第一节拟多巴胺类药 第二节胆碱受体阻断药 帕金森病(Parkinson disease)又称震颤麻痹。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直 及震颤,此外尚有知觉、识别及记忆障碍等症状。 现认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺所致,主要病变在黑质纹状体多巴胺能神经通 路。黑质中多巴胺能神经元(图16-1)发出上行纤维到达纹状体(尾核及壳核),其末梢与 尾壳核神经元形成突触,以多巴胺为递质,对脊髓前角运动神经元起抑制作用。同时尾核中 也有胆碱能神经元,与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质,对脊髓前角运动神经 元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态,共同调节运动机能。 侧脑室 尾核S 丘脑 一第三脑室 壳核 2黑质一纹灾体多 苍自球 巴胺能神经通路 图16-1黑质纹状体多巴胺能神经通路 帕金森病患者因黑质有病变,多巴胺合成减少,使纹状体内多巴胺含量降低,造成黑质 纹状体通路多巴胺能神经功能减弱,而胆碱能神经功能相对占优势,因而产生帕金森病的张力 增高症状。 上述理论不仅能说明以往使用胆碱受体阻断药治疗的理由,而且也提示补充脑内多巴胺是 治疗帕金森病的新途径。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状,称 为帕金森综合征,其药物治疗与帕金森病相似。 抗帕金森病药分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。 第一节拟多巴胺类药 左旋多巴(levodopa)又称L-多巴(L-dopa) 为酪氨酸的羟化物,在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物
第一节 拟多巴胺类药 第二节 胆碱受体阻断药 帕金森病(Parkinson disease)又称震颤麻痹。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直 及震颤,此外尚有知觉、识别及记忆障碍等症状。 现认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺所致,主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通 路。黑质中多巴胺能神经元(图16-1)发出上行纤维到达纹状体(尾核及壳核),其末梢与 尾-壳核神经元形成突触,以多巴胺为递质,对脊髓前角运动神经元起抑制作用。同时尾核中 也有胆碱能神经元,与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质,对脊髓前角运动神经 元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态,共同调节运动机能。 图16-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路 帕金森病患者因黑质有病变,多巴胺合成减少,使纹状体内多巴胺含量降低,造成黑质- 纹状体通路多巴胺能神经功能减弱,而胆碱能神经功能相对占优势,因而产生帕金森病的张力 增高症状。 上述理论不仅能说明以往使用胆碱受体阻断药治疗的理由,而且也提示补充脑内多巴胺是 治疗帕金森病的新途径。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状,称 为帕金森综合征,其药物治疗与帕金森病相似。 抗帕金森病药分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。 第一节 拟多巴胺类药 左旋多巴(levodopa)又称L-多巴(L-dopa) 为酪氨酸的羟化物,在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物
【体内过程】口服左旋多巴后,通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收,约0.5 ~2小时,血药浓度达峰值,血浆t12为1~3小时。其吸收速率受多种因素影响,如胃排空延缓 (同服胆碱受体阻断药)、胃液酸度高或小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统(如高蛋 白饮食)等,均可降低其生物利用度。吸收后,首次通过肝时大部分即被脱羧,转变成多巴 胺。也有相当部分在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透过血脑屏障,因此进 入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%。在外周组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的 原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴)可减少不良反应。小部分左旋多巴转变为黑 色素(melannin);另有一部分左旋多巴经儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)而甲基化,转变 为3-甲氧基多巴;以上代谢物均由肾迅速排泄。这种代谢过程消耗较多的COMT,而COMT反 应中甲基主要来自食物中的蛋氨酸,故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。 【药理作用及应用】 1.抗帕金森病左旋多巴在脑内转变为多巴胺,补充纹状体中多巴胺的不足,因而具有抗 帕金森病的疗效。研究表明,曾用过大量左旋多巴治疗的患者,死后纹状体中多巴胺浓度比未 用药治疗者高5~8倍;而且脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致。说明患者黑质-纹状体 通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。其纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性 可使左旋多巴转变为多巴胺。 用左旋多巴治疗后,约75%的患者获得较好疗效。治疗初期疗效更显。左旋多巴的作用特 点是:①对轻症及较年轻患者疗效较好,而重症及年老衰弱患者疗效差;②对肌肉僵直及运动 困难疗效较好,而对肌肉震颤症状疗效差,如长期用药及较大剂量对后者仍可见效;③作用较 慢,常需用药2~3周才出现客观体征的改善,1~6个月以上才获得最大疗效,但作用持久,且 随用药时间延长而递增。 左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无 效,因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。 2.治疗肝昏迷肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为,正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时,血中苯乙胺和酪胺升高,在神经细胞内经β-羟化酶 分别生成伪递质,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(蟑胺),它们取代了正常递质一一去甲肾上腺素, 妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复,患者可由 昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能,作用只是暂时性的。 【不良反应】左旋多巴的不良反应较多,因其在体内转变为多巴胺所致 1.胃肠道反应治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快 更易引起,继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔。 2.心血管反应治疗初期,约30%患者出现轻度体位性低血压,原因未明。少数患者头 晕,继续用药可减轻。多巴胺对β受体有激动作用,可引起心动过速或心律失常。 3.不自主异常运动为长期用药所引起的不随意运动,多见于面部肌群,如张口、咬牙、 伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群,偶见喘息样呼吸或过度呼吸。另外还 可出现“开-关现象”(on-off phenomenon),患者突然多动不安(开),而后又出现全身性或
【体内过程】口服左旋多巴后,通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收,约0.5 ~2小时,血药浓度达峰值,血浆t1/2为1~3小时。其吸收速率受多种因素影响,如胃排空延缓 (同服胆碱受体阻断药)、胃液酸度高或小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统(如高蛋 白饮食)等,均可降低其生物利用度。吸收后,首次通过肝时大部分即被脱羧,转变成多巴 胺。也有相当部分在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透过血脑屏障,因此进 入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%。在外周组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的 原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴)可减少不良反应。小部分左旋多巴转变为黑 色素(melannin);另有一部分左旋多巴经儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)而甲基化,转变 为3-甲氧基多巴;以上代谢物均由肾迅速排泄。这种代谢过程消耗较多的COMT,而COMT反 应中甲基主要来自食物中的蛋氨酸,故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。 【药理作用及应用】 1.抗帕金森病 左旋多巴在脑内转变为多巴胺,补充纹状体中多巴胺的不足,因而具有抗 帕金森病的疗效。研究表明,曾用过大量左旋多巴治疗的患者,死后纹状体中多巴胺浓度比未 用药治疗者高5~8倍;而且脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致。说明患者黑质-纹状体 通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。其纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性 可使左旋多巴转变为多巴胺。 用左旋多巴治疗后,约75%的患者获得较好疗效。治疗初期疗效更显。左旋多巴的作用特 点是:①对轻症及较年轻患者疗效较好,而重症及年老衰弱患者疗效差;②对肌肉僵直及运动 困难疗效较好,而对肌肉震颤症状疗效差,如长期用药及较大剂量对后者仍可见效;③作用较 慢,常需用药2~3周才出现客观体征的改善,1~6个月以上才获得最大疗效,但作用持久,且 随用药时间延长而递增。 左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无 效,因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。 2.治疗肝昏迷 肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为,正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时,血中苯乙胺和酪胺升高,在神经细胞内经β-羟化酶 分别生成伪递质,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(鱆胺),它们取代了正常递质——去甲肾上腺素, 妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复,患者可由 昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能,作用只是暂时性的。 