第一节拟多巴胺类药 第二节胆碱受体阻断药 帕金森病(Parkinson disease)又称震颤麻痹。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直 及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等症状。 现认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质纹状体多巴胺能神经通 路。黑质中多巴胺能神经元（图16-1）发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与 尾壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。同时尾核中 也有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经 元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。 侧脑室 尾核S 丘脑 一第三脑室 壳核 2黑质一纹灾体多 苍自球 巴胺能神经通路 图16-1黑质纹状体多巴胺能神经通路 帕金森病患者因黑质有病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质 纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生帕金森病的张力 增高症状。 上述理论不仅能说明以往使用胆碱受体阻断药治疗的理由，而且也提示补充脑内多巴胺是 治疗帕金森病的新途径。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称 为帕金森综合征，其药物治疗与帕金森病相似。 抗帕金森病药分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。 第一节拟多巴胺类药 左旋多巴(levodopa)又称L-多巴(L-dopa) 为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物
第一节 拟多巴胺类药 第二节 胆碱受体阻断药 帕金森病（Parkinson disease）又称震颤麻痹。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直 及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等症状。 现认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通 路。黑质中多巴胺能神经元（图16-1）发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与 尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。同时尾核中 也有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经 元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。 图16-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路 帕金森病患者因黑质有病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质- 纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生帕金森病的张力 增高症状。 上述理论不仅能说明以往使用胆碱受体阻断药治疗的理由，而且也提示补充脑内多巴胺是 治疗帕金森病的新途径。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称 为帕金森综合征，其药物治疗与帕金森病相似。 抗帕金森病药分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。 第一节 拟多巴胺类药 左旋多巴(levodopa）又称L-多巴（L-dopa） 为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物
【体内过程】口服左旋多巴后，通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收，约0.5 ~2小时，血药浓度达峰值，血浆t12为1~3小时。其吸收速率受多种因素影响，如胃排空延缓 (同服胆碱受体阻断药)、胃液酸度高或小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统（如高蛋 白饮食)等，均可降低其生物利用度。吸收后，首次通过肝时大部分即被脱羧，转变成多巴 胺。也有相当部分在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透过血脑屏障，因此进 入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%。在外周组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的 原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。小部分左旋多巴转变为黑 色素(melannin);另有一部分左旋多巴经儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)而甲基化，转变 为3-甲氧基多巴；以上代谢物均由肾迅速排泄。这种代谢过程消耗较多的COMT,而COMT反 应中甲基主要来自食物中的蛋氨酸，故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。 【药理作用及应用】 1.抗帕金森病左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，因而具有抗 帕金森病的疗效。研究表明，曾用过大量左旋多巴治疗的患者，死后纹状体中多巴胺浓度比未 用药治疗者高5~8倍；而且脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致。说明患者黑质-纹状体 通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。其纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性 可使左旋多巴转变为多巴胺。 用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效。治疗初期疗效更显。左旋多巴的作用特 点是：①对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差；②对肌肉僵直及运动 困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者仍可见效；③作用较 慢，常需用药2~3周才出现客观体征的改善，1~6个月以上才获得最大疗效，但作用持久，且 随用药时间延长而递增。 左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无 效，因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。 2.治疗肝昏迷肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶 分别生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（蟑胺），它们取代了正常递质一一去甲肾上腺素， 妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由 昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。 【不良反应】左旋多巴的不良反应较多，因其在体内转变为多巴胺所致 1.胃肠道反应治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快 更易引起，继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔。 2.心血管反应治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压，原因未明。少数患者头 晕，继续用药可减轻。多巴胺对β受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常。 3.不自主异常运动为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、 伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。另外还 可出现“开-关现象”(on-off phenomenon),患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或
