第一节药物的基本作用 第二节药物剂量与效应关系 第三节药物作用机制 第四节药物与受体 第一节药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用(drug action)是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制， 有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的 表现，对不同脏器有其选择性(selectivity)。因此，药理效应实际上是机体器官原有功能水平 的改变，功能的提高称为兴奋(excitation)、亢进(augmentation),功能的降低称为抑制 (inhibition)、麻痹(paralysis)。过度兴奋转入衰竭(failure),是另外一种性质的抑制。近年来生 命科学的迅速发展，能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意，例如某些物质可以引起 细胞癌变，基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。药物作用特异性强的药 物不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。例如阿托品特异性阻断M-胆碱受体， 但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的 兴奋、有的抑制。作用特异性强及（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应 广泛的药物副反应较多。但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如广谱抗生 素、广谱抗心律失常药等。 药理效应与治疗效果，后者简称疗效(therapeutic effect)并非同义词，例如具有扩张冠脉效 应的药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效，有时还 会产生不良反应(adverse reaction),这就是药物效应的两重性：药物既能治病也能致病。 二、治疗效果 1.对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为 对因治疗，或称治本，例如抗生素消除体内致病菌。 2.对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状称为对症治疗，或称治标。 对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某 些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。 三、不良反应 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。多数不良反应是 药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的 不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病(drug induced disease),例如庆大霉素引起神经性耳 聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等
第一节 药物的基本作用 第二节 药物剂量与效应关系 第三节 药物作用机制 第四节 药物与受体 第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制， 有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的 表现，对不同脏器有其选择性(selectivity)。因此，药理效应实际上是机体器官原有功能水平 的 改 变 ， 功 能 的 提 高 称 为 兴 奋 (excitation) 、 亢 进 (augmentation) ， 功 能 的 降 低 称 为 抑 制 (inhibition)、麻痹(paralysis)。过度兴奋转入衰竭(failure)，是另外一种性质的抑制。近年来生 命科学的迅速发展，能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意，例如某些物质可以引起 细胞癌变，基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。药物作用特异性强的药 物不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。例如阿托品特异性阻断M-胆碱受体， 但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的 兴奋、有的抑制。作用特异性强及（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应 广泛的药物副反应较多。但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如广谱抗生 素、广谱抗心律失常药等。 药理效应与治疗效果，后者简称疗效(therapeutic effect)并非同义词，例如具有扩张冠脉效 应的药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效，有时还 会产生不良反应(adverse reaction)，这就是药物效应的两重性：药物既能治病也能致病。 二、治疗效果 1．对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为 对因治疗，或称治本，例如抗生素消除体内致病菌。 2．对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状称为对症治疗，或称治标。 对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某 些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。 三、不良反应 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。多数不良反应是 药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的 不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病(drug induced disease)，例如庆大霉素引起神经性耳 聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等