【不良反应】 左旋多巴的不良反应较多,因其在体内转变为多巴胺所致 1.胃肠道反应 治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快 更易引起,继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔。 2.心血管反应 治疗初期,约30%患者出现轻度体位性低血压,原因未明。少数患者头 晕,继续用药可减轻。多巴胺对β受体有激动作用,可引起心动过速或心律失常。 3.不自主异常运动 为长期用药所引起的不随意运动,多见于面部肌群,如张口、咬牙、 伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群,偶见喘息样呼吸或过度呼吸。另外还 可出现“开-关现象”(on –off phenomenon),患者突然多动不安(开),而后又出现全身性或
肌强直性运动不能(关),严重妨碍病人的正常活动。疗程延长,发生率也相应增加。此时宜 适当减少左旋多巴的用量。 4.精神障碍出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反 应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。 【药物相互作用】 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外周副作用。 2.抗精神病药能引起帕金森综合征,又能阻断中枢多巴胺受体,所以能对抗左旋多巴的 作用。 卡比多巴(a-甲基多巴肼,a-methyldopahydrazine) 有两种异构体,其左旋体称卡比多巴(carbidopa)是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂, 由于不易通过血脑屏障,故与左旋多巴合用时,仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性,从而减少多 巴胺在外周组织的生成,同时提高脑内多巴胺的浓度。这样,既能提高左旋多巴的疗效,又能 减轻其外周的副作用,所以是左旋多巴的重要辅助药。卡比多巴单独应用基本无药理作用。将 卡比多巴与左旋多巴按1:10的剂量合用,可使左旋多巴的有效剂量减少75%,苄丝肼 (benserazide)与卡比多巴有同样的效应,它与左旋多巴按1:4制成的复方制剂称美多巴 (madopar),应用于l临床。 金刚烷胺(amantadine) 原是抗病毒药(见第四十三章),后发现其也有抗帕金森病的作用,疗效不及左旋多巴, 但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短,用药数天即可获最大疗效,但连用6~8周后疗效逐 渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。其抗帕金森病的机制可能在于促使纹状体中残存的完整 多巴胺能神经元释放多巴胺;并能抑制多巴胺的再摄取;且有直接激动多巴胺受体的作用及较 弱的抗胆碱作用。长期用药后,常见下肢皮肤出现网状青斑,可能是由儿茶酚胺释放引起外周 血管收缩所致。偶致惊厥,故癫痫患者禁用。每日剂量超过300g,可致失眠、精神不安及运 动失调等。 溴隐亭(bromocriptine) 是一种半合成的麦角生物碱。口服大剂量对黑质纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动 作用,其疗效与左旋多巴相似。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体,因此可减少催乳素和生 长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。 第二节胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体,减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。本类药物曾是沿用 已久的抗帕金森病药,但自使用左旋多巴以来,它们已退居次要地位,其疗效不如左旋多巴。 现适用于①轻症患者;②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者;③与左旋多巴合用,可使 50%患者症状得到进一步改善;④治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。传统胆碱受体阻 断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效,但因外周抗胆碱作用引起的副作用大,因此合成中枢 性胆碱受体阻断药以供应用,常用者为苯海索
肌强直性运动不能(关),严重妨碍病人的正常活动。疗程延长,发生率也相应增加。此时宜 适当减少左旋多巴的用量。 4.精神障碍 出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反 应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。 【药物相互作用】 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基,可增强左旋多巴的外周副作用。 2.抗精神病药能引起帕金森综合征,又能阻断中枢多巴胺受体,所以能对抗左旋多巴的 作用。 卡比多巴(α-甲基多巴肼,α-methyldopahydrazine) 有两种异构体,其左旋体称卡比多巴(carbidopa)是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂, 由于不易通过血脑屏障,故与左旋多巴合用时,仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性,从而减少多 巴胺在外周组织的生成,同时提高脑内多巴胺的浓度。