第一节糖皮质激素 第二节促皮质素及皮质激素抑制药 第三节盐皮质激素 肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,属甾体类化合物。可分为三类:@盐皮质激素 (mineralocorticoids),由球状带分泌,有醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycortone,.desoxycorticosterone)等。②糖皮质激素 (glucocorticoids),由束状带合成和分泌,有氢化可的松(hydrocortisone)和可的松(cortisone)等,其分泌和生成受促皮质素(ACTH) 调节。③性激素,由网状带所分泌,通常所指肾上腺皮质激素,不包括后者。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。 【化学结构及构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为甾核(图34-1),构效关系非常密切:①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保 持生理功能所必需;②糖皮质激素的C17上有-OH;C11上有=0或-OH;③盐皮质激素的C17上无-OH;C11上无=0或有0与C18相联;④C1~2为 双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱;⑤Cg引入-F,C16引入-CH,或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。 21CHOH xC-0 R、 1 D 10 14 15 B 肾上腺皮质激素的基本结购均 HO CHOH O-HC CH,OH C-0 C=0 到C0 r入 0 醛国附 0人 tcortisone CHOH CHOH H.CH C-0 HO 是-0H 6=0 HO 人0H 0以 氧化可的松 0人 0人 没尼松强的松,predisone 淡尼松龙强的松龙,1-酒 化订的松precnisolone CHOH CHOH 0 =0 HO HO -CH O 0 0 世塞未松(氨美松,icxamcthasone 曲安西龙(氛紧强的松 去炎松.triamcinolone回 氟轮松肤轻松.内例化纸等 龙,组必乐,f自ocinolinc2 为了提高皮质激素的临床疗效,曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。 第一节糖皮质激素 糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素则还 有抗炎、抗免疫等药理作用。 【生理效应】 1.糖代谢糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,其机制为:促进糖原异生;减慢萄萄糖分解为CO2的氧化过程;减少机体组 织对萄萄糖的利用。 2蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩 和伤口愈合延缓等。 3脂防代谢促进脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂防重新分布于面 部、胸、背及臀部,形成满月脸和向心性肥胖。 4.水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙, 长期应用可致骨质脱钙。 【药理作用】 1抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用,能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、 毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状:在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成, 防止糖连及瘢痕形成,减轻后遗症。但必须注意,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此,糖皮质 激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合
第一节 糖皮质激素 第二节 促皮质素及皮质激素抑制药 第三节 盐皮质激素 肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,属甾体类化合物。可分为三类:①盐皮质激素 (mineralocorticoids),由球状带分泌,有醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycortone, desoxycorticosterone)等。②糖皮质激素 (glucocorticoids),由束状带合成和分泌,有氢化可的松(hydrocortisone)和可的松(cortisone)等,其分泌和生成受促皮质素(ACTH) 调节。③性激素,由网状带所分泌,通常所指肾上腺皮质激素,不包括后者。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。 【化学结构及构效关系】 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核(图34-1),构效关系非常密切:①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保 持生理功能所必需;②糖皮质激素的C17上有-OH;C11上有=O或-OH;③盐皮质激素的C17上无-OH;C11上无=O或有O与C18相联;④C1~2为 双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱;⑤C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。 为了提高皮质激素的临床疗效,曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。 第一节 糖皮质激素 糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素则还 有抗炎、抗免疫等药理作用。 【生理效应】 1.糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程;减少机体组 织对葡萄糖的利用。 2.蛋白质代谢 促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩 和伤口愈合延缓等。 3.脂肪代谢 促进脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面 部、胸、背及臀部,形成满月脸和向心性肥胖。 4.水和电解质代谢 也有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙, 长期应用可致骨质脱钙。 【药理作用】 1.抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用,能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、 毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状;在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成, 防止糖连及瘢痕形成,减轻后遗症。但必须注意,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此,糖皮质 激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合
皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G.R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录 而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受 体的密度也各不相同。 G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合;其中央有两个锌指(zinc finger),各结合4个半胱氨酸;其N端的功能区t1涉及与DNA结 合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合,人的G-R的结合功能区中还有τ2,它对受体进入核内有重要作用。(图34-1)。 GCS结合 DNA结合 Hsp90 图34-1皮质激素受体功能区示意图 未活化的G-R与一大分子(约30kDa)蛋白质复合物相结合,该复合物含有两个热休克蛋白90(heat shock protein90,Hsp90),其C 端与受体相结合;该复合物可能还结合有其他蛋白,如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合,Hsp90被解离,则被活化的GCS-G-R复合物迅速 进入核内,进而与靶的基因的启动子(promoter)序列的糖皮质激素反应成分(glucocorticoid response element,.GRE)或负性糖皮质激素反 应成分(negative glucocorticoid respones element,nGRE)相结合,相应地引起转录增加或减少,继而通过mR-NA影响介质蛋白合成(图 34-2)。 