1.副反应(side reaction)由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治 疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将 会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严重，但是难以 避免的。 2.毒性反应(toxic reaction)毒性反应是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应， 一般比较严重，但是可以预知也是应该避免发生的不良反应。急性毒性多损害循环、呼吸及神 经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌(carcinogenesis)、致畸胎 (teratogenesis)、致突变(mutagenesis)三致反应也属于慢性毒性范畴。企图增加剂量或延长疗 程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。 3.后遗效应(residual effect)后遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药 理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。 4.停药反应(withdrawal reaction)突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应(rebound reaction),例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。 5.变态反应(allergic reaction)变态反应是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体 蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应 (hypersensitive reaction)。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，各人也不同。反应性质 与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微 的皮疹、发热至造系统抑制，肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能多种症状 同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢 物，也可能是药剂中杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。 可见这是一类非常复杂的药物反应。 6.特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可 能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例，药理拮抗药救治 可能有效。这种反应是免疫反应，故不需预先敏化过程。现在知道这是一类药理遗传异常所致 的反应，例如对骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。 第二节药物剂量与效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系(dose-effect rela-tion-ship)。 由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系 (concentration-effect relationship)。用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲 线(rectangular hyperbola)。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，这就是通 常所讲的量效曲线（图2-1)。药理效应强弱有的是连续增减的量变，称为量反应(graded response),例如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。有些药理 效应只能用全或无，阳性或阴性表示称为质反应(all-or-none response?或quantal response),如死 亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。用累加阳性率对 数剂量（或浓度）作图也呈典型对称$型量效曲线（图2-2）
1．副反应(side reaction) 由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治 疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将 会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严重，但是难以 避免的。 2．毒性反应(toxic reaction) 毒性反应是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应， 一般比较严重，但是可以预知也是应该避免发生的不良反应。急性毒性多损害循环、呼吸及神 经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌(carcinogenesis)、致畸胎 (teratogenesis)、致突变(mutagenesis)三致反应也属于慢性毒性范畴。企图增加剂量或延长疗 程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。 3．后遗效应(residual effect) 后遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药 理效应。例如长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。 4．停药反应(withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应(rebound reaction)，例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。 5．变态反应(allergic reaction) 变态反应是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体 蛋 白 结 合 为 抗 原 后 ， 经 过 接 触 10 天 左 右 敏 感 化 过 程 而 发 生 的 反 应 ， 也 称 过 敏 反 应 (hypersensitive reaction)。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，各人也不同。