这样,既能提高左旋多巴的疗效,又能 减轻其外周的副作用,所以是左旋多巴的重要辅助药。卡比多巴单独应用基本无药理作用。将 卡 比 多 巴 与 左 旋 多 巴 按 1∶10 的 剂 量 合 用 , 可 使 左 旋 多 巴 的 有 效 剂 量 减 少 75 % , 苄 丝 肼 (benserazide)与卡比多巴有同样的效应,它与左旋多巴按1∶4制成的复方制剂称美多巴 (madopar),应用于临床。 金刚烷胺(amantadine) 原是抗病毒药(见第四十三章),后发现其也有抗帕金森病的作用,疗效不及左旋多巴, 但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短,用药数天即可获最大疗效,但连用6~8周后疗效逐 渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。其抗帕金森病的机制可能在于促使纹状体中残存的完整 多巴胺能神经元释放多巴胺;并能抑制多巴胺的再摄取;且有直接激动多巴胺受体的作用及较 弱的抗胆碱作用。长期用药后,常见下肢皮肤出现网状青斑,可能是由儿茶酚胺释放引起外周 血管收缩所致。偶致惊厥,故癫痫患者禁用。每日剂量超过300mg,可致失眠、精神不安及运 动失调等。 溴隐亭(bromocriptine) 是一种半合成的麦角生物碱。口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动 作用,其疗效与左旋多巴相似。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体,因此可减少催乳素和生 长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。 第二节 胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体,减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。本类药物曾是沿用 已久的抗帕金森病药,但自使用左旋多巴以来,它们已退居次要地位,其疗效不如左旋多巴。 现适用于①轻症患者;②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者;③与左旋多巴合用,可使 50%患者症状得到进一步改善;④治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。传统胆碱受体阻 断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效,但因外周抗胆碱作用引起的副作用大,因此合成中枢 性胆碱受体阻断药以供应用,常用者为苯海索
苯海索(trihexyphenidyl)又称安坦(artane) 其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2。抗震颤疗效好,但改善僵直及动作迟缓较差,对 某些继发性症状如过度流涎有改善作用。不良反应似阿托品,对心脏的影响比阿托品弱,故应 用较安全。但仍有口干、散瞳、尿猪留、便秘等副作用。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 卡马特灵(kemadrin) 又称开马君,其药理作用及应用与苯海索相似。 制剂及用法 左旋多巴(L-dopa)抗帕金森病:开始口服0.1~0.25g/次,2~4次/日。以后每隔2~4天 递增0.25~0.75g,通常有效量为2~5g/日。最大日用量不超过8g。如与卡比多巴合用,左旋多 巴600mg/日,最多不超过2g/日。治疗肝昏迷:先0.3~0.4g/日,加入5%葡萄糖溶液500m1中 静滴,清醒后减量至0.2g/日。 卡比多巴(carbidopa)开始口服卡比多巴10mg/次,左旋多巴100mg/次,一日4次,以后 递增至每日量卡比多巴200mg,左旋多巴达2g为限。 溴隐亭(bromocriptine)开始1.25mg/次,2次/日,以后每日递增2.5mg。 金刚烷脘(amantadine)0.1g/次,早晚各服一次。 盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)开始1~2mg/次,3次/日;以后递增,每日 不超20mg。 卡马特灵(kemadrine)开始2.5~5mg/次,3次/日,以后可递增至15~30mg/日
苯海索(trihexyphenidyl)又称安坦(artane) 其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2。抗震颤疗效好,但改善僵直及动作迟缓较差,对 某些继发性症状如过度流涎有改善作用。不良反应似阿托品,对心脏的影响比阿托品弱,故应 用较安全。但仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副作用。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 卡马特灵(kemadrin) 又称开马君,其药理作用及应用与苯海索相似。 制剂及用法 左旋多巴(L-dopa)抗帕金森病:开始口服0.1~0.25g/次,2~4次/日。以后每隔2~4天 递增0.25~0.75g,通常有效量为2~5g/日。最大日用量不超过8g。如与卡比多巴合用,左旋多 巴600mg/日,最多不超过2g/日。治疗肝昏迷:先0.3~0.4g/日,加入5%葡萄糖溶液500ml中 静滴,清醒后减量至0.2g/日。 卡比多巴(carbidopa)开始口服卡比多巴10mg/次,左旋多巴100mg/次,一日4次,以后 递增至每日量卡比多巴200mg,左旋多巴达2g为限。 溴隐亭(bromocriptine)开始1.25mg/次,2次/日,以后每日递增2.5mg。 金刚烷脘(amantadine)0.1g/次,早晚各服一次。 盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)开始1~2mg/次,3次/日;以后递增,每日 不超20mg。 卡马特灵(kemadrine)开始2.5~5mg/次,3次/日,以后可递增至15~30mg/日