GCs◆ 纽抱膜 GR 广质蛋白 RNA nGR +风二 图34-2皮质激素作用机制示意图 GC$可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。 细胞因子(cytokine)在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞,进而使其从血液渗出到炎性部位,并能使内皮细 胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化,还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。GCS通过与G-R结合-GRE 的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子a(TNF)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白 介素3(1L-3)、白介素4(L4)、白介素5(L-5)、白介素6(IL-6)及白介素8(L-8)等的转录,而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也 有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成,或通过将活化转录因子活化蛋白-1 (activator protein-l,AP.I)等的活化调节逆转,或通过直接与AP.1相互作用,而对抗细胞因子的效应。 炎症介质,如白三烯(LT)、前列腺素(PG)等,前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用,后者可引起红、肿、热、痛 等炎症反应。GCs可通过增加脂皮素(lipocortin-l)的合成及释放而抑制脂质介质白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子 (PAF)的生成,因为脂皮素(37kD)可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降 解缓激肽(可引起血管舒张和致痛),产生抗炎作用。 GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而发挥抗炎作用,因为各种细胞因子均可诱导NOS,使NO生成增多而增加炎 性部位的血浆渗出,水肿形成及组织损伤,加重炎症症状。 2免疫抑制作用(详见第五十章)对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次,对敏感动物由于 淋巴细胞的破坏和解体,使血中淋巴细胞迅速减少;糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少,其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组 织有关,而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出,小剂量主要抑制细胞免疫;大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程,使抗体生成减 少,干扰体液免疫,原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群,特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗 剂量时能抑制抗体产生
皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录 而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受 体的密度也各不相同。 G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合;其中央有两个锌指(zinc finger),各结合4个半胱氨酸;其N端的功能区τ1涉及与DNA结 合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合,人的G-R的结合功能区中还有τ2,它对受体进入核内有重要作用。(图34-1)。 图34-1 皮质激素受体功能区示意图 未活化的G-R与一大分子(约30kDa)蛋白质复合物相结合,该复合物含有两个热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp 90),其C 端与受体相结合;该复合物可能还结合有其他蛋白,如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合,Hsp 90被解离,则被活化的GCS-G-R复合物迅速 进入核内,进而与靶的基因的启动子(promoter)序列的糖皮质激素反应成分(glucocorticoid response element,GRE)或负性糖皮质激素反 应成分(negative glucocorticoid respones element,nGRE)相结合,相应地引起转录增加或减少,继而通过mR-NA影响介质蛋白合成(图 34-2)。 图34-2 皮质激素作用机制示意图 GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。 细胞因子(cytokine)在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞,进而使其从血液渗出到炎性部位,并能使内皮细 胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化,还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。GCS通过与G-R结合-nGRE 的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白 介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)等的转录,而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也 有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成,或通过将活化转录因子活化蛋白-1 (activator protein-1,AP-1)等的活化调节逆转,或通过直接与AP-1相互作用,而对抗细胞因子的效应。 炎症介质,如白三烯(LT)、前列腺素(PG)等,前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用,后者可引起红、肿、热、痛 等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素(lipocortin-1)的合成及释放而抑制脂质介质白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子 (PAF)的生成,因为脂皮素(37kDa)可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降 解缓激肽(可引起血管舒张和致痛),产生抗炎作用。 GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而发挥抗炎作用,因为各种细胞因子均可诱导NOS,使NO生成增多而增加炎 性部位的血浆渗出,水肿形成及组织损伤,加重炎症症状。 2.免疫抑制作用(详见第五十章)对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次,对敏感动物由于 淋巴细胞的破坏和解体,使血中淋巴细胞迅速减少;糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少,其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组 织有关,而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出,小剂量主要抑制细胞免疫;大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程,使抗体生成减 少,干扰体液免疫,原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群,特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗 剂量时能抑制抗体产生