反应性质 与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微 的皮疹、发热至造系统抑制，肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状， 也可能多种症状 同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢 物，也可能是药剂中杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。 可见这是一类非常复杂的药物反应。 6．特异质反应(idiosyncrasy) 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可 能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例，药理拮抗药救治 可能有效。这种反应是免疫反应，故不需预先敏化过程。现在知道这是一类药理遗传异常所致 的反应，例如对骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。 第二节 药物剂量与效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系(dose-effect rela-tion-ship)。 由 于 药 理 效 应 与 血 药 浓 度 的 关 系 较 为 密 切 ， 故 在 药 理 学 研 究 中 更 常 用 浓 度 - 效 应 关 系 (concentration-effect relationship)。用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲 线(rectangular hyperbola)。如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，这就是通 常所讲的量效曲线（图2-1）。药理效应强弱有的是连续增减的量变，称为量反应(graded response)，例如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。有些药理 效应只能用全或无，阳性或阴性表示称为质反应(all-or-none response或quantal response),如死 亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。用累加阳性率对 数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型量效曲线（图2-2）
从上述两种量效曲线可以看出下列几个特定位点：最小有效浓度(minimum effective concentration),即刚能引起效应的阈浓度(threshold concentration)。如果横座标用剂量表 示，将“浓度”改为“剂量”即可，下同。半数有效量(median effective dose)是能引起50%阳性 反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量，分别用半数有效浓度(EC50)及半数 有效剂量(ED50)表示。如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度(TC50)、半数 中毒剂量(TD50)或半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量(LD50)表示。继续增加浓度或剂 量而效应量不再继续上升时，这在量反应中称为最大效能(maximum efficacy),反映药物的内 在活性。在质反应中阳性反应率达100%，再增加药量也不过如此。如果反应指标是死亡则此 时的剂量称为最小致死量(minimum lethal dose)。药物效应强度(potency)是指能引起等效反应 (一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越 大。药物的最大效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。例如利尿药以每日排钠量为效 应指标进行比较氢氯噻嗪的效应强度大于呋塞米，而后者的最大效能大于前者（图2-3）。药 物的最大效能值有较大实际意义，不区分最大效能与效应强度只讲某药较另药强若干倍是易被 误解的。量效曲线中段斜率(slope)较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。但 在质反应曲线，斜率较陡的曲线还提示实验个体差异较小。曲线上的每个具体数据常用标准差 (standard deviation)表示个体差异(individual variation)。 E(%) 100 Emax E(%） 10 50 50 +++++++++0C KD 图2-1药物作用的量效关系曲线
从上述两种量效曲线可以看出下列几个特定位点：最小有效浓度(minimum effective concentration)，即刚能引起效应的阈浓度（threshold concentration)。如果横座标用剂量表 示，将“浓度”改为 “剂量”即可，下同。半数有效量(median effective dose)是能引起50％阳性 反应（质反应）或50％最大效应（量反应）的浓度或剂量,分别用半数有效浓度(EC50)及半数 有效剂量（ED50）表示。如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、半数 中毒剂量（TD50）或半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量（LD50）表示。继续增加浓度或剂 量而效应量不再继续上升时，这在量反应中称为最大效能(maximum efficacy)，反映药物的内 在活性。在质反应中阳性反应率达100％，再增加药量也不过如此。如果反应指标是死亡则此 时的剂量称为最小致死量(minimum lethal dose)。药物效应强度(potency)是指能引起等效反应 （一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越 大。药物的最大效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。例如利尿药以每日排钠量为效 应指标进行比较氢氯噻嗪的效应强度大于呋塞米，而后者的最大效能大于前者（图2-3）。药 物的最大效能值有较大实际意义，不区分最大效能与效应强度只讲某药较另药强若干倍是易被 误解的。量效曲线中段斜率（slope）较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。但 在质反应曲线，斜率较陡的曲线还提示实验个体差异较小。曲线上的每个具体数据常用标准差 (standard deviation)表示个体差异(individual variation)。 图2－1 药物作用的量效关系曲线
