核苷酸探针（PCR-SSOR）技术 3. 聚合酶链反应-序列特异性引物（PCR-SSP）技术 4. 多聚酶链反应-单链构象多态性（PCR-SSCP）技术 5. 多聚酶链反应-指纹图谱（PCR-fingerprinting）技术 第五节 HLA 与医学 0.6 学时 一、HLA 与疾病的关系 （一）HLA 与疾病的相关性 见图
通常用关联进行研究。关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随 机分布,以相对危险率来评估(见P54表5-3)。 (二)HLA表达异常与某些疾病的关系 1.HLAI类分子表达异常肿瘤细胞表面表达HLAI类分子缺失或密度 降低,或HLA型别变异,使Tc不能对其识别 2.HLAⅡ类分子表达异常裸淋巴细胞综合征患者的B细胞及其他APC细 胞表面,HLAⅡ类分子表达缺陷,APC抗原递呈功能障碍;某些器官特异性自 身免疫病的靶细胞可异常表达HLAⅡ类分子,就可能以组织特异性方式将自身 抗原递呈给自身反应性T细胞,从而启动致病性自身免疫应答。 、HLA与器官移植的关系 被移植器官或组织的存活率高低,与供、受者间的HLA是否匹配或匹配程 度密切相关 近年发现,HLAⅡ类分子的配合比Ⅰ类分子更为重要。测定血清中可溶性 HLA分子含量,有助于监测移植物的排斥危象。 三、HLA与输血反应的关系 多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应,主要表现为发热、白细胞 减数与荨麻疹等。这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小 板HLA分子的抗体所致。 四、HLA与母胎关系 成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAI类分子,使母体T细胞不能识 别胎儿组织中来自父方的HLA分子,同时滋养层细胞表达非经典的Ⅰ类分子 HLAG、HLA-E,可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合,形 成母体对胎儿的耐受。 五、HLA在法医学上的应用 由于HLA复合体的高度多态性,个体的HLA复合体可视为伴随个体终生 的特异性遗传标记。故HLA基因型和减或表现型的检测,已成为法医学上个体 识别和亲子鉴定的重要手段 要求: 掌握概念:MHC、HLA、MHC限制性、MHC多态性、连锁不平衡 掌握经典HLA-I类、Ⅱ类基因定位和分区 掌握经典HLA-I类、HLA-Ⅱ类分子结构、分布、功能特点 熟悉HLA与临床的关系、MHC分子生物学功能 了解MHC分子和抗原肽结合的特点
通常用关联进行研究。关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随 机分布，以相对危险率来评估（见 P54 表 5-3）。 （二）HLA 表达异常与某些疾病的关系 1. HLAⅠ类分子表达异常 肿瘤细胞表面表达 HLAⅠ类分子缺失或密度 降低，或 HLA 型别变异，使 Tc 不能对其识别。 2. HLAⅡ类分子表达异常 裸淋巴细胞综合征患者的B细胞及其他APC细 胞表面，HLAⅡ类分子表达缺陷，APC 抗原递呈功能障碍；某些器官特异性自 身免疫病的靶细胞可异常表达 HLAⅡ类分子，就可能以组织特异性方式将自身 抗原递呈给自身反应性 T 细胞，从而启动致病性自身免疫应答。 二、HLA 与器官移植的关系 被移植器官或组织的存活率高低，与供、受者间的 HLA 是否匹配或匹配程 度密切相关。 近年发现，HLAⅡ类分子的配合比Ⅰ类分子更为重要。测定血清中可溶性 HLA 分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。 三、HLA 与输血反应的关系 多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞 减数与荨麻疹等。这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小 板 HLA 分子的抗体所致。 四、HLA 与母胎关系 成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的 HLAⅠ类分子，使母体 T 细胞不能识 别胎儿组织中来自父方的 HLA 分子，同时滋养层细胞表达非经典的Ⅰ类分子 HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的 NK 细胞、CTL 细胞的抑制性受体结合，形 成母体对胎儿的耐受。 五、HLA 在法医学上的应用 由于 HLA 复合体的高度多态性，个体的 HLA 复合体可视为伴随个体终生 的特异性遗传标记。故 HLA 基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体 识别和亲子鉴定的重要手段。 要求： 掌握概念：MHC、 HLA 、MHC 限制性、MHC 多态性 、连锁不平衡 掌握经典 HLA-Ⅰ类、Ⅱ类基因定位和分区 掌握经典 HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类分子 结构、分布、功能特点 熟悉 HLA 与临床的关系、MHC 分子生物学功能 了解 MHC 分子和抗原肽结合的特点