3.抗休克超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克,特别是中毒性休克的治疗,对其评价虽尚有争论,但一般认为其作用与下 列因素有关:@扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩:②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克 状态;③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor,MDF)的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐 受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。 4其他作用 (1)血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能,使红细胞和血红蛋白含量增加,大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度,缩 短凝血时间:促使中性白细胞数增多,但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能,因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有 明显影响,在肾上腺皮质功能减退者,淋巴组织增生,淋巴细胞增多;而在肾上腺皮质功能亢进者,淋巴细胞减少,淋巴组织萎缩。 (2)中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性,出现欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。 (3)消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。 【体内过程】口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1~2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8~12小时。 氢化可的松在血浆中(浓度小于25ug%时)约有90%以上与血浆蛋白结合,其中77%与皮质激素转运蛋白(transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合,CBG在血浆中含量少,虽亲和力大(3×10-7mol/L),但结合容量仍小;另有15%与白蛋白结合,其血浆含 量高,结合量大。CBG在肝中合成,雌激素可促进其合成,妊娠期间或雌激素治疗时,血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少,但通过反 馈调节,可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少,可使游离型增多。 吸收后,在肝分布较多。主要在肝中代谢,与萄萄糖醛酸或硫酸结合,与未结合部分一起由尿排出。 氢化可的松的血浆t1/2为80~144分钟,但在2~8小时后仍具有生物活性,剂量大或肝、肾功能不全者可使t12延长;甲状腺功能亢进时, 肝灭活皮质激素加速,使12缩短。泼尼松龙因不易被灭活,t12可达200分钟。 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效,故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体 酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。 表341常用糖皮质激素类药物的比较 类别药物 对受体的亲和力'水盐代谢(比值)糖代谢(比值)抗炎作用(比值)等效剂量(g)半衰期(分)半效期(小时)一次口服常用声 短效氢化可的松 1.0 1.0 1.0 20 90 8-12 10-20 可的松 0.01 0.8 0.8 0.8 35 90 8-12 12.5w25 泼尼松 0.05 0.6 35 3.5 5 >200 12-36 2.5-10 泼尼松龙 中效甲泼尼龙 2.2 0.6 4.0 4.0 >200 12-36 2.5-10 11.9 0.5 5.0 5.0 ¥ >200 12-36 2.0-8 曲安西龙(去炎松)1.9 0 5.0 5.0 >200 12-36 2.0-8 长效地塞米松 7.1 0 30 0 0.75 >300 36-54 0.75w1.5 倍他米松 5.4 0 30-35 25-35 0.60 >300 36-54 0.6-1.2 外用氟氢可的松 35 125 12 氟轻松 *胎儿肺细胞 【临床应用】 1替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症(包括肾上腺危象)、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 2.严重感染或炎症 ()严重急性感染,如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等,在应用有 效的抗菌药物治疗感染的同时,可用皮质激素作辅助治疗,但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素,因用后可减低机体的防御能 力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等,也有缓解症状的作用。 (2)防止某些炎症后遗症,如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等,早期应 用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎,应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘 连的发生。 3.自身免疫性疾病及过敏性疾病 (1)自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫 血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法,不宜单用,以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也 可应用皮质激素。 (2)过敏性疾病尊麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等,应以肾上腺受体激动药和抗组 胺药治疗,病情严重或无效时,也可应用皮质激素辅助治疗,使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。 4抗休克治疗感染中毒性休克时,在有效的抗菌药物治疗下,可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素,见效后即停药:对过敏性休克, 皮质激素为次选药,可与首选药肾上腺素合用;对心原性休克,须结合病因治疗;对低血容量性休克,在补液补电解质或输血后效果不佳者, 可合用超大剂量的皮质激素。 5血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫瘢等的治疗,但停药后易复发。 6局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病 例仍需全身用药。 【不良反应】 1长期大量应用引起的不良反应
3.抗休克 超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克,特别是中毒性休克的治疗,对其评价虽尚有争论,但一般认为其作用与下 列因素有关:①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩;②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克 状态;③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor,MDF)的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐 受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。 4.其他作用 (1)血液与造血系统 皮质激素能刺激骨髓造血机能,使红细胞和血红蛋白含量增加,大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度,缩 短凝血时间;促使中性白细胞数增多,但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能,因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有 明显影响,在肾上腺皮质功能减退者,淋巴组织增生,淋巴细胞增多;而在肾上腺皮质功能亢进者,淋巴细胞减少,淋巴组织萎缩。 (2)中枢神经系统 能提高中枢神经系统的兴奋性,出现欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。 (3)消化系统 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。 【体内过程】 口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1~2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8~12小时。 氢化可的松在血浆中(浓度小于25µg%时)约有90%以上与血浆蛋白结合,其中77%与皮质激素转运蛋白(transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合,CBG在血浆中含量少,虽亲和力大(3×10-7mol/L),但结合容量仍小;另有15%与白蛋白结合,其血浆含 量高,结合量大。CBG在肝中合成,雌激素可促进其合成,妊娠期间或雌激素治疗时,血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少,但通过反 馈调节,可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少,可使游离型增多。 