100 80 反应数% 累加量效曲线、 60 40 20 频数分布曲线 224 剂量（对数尺度） 50 70 100 20 EDso 图2~2质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况 (常态分布)；累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 20- 呋 150- 100 50 (.3 10 30 100 300 100 剂金mg到 图2·3各种利尿药的作用强度及最大效能比较 TDso/EDso或TCso/ECso的比值称为治疗指数(therapeutic index),是药物的安全性指标。 治疗指数为4的药物相对较治疗指数为2的药物安全。由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重 叠，即ED95可能大于TD5,就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中毒，因 此不能认为治疗指数为4的药物是安全的。还由于该指标所指的药物效应及毒性反应性质不明
图2－2 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况 （常态分布）；累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 图2－3 各种利尿药的作用强度及最大效能比较 TD50 /ED50或TC50 /EC50的比值称为治疗指数(therapeutic index)，是药物的安全性指标。 治疗指数为4的药物相对较治疗指数为2的药物安全。由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重 叠，即ED95可能大于TD5，就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中毒，因 此不能认为治疗指数为4的药物是安全的。还由于该指标所指的药物效应及毒性反应性质不明
确，这一安全指标并不可靠。在动物实验常用LD50/ED50作为治疗指数，性质相似。较好的药 物安全性指标是ED95~TD5之间的距离，称为安全范围(margin of safety),其值越大越安全。 药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关，因此如果将ED与TD两条量效曲线同时画出并加以 比较则比较具体（图2-4）。 EITHX ECTHXI 100T 000 拉(T1%1 btor t hw白 图2-4药物的安全性指标：治疗指数及安全范围 A药的治疗指数处比B药大A药与C药的治疗指数相等，但A药的安全范围较大C药的治疗指数处比B药 大，而安全范围无区别 。有效量的量效关系△中毒量的量效关系 ●有效百分数减中毒百分数 关于药物剂量各国药典都制定了常用剂量范围，非药典药药厂在说明书上也有介绍。药典 对于剧毒类药品还规定了极量（包括单剂量、一日量及疗程量），超限用药造成不良后果医生 应负法律责任。 第三节药物作用机制 药物效应多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性 质首先取决于药物的化学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构形等因素。这些 构效关系(structure-activity relationship)是药物化学研究的主要问题，但它有助于加强医生 对药物作用的理解。药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，从药理学角度来说，药物作用 机制(mechanism of action)要从细胞功能方面去探索。 1.理化反应抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿等是分 别通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应
确，这一安全指标并不可靠。在动物实验常用LD50/ED50作为治疗指数，性质相似。较好的药 物安全性指标是ED95～TD5之间的距离，称为安全范围(margin of safety)，其值越大越安全。 药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关，因此如果将ED与TD两条量效曲线同时画出并加以 比较则比较具体（图2-4）。 图2-4 药物的安全性指标：治疗指数及安全范围 A药的治疗指数比B药大 A药与C药的治疗指数相等，但A药的安全范围较大 C药的治疗指数比B药 大，而安全范围无区别 ○有效量的量效关系 △中毒量的量效关系 ●有效百分数减中毒百分数 关于药物剂量各国药典都制定了常用剂量范围，非药典药药厂在说明书上也有介绍。药典 对于剧毒类药品还规定了极量（包括单剂量、一日量及疗程量），超限用药造成不良后果医生 应负法律责任。 第三节 药物作用机制 药物效应多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性 质首先取决于药物的化学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构形等因素。这些 构效关系（structure-activity relationship）是药物化学研究的主要问题，但它有助于加强医生 对药物作用的理解。药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，从药理学角度来说，药物作用 机制(mechanism of action)要从细胞功能方面去探索。 1．理化反应 抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿等是分 别通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应