【体内过程】口服左旋多巴后，通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收，约0.5 ～2小时，血药浓度达峰值，血浆t1/2为1～3小时。其吸收速率受多种因素影响，如胃排空延缓 （同服胆碱受体阻断药）、胃液酸度高或小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统（如高蛋 白饮食）等，均可降低其生物利用度。吸收后，首次通过肝时大部分即被脱羧，转变成多巴 胺。也有相当部分在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透过血脑屏障，因此进 入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1％。在外周组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的 原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。小部分左旋多巴转变为黑 色素（melannin）；另有一部分左旋多巴经儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）而甲基化，转变 为3-甲氧基多巴；以上代谢物均由肾迅速排泄。这种代谢过程消耗较多的COMT，而COMT反 应中甲基主要来自食物中的蛋氨酸，故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。 【药理作用及应用】 1．抗帕金森病 左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，因而具有抗 帕金森病的疗效。研究表明，曾用过大量左旋多巴治疗的患者，死后纹状体中多巴胺浓度比未 用药治疗者高5～8倍；而且脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致。说明患者黑质-纹状体 通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。其纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性 可使左旋多巴转变为多巴胺。 用左旋多巴治疗后，约75％的患者获得较好疗效。治疗初期疗效更显。左旋多巴的作用特 点是：①对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差；②对肌肉僵直及运动 困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者仍可见效；③作用较 慢，常需用药2～3周才出现客观体征的改善，1～6个月以上才获得最大疗效，但作用持久，且 随用药时间延长而递增。 左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无 效，因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。 2．治疗肝昏迷 肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和 酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶 分别生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺），它们取代了正常递质——去甲肾上腺素， 妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由 昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。 【不良反应】 左旋多巴的不良反应较多，因其在体内转变为多巴胺所致 1．胃肠道反应 治疗初期约80％患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快 更易引起，继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔。 2．心血管反应 治疗初期，约30％患者出现轻度体位性低血压，原因未明。少数患者头 晕，继续用药可减轻。多巴胺对β受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常。 3．不自主异常运动 为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、 伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。另外还 可出现“开-关现象”（on –off phenomenon），患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或
肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活动。疗程延长，发生率也相应增加。此时宜 适当减少左旋多巴的用量。 4.精神障碍出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反 应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。 【药物相互作用】 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 2.抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的 作用。 卡比多巴(a-甲基多巴肼，a-methyldopahydrazine) 有两种异构体，其左旋体称卡比多巴(carbidopa)是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂， 由于不易通过血脑屏障，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，从而减少多 巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度。这样，既能提高左旋多巴的疗效，又能 减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药。卡比多巴单独应用基本无药理作用。将 卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，苄丝肼 (benserazide)与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴 (madopar),应用于l临床。 金刚烷胺(amantadine) 原是抗病毒药（见第四十三章），后发现其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴， 但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6~8周后疗效逐 渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。其抗帕金森病的机制可能在于促使纹状体中残存的完整 多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较 弱的抗胆碱作用。长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，可能是由儿茶酚胺释放引起外周 血管收缩所致。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过300g,可致失眠、精神不安及运 动失调等。 溴隐亭(bromocriptine) 是一种半合成的麦角生物碱。口服大剂量对黑质纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动 作用，其疗效与左旋多巴相似。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可减少催乳素和生 长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。 第二节胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。本类药物曾是沿用 已久的抗帕金森病药，但自使用左旋多巴以来，它们已退居次要地位，其疗效不如左旋多巴。 现适用于①轻症患者；②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；③与左旋多巴合用，可使 50%患者症状得到进一步改善；④治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。传统胆碱受体阻 断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成中枢 性胆碱受体阻断药以供应用，常用者为苯海索
肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活动。疗程延长，发生率也相应增加。此时宜 适当减少左旋多巴的用量。 4．精神障碍 出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反 应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。 【药物相互作用】 1．维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 2．抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的 作用。 卡比多巴（α-甲基多巴肼,α-methyldopahydrazine） 有两种异构体，其左旋体称卡比多巴（carbidopa）是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂， 由于不易通过血脑屏障，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，从而减少多 巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度。这样，既能提高左旋多巴的疗效，又能 减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药。卡比多巴单独应用基本无药理作用。将 卡 比 多 巴 与 左 旋 多 巴 按 1∶10 的 剂 量 合 用 ， 可 使 左 旋 多 巴 的 有 效 剂 量 减 少 75 ％ ， 苄 丝 肼 （benserazide）与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1∶4制成的复方制剂称美多巴 （madopar），应用于临床。 金刚烷胺（amantadine） 原是抗病毒药（见第四十三章），后发现其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴， 但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐 渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。其抗帕金森病的机制可能在于促使纹状体中残存的完整 多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较 弱的抗胆碱作用。长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，可能是由儿茶酚胺释放引起外周 血管收缩所致。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运 动失调等。 溴隐亭（bromocriptine） 是一种半合成的麦角生物碱。口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动 作用，其疗效与左旋多巴相似。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可减少催乳素和生 长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。 第二节 胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。本类药物曾是沿用 已久的抗帕金森病药，但自使用左旋多巴以来，它们已退居次要地位，其疗效不如左旋多巴。 现适用于①轻症患者；②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；③与左旋多巴合用，可使 50％患者症状得到进一步改善；④治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。传统胆碱受体阻 断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成中枢 性胆碱受体阻断药以供应用，常用者为苯海索
苯海索(trihexyphenidyl)又称安坦(artane) 其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2。抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差，对 某些继发性症状如过度流涎有改善作用。不良反应似阿托品，对心脏的影响比阿托品弱，故应 用较安全。但仍有口干、散瞳、尿猪留、便秘等副作用。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 卡马特灵(kemadrin) 又称开马君，其药理作用及应用与苯海索相似。 制剂及用法 左旋多巴(L-dopa)抗帕金森病：开始口服0.1~0.25g/次，2~4次/日。以后每隔2~4天 递增0.25~0.75g,通常有效量为2~5g/日。最大日用量不超过8g。如与卡比多巴合用，左旋多 巴600mg/日，最多不超过2g/日。治疗肝昏迷：先0.3~0.4g/日，加入5%葡萄糖溶液500m1中 静滴，清醒后减量至0.2g/日。 卡比多巴(carbidopa)开始口服卡比多巴10mg/次，左旋多巴100mg/次，一日4次，以后 递增至每日量卡比多巴200mg,左旋多巴达2g为限。 溴隐亭(bromocriptine)开始1.25mg/次，2次/日，以后每日递增2.5mg。 金刚烷脘(amantadine)0.1g/次，早晚各服一次。 盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)开始1~2mg/次，3次/日；以后递增，每日 不超20mg。 卡马特灵(kemadrine)开始2.5~5mg/次，3次/日，以后可递增至15~30mg/日
苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane） 其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10～1/2。抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差，对 某些继发性症状如过度流涎有改善作用。不良反应似阿托品，对心脏的影响比阿托品弱，故应 用较安全。但仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副作用。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 卡马特灵（kemadrin） 又称开马君，其药理作用及应用与苯海索相似。 制剂及用法 左旋多巴（L-dopa）抗帕金森病：开始口服0.1～0.25g/次，2～4次/日。以后每隔2～4天 递增0.25～0.75g,通常有效量为2～5g/日。最大日用量不超过8g。如与卡比多巴合用，左旋多 巴600mg/日，最多不超过2g/日。治疗肝昏迷：先0.3～0.4g/日，加入5％葡萄糖溶液500ml中 静滴，清醒后减量至0.2g/日。 卡比多巴（carbidopa）开始口服卡比多巴10mg/次，左旋多巴100mg/次，一日4次，以后 递增至每日量卡比多巴200mg，左旋多巴达2g为限。 溴隐亭（bromocriptine）开始1.25mg/次，2次/日,以后每日递增2.5mg。 金刚烷脘（amantadine）0.1g/次，早晚各服一次。 盐酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride）开始1～2mg/次，3次/日；以后递增，每日 不超20mg。 卡马特灵（kemadrine）开始2.5～5mg/次，3次/日，以后可递增至15～30mg/日