吸收后,在肝分布较多。主要在肝中代谢,与葡萄糖醛酸或硫酸结合,与未结合部分一起由尿排出。 氢化可的松的血浆t1/2为80~144分钟,但在2~8小时后仍具有生物活性,剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长;甲状腺功能亢进时, 肝灭活皮质激素加速,使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活,t1/2可达200分钟。 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效,故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体 酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。 表34-1 常用糖皮质激素类药物的比较 类别 药物 对受体的亲和力* 水盐代谢(比值) 糖代谢(比值) 抗炎作用(比值) 等效剂量(mg) 半衰期(分) 半效期(小时) 一次口服常用量 短效 氢化可的松 1 1.0 1.0 1.0 20 90 8~12 10~20 可的松 0.01 0.8 0.8 0.8 25 90 8~12 12.5~25 中效 泼尼松 0.05 0.6 3.5 3.5 5 >200 12~36 2.5~10 泼尼松龙 2.2 0.6 4.0 4.0 5 >200 12~36 2.5~10 甲泼尼龙 11.9 0.5 5.0 5.0 4 >200 12~36 2.0~8 曲安西龙(去炎松) 1.9 0 5.0 5.0 4 >200 12~36 2.0~8 长效 地塞米松 7.1 0 30 30 0.75 >300 36~54 0.75~1.5 倍他米松 5.4 0 30~35 25~35 0.60 >300 36~54 0.6~1.2 外用 氟氢可的松 3.5 125 12 氟轻松 1 40 *胎儿肺细胞 【临床应用】 1.替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症(包括肾上腺危象)、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 2.严重感染或炎症 (1)严重急性感染,如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等,在应用有 效的抗菌药物治疗感染的同时,可用皮质激素作辅助治疗,但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素,因用后可减低机体的防御能 力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等,也有缓解症状的作用。 (2)防止某些炎症后遗症,如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等,早期应 用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎,应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘 连的发生。 3.自身免疫性疾病及过敏性疾病 (1)自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫 血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法,不宜单用,以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也 可应用皮质激素。 (2)过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等,应以肾上腺受体激动药和抗组 胺药治疗,病情严 重或无效时,也可应用皮质激素辅助治疗,使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。 4.抗休克治疗 感染中毒性休克时,在有效的抗菌药物治疗下,可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素,见效后即停药;对过敏性休克, 皮质激素为次选药,可与首选药肾上腺素合用;对心原性休克,须结合病因治疗;对低血容量性休克,在补液补电解质或输血后效果不佳者, 可合用超大剂量的皮质激素。 5.血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗,但停药后易复发。 6.局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病 例仍需全身用药。 【不良反应】 1.长期大量应用引起的不良反应
(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征因物质代谢和水盐代谢素乱所致,如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、 低血钾、高血压、糖尿等(图343)。停药后可自行消退,必要时采取对症治疗,如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食 等。还有:负氨平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡 秋快 (有出现伸制攻清神 状及情绪不称定) 水个育 月拉 双都肥样 上下技游现 ·易于感约 一创荡不易道台 图343长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图 (2)诱发或加重感染因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散,特别是在原有疾病已使抵抗力 降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。 (3)消化系统并发症使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至 造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 (4)心血管系统并发症长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和 绝经妇女,严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氨平衡,还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。 (6)其他精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。 2.停药反应 (1)长期应用尤其是连日给药的病人,减量过快或突然停药时,由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌,可引起肾上腺皮 质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需 经3~5个月才恢复;肾上腺皮质对CTH起反应机能的恢复约需6~9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况 如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象,如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等,需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1~2年才能恢 复。 (2)反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状 缓解后再逐渐减量、停药。 【禁忌证】曾患或现患严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术,骨折,创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进 症,严重高血压,糖尿病、孕妇,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时,应全面 分析,权衡利弊,慎重决定。一般说,病情危重的适应证,虽有禁忌证存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。 【用法及疗程】宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程: 1,大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200~300mg,一日量可达1g以上,疗程不超过3天。 对于休克有人主张用超大剂量,每次静脉注射1g,一日4~6次。 2.一般剂量长期疗法用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般 开始时用泼尼松口服10~20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂,每日3次,产生临床疗效后,逐渐减量至最小维持量,持续数月。 3.小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量,可的松每日12.5~25mg,或氢化可的松每 日10~20mg. 4.隔日疗法皮质激素的分泌具有昼夜节律性,每日上午8~10时为分泌高潮(约450nmol/L),随后逐渐下降(下午4时约110mol/L), 午夜12时为低潮,这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行,即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法,将一日或两 日的总药量在隔日早晨一次给予,此时正值激素正常分泌高峰,对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明,外源性皮质激素类药物对垂体-肾 上腺皮质轴的抑制性影响,在早晨最小,午夜抑制最大,隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好