2.参与或干扰细胞代谢补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症的药例很多，如铁盐补血、 胰岛素治糖尿病等。有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起 正常代谢的生理效果，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，称为伪品掺入(counterfeit incorporation)也称抗代谢药(antimetabolite)。例如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞 DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。 3.影响生理物质转运很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体 参与。干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如利尿药抑制肾小管NaK+、Na+-H+交换而 发挥排钠利尿作用。 4.对酶的影响酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各 种因素的影响，是药物作用的一类主要对象。多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑 制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）。尿激酶激活血浆 溶纤酶原，苯巴比妥诱导肝微粒体酶，解磷定能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活，而有 些药本身就是酶，如胃蛋白酶。 5.作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、C1等离子跨膜 转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。 6.影响核酸代谢核酸(DNA及RNA)是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质。许多抗 癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。许多抗生素（包括喹诺酮类）也 是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的，这将在有关章节详述。 7.影响免疫机制除免疫血清及疫苗外，免疫增强药（如左旋咪唑）及免疫抑制药（如环 孢霉素)通过影响免疫机制发挥疗效。某些免疫成份也可直接入药。第50章将有专题介绍。 8.非特异性作用一些药物并无特异性作用机制，如消毒防腐药对蛋白质的变性作用，因 此只能用于体外杀菌或防腐，不能内用。一些麻醉催眠药（包括乙醇）对于细胞膜脂质结构的 扰乱，因此对各种细胞均有抑制作用，只是中枢神经系统较敏感罢了。还有一些药物作用在于 改变细胞膜兴奋性，但不影响其静息电位。膜稳定药(membrane stabilizer)阻止动作电位的产 生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等，反之，称为膜易变药(membrane labilizer), 如藜芦碱等，都是作用特异性低的药物。 9.受体（详见下节）。 第四节药物与受体 受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学 物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。 自从Langley提出受体学说100年后，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制 多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，1g组织 一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。受体仅是一个“感觉 器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性
2．参与或干扰细胞代谢 补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症的药例很多，如铁盐补血、 胰岛素治糖尿病等。有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起 正 常 代 谢 的 生 理 效 果 ， 实 际 上 导 致 抑 制 或 阻 断 代 谢 的 后 果 , 称 为 伪 品 掺 入 (counterfeit incorporation)也称抗代谢药(antimetabolite)。例如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞 DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。 3．影响生理物质转运 很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体 参与。干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如利尿药抑制肾小管Na + -K +、Na + -H+交换而 发挥排钠利尿作用。 4．对酶的影响 酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各 种因素的影响，是药物作用的一类主要对象。多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑 制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K +ATP酶（抑制胃酸分泌）。尿激酶激活血浆 溶纤酶原，苯巴比妥诱导肝微粒体酶，解磷定能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活，而有 些药本身就是酶，如胃蛋白酶。 5．作用于细胞膜的离子通道 细胞膜上无机离子通道控制Na +、Ca 2+、K +、Cl-等离子跨膜 转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。 6．影响核酸代谢 核酸（DNA及RNA）是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质。许多抗 癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。许多抗生素（包括喹诺酮类）也 是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的，这将在有关章节详述。 7．影响免疫机制 除免疫血清及疫苗外，免疫增强药（如左旋咪唑）及免疫抑制药（如环 孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。某些免疫成份也可直接入药。第50章将有专题介绍。 8．非特异性作用 一些药物并无特异性作用机制，如消毒防腐药对蛋白质的变性作用，因 此只能用于体外杀菌或防腐，不能内用。一些麻醉催眠药（包括乙醇）对于细胞膜脂质结构的 扰乱，因此对各种细胞均有抑制作用，只是中枢神经系统较敏感罢了。还有一些药物作用在于 改变细胞膜兴奋性，但不影响其静息电位。膜稳定药(membrane stabilizer)阻止动作电位的产 生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等，反之，称为膜易变药(membrane labilizer)， 如藜芦碱等，都是作用特异性低的药物。 9．受体（详见下节）。 第四节 药物与受体 受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学 物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。 自从Langley 提出受体学说100年后，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制 多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，1mg 组织 一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。受体仅是一个“感觉 器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性
配体，如神经递质、激素、自身活性物(autocoid)等。能激活受体的配体称为激动药 (agonist),能阻断其活性的配体称为拮抗药(antagonist)。根据受体与配体结合的高度特异性， 受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体又分为α1、2、B1和β2等亚型，其分布及功能都有区 别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol~1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效 应。反应之所以如此灵敏主要是靠后续的信息转导系统，如细胞内第二信使(second messenger)的放大、分化及整合功能。酶、载体、离子通道及核酸也可与药物直接作用，但这 些物质本身具有效应力，故严格地说不应被认为是受体。某些细胞蛋白组分可与配体结合，但 没有触发效应的能力，称为结合体(acceptor)。 一、受体动力学 受体动力学一般用放射性同位素标记的配体(L)与受体(R)做结合试验研究。取一定量 组织，磨成细胞匀浆，分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体（药物），温孵待反应达 平衡后，迅速过滤或离心分出细胞，用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体，测定标本的放射强 度，这是药物与细胞结合的总量，此后用过量冷配体（未用同位素标记的配体)洗脱特异性与 受体结合的放射性配体再测放射强度，这是药物非特性结合量。将总结合量减去非特性结合量 就可以获得L-R结合(B)曲线。如果L只与单一R可逆性结合，以B为纵座标，L]为横座标， L-R结合曲线为直方双曲线（图2-5）。如将横座标改用1og[L]([)表示摩尔浓度)则呈典型的$ 形量效曲线。 按质量作用定律 L+R=HR→E (E代表效应) 反应达到平衡时 Kp= CL)〔R) (LR (KD是解离常数) 因为[RT]=[R]+[LR](RT为受体总量)，代入上式并经推导得 CLR] 〔L] (RK+ 由于只有LR才发挥效应，故效应的相对强弱与LR相对结合量成比例，即 E [LRI LL Ex RT)Ko十I 按此公式以E为纵座标，1og[L]为横座标作图，结果与实验数据图形完全一致
配 体 ， 如 神 经 递 质 、 激 素 、 自 身 活 性 物 (autocoid) 等 。 能 激 活 受 体 的 配 体 称 为 激 动 药 (agonist)，能阻断其活性的配体称为拮抗药(antagonist)。根据受体与配体结合的高度特异性， 受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体又分为α1、α2、β1和β2等亚型，其分布及功能都有区 别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效 应 。 反 应 之 所 以 如 此 灵 敏 主 要 是 靠 后 续 的 信 息 转 导 系 统 ， 如 细 胞 内 第 二 信 使 (second messenger)的放大、分化及整合功能。酶、载体、离子通道及核酸也可与药物直接作用，但这 些物质本身具有效应力，故严格地说不应被认为是受体。某些细胞蛋白组分可与配体结合，但 没有触发效应的能力，称为结合体 (acceptor)。 一、受体动力学 受体动力学一般用放射性同位素标记的配体（L）与受体（R）做结合试验研究。取一定量 组织，磨成细胞匀浆，分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体（药物），温孵待反应达 平衡后，迅速过滤或离心分出细胞，用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体，测定标本的放射强 度，这是药物与细胞结合的总量，此后用过量冷配体（未用同位素标记的配体）洗脱特异性与 受体结合的放射性配体再测放射强度，这是药物非特性结合量。将总结合量减去非特性结合量 就可以获得L-R结合（B）曲线。如果L只与单一R可逆性结合，以B为纵座标，[L]为横座标， L-R结合曲线为直方双曲线（图2-5）。如将横座标改用log[L]（[]表示摩尔浓度）则呈典型的S 形量效曲线。 按质量作用定律 （E代表效应） 反应达到平衡时 （KD是解离常数） 因为[RT]=[R]+[LR]（RT为受体总量），代入上式并经推导得 由于只有LR才发挥效应，故效应的相对强弱与LR相对结合量成比例，即 按此公式以E为纵座标，log[L]为横座标作图，结果与实验数据图形完全一致
80T 70 60 50- [L] 图2-5放射性配体-受体结合图 -○-0- 总结合量…△…△…非特性结合量…●…●…特异 性结合量，是总结合量与非特性结合量的差值，呈直方双曲线 当[L]=0时，效应为0， 当[L]>>KD时，[LR]/[RT]=100%,达最大效能，即[LR]max=[RT]。 当[LR]/[RT]=50%时，即EC50时，KD=[L]。 KD表示L与R的亲和力(affinity),单位为摩尔。各药(L)与R亲和力不同，KD越大时 亲和力越小，二者成反比。令pD2=-10gKD则其值不必用摩尔单位、数值变小且与亲和力成正 比，在半对数座标上也较易理解，故D2较为常用。 药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性(intrinsic activity),后者用a表 示，0≤a≤l00%。故上述公式应加入这一参数：E/Emax=aLR]/[RT]。两药亲和力相等时其效 应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时则取决于亲和力大小（图2-6）。 将上述受体动力学基本公式([LR]/[RT]=[L]/KD+[L])加以推导改变可将S形量效曲线改 变为直线关系，使计算方便很多也准确很多： 1.双倒数图将上述基本公式两侧取倒数后加以推导得1/LR]=KD[L][RT]+1/RT]。以 1[LR]为纵座标、1/L]为横座标作图得直线（图2-7），斜率为KD[RT],即KD/Emax,与纵座标 交点为l/[RT],即1/Emax,与横座标交点为-1/KD。 2.Scatchard图推导得公式[LR]/IL]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L],为纵座标，[LR]为横 座标作图也呈直线（图2-8），斜率为-1/[KD],与纵座标交点为[RT]KD,与横座标交点为 [RT]。 这些直线关系图解在受体研究中有重要用途，也可加深对受体动力学的理解
当[L]=0时，效应为0， 当[L]>>KD时，[LR]/[RT]=100％，达最大效能，即[LR]max=[RT]。 当[LR]/[RT]=50％时，即EC50时，KD=[L]。 KD表示L与R的亲和力（affinity），单位为摩尔。各药（L）与R亲和力不同，KD越大时 亲和力越小，二者成反比。令pD2=-logKD则其值不必用摩尔单位、数值变小且与亲和力成正 比，在半对数座标上也较易理解，故pD2较为常用。 药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性(intrinsic activity),后者用α表 示，0≤α≤100％。故上述公式应加入这一参数：E/Emax= α[LR]/[RT]。两药亲和力相等时其效 应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时则取决于亲和力大小（图2-6）。 将上述受体动力学基本公式（[LR]/[RT]=[L]/KD+[L]）加以推导改变可将S形量效曲线改 变为直线关系，使计算方便很多也准确很多： 1．双倒数图 将上述基本公式两侧取倒数后加以推导得1/[LR]=KD/[L][RT]+1/[RT]。以 1/[LR]为纵座标、1/[L]为横座标作图得直线（图2-7）,斜率为KD[RT],即KD/Emax，与纵座标 交点为1/[RT]，即1/Emax ，与横座标交点为-1/KD。 2．Scatchard图 推导得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L]，为纵座标，[LR]为横 座标作图也呈直线（图2-8），斜率为-1/[KD] ，与纵座标交点为[RT]/KD，与横座标交点为 [RT]。 这些直线关系图解在受体研究中有重要用途，也可加深对受体动力学的理解
E(⅓)A 10 30 -kc E(%) 1c0 B PD.& 图2·6药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响 A图a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性(Emax)不等 B图a,b,c三药与受体的亲和力(pD2)不等，但内在活性(Emax)相等 1/L,R] 」K/Emax 1/Emax 1/K一一 1/儿1. 图2·7受体结合量效关系的双倒数作图
图2－6 药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响 A图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等 B图 a,b,c 三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等 图2－7 受体结合量效关系的双倒数作图
[RT]/KD 7-1/Ku [RT] [LRI 图2-8受体结合量效关系的Scatchard作图 一些活性高的药物与相应受体结合的量效曲线(B-10g[L]曲线)并不一定与结合后产生效 应的量效曲线(E-10g[L曲线)相重合。因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效 应(Emax),剩余下未结合的受体为储备受体(spare receptor)。这对理解拮抗药作用机制有 重要意义，因为这类拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。 受体激动药(L)对相应受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性，α达100%。受体拮 抗药()虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，α=0，本身不能引起效应，却占据一定量 受体，拮抗激动药的作用。竞争性拮抗药(competitive antagonist)能与激动药互相竞争与受体 结合，这种结合是可逆性的。在实验中如果L与1同时存在则[RT]=[R]+[LR]+[IR],代入上述基 本公式并加推导得 (LR 1) RT] L3+K(1 可见L和I同时存在时，如L这一因素固定不变，药理效应大小取决于[)/K1(K1是I的解离 常数)。[山越高及（或）K1越小时效应越弱，即拮抗效果越强。当L]>>山时， [LR][RT]→100%，这就是竞争性拮抗药使量效曲线平行右移(Emax不变)的理论解释（图 2-9)。 在有一定量的竞争性拮抗药[存在时，增加[L]至[L']仍可使药理效应维持在原来单用[L] 时的水平。据此， 是 (L' L+K1+
图2－8 受体结合量效关系的Scatchard作图 一些活性高的药物与相应受体结合的量效曲线 （B-log[L]曲线）并不一定与结合后产生效 应的量效曲线（E-log[L]曲线）相重合。因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效 应（Emax），剩余下未结合的受体为储备受体(spare receptor)。这对理解拮抗药作用机制有 重要意义，因为这类拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。 受体激动药（L）对相应受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性，α达100％。受体拮 抗药（I）虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，α=0，本身不能引起效应，却占据一定量 受体，拮抗激动药的作用。竞争性拮抗药(competitive antagonist)能与激动药互相竞争与受体 结合，这种结合是可逆性的。在实验中如果L与I同时存在则[RT]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基 本公式并加推导得 可见L和I同时存在时，如L这一因素固定不变，药理效应大小取决于[I]/K1（K1是I的解离 常 数 ） 。 [I] 越 高 及 （ 或 ） K1 越 小 时 效 应 越 弱 ， 即 拮 抗 效 果 越 强 。 当 [L]>>[I] 时 ， [LR]/[RT]→100％，这就是竞争性拮抗药使量效曲线平行右移（Emax不变）的理论解释（图 2-9）。 在有一定量的竞争性拮抗药[I]存在时，增加[L]至[L’]仍可使药理效应维持在原来单用[L] 时的水平。据此