(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征 因物质代谢和水盐代谢紊乱所致,如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、 低血钾、高血压、糖尿等(图34-3)。停药后可自行消退,必要时采取对症治疗,如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食 等。还有:负氮平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡 图34-3 长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图 (2)诱发或加重感染 因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散,特别是在原有疾病已使抵抗力 降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。 (3)消化系统并发症 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至 造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 (4)心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和 绝经妇女,严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡,还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。 (6)其他 精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。 2.停药反应 (1)长期应用尤其是连日给药的病人,减量过快或突然停药时,由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌,可引起肾上腺皮 质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需 经3~5个月才恢复;肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6~9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况 如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象,如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等,需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1~2年才能恢 复。 (2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状 缓解后再逐渐减量、停药。 【禁忌证】曾患或现患严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术,骨折,创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进 症,严重高血压,糖尿病、孕妇,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时,应全面 分析,权衡利弊,慎重决定。一般说,病情危重的适应证,虽有禁忌证存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。 【用法及疗程】宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程: 1.大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200~300mg,一日量可达1g以上,疗程不超过3天。 对于休克有人主张用超大剂量,每次静脉注射1g,一日4~6次。 2.一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般 开始时用泼尼松口服10~20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂,每日3次,产生临床疗效后,逐渐减量至最小维持量,持续数月。 3.小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量,可的松每日12.5~25mg,或氢化可的松每 日10~20mg。 4.隔日疗法 皮质激素的分泌具有昼夜节律性,每日上午8~10时为分泌高潮(约450nmol/L),随后逐渐下降(下午4时约110nmol/L), 午夜12时为低潮,这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行,即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法,将一日或两 日的总药量在隔日早晨一次给予,此时正值激素正常分泌高峰,对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明,外源性皮质激素类药物对垂体-肾 上腺皮质轴的抑制性影响,在早晨最小,午夜抑制最大,隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好
第二节促皮质素及皮质激素抑制药 一、促皮质素 促皮质素(corticotrophin,adreno-cortico-.tropic-hormone,ACTH)是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂体前 叶在下丘脑促皮质素释放激素(CRH)的作用下,在腺垂体嗜碱细胞内进行的。糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用,抑制CRH 及ACTH的分泌。在生理情况下,下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中,ACTH缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。 ACTH还有控制本身释放的短负反馈调节(图334)。 下丘 ADH- 一⊙+重因后叶 K颈 狂负反碘 反绿 ACTH 外源 ACTH 野常一血苷 米托 紧张家系统 皮质激素止皮质浴素 外源性糖支质激常 外源生盐皮质藏素 外周作月 外霄作用 代谢,抗炎免疫抻制)(水,盐代谢) 图344下丘脑垂体前叶肾上腺皮质的调节系统示意图 抑制兴奋 ADH抗利尿激素CRH促皮质素释放激素 ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效,只能注射应用。血浆t12为15分钟。它在正常人的血浆浓度,晨8时为22pg/ml,晚10时为 9.6gml。其主要作用是促进糖皮质激素分泌,但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。一般在给药后2小时,皮质才开始分泌氢化可的 松。临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平及长期使用皮质激素的停药前后,以防止发生皮质功能不全。由于ACTH易引起过敏反应 (因临床应用制剂来自牛、羊、猪垂体),现已少用。 二、皮质激素抑制药 皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术,临床常用的有米托坦和美替拉酮。 米托坦(mitotan;双氯苯二氧乙烧0,p'-D0D) 为杀虫剂滴滴涕(DDT)一类化合物。它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死,但不影响球状带,故醛固酮分泌不受 影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、恶 心、腹泻、皮疹、嗜眠、头痛、眩晕、乏力、中枢抑制及运动失调等反应。 美替拉酮(metyrapone,甲吡酮) 能抑制11邛-羟化反应,干扰11去氧皮质酮转化为皮质酮及11去氧氢化可的松转化为氢化的松,而降低它们的血浆水平,但通过反馈性地 促进ACTH分泌导致11-去氧皮质酮和11.去氧氢化可的松代偿性增加,故尿中17-羟类固醇排泄也相应增加。临床用于治疗肾上腺皮质肿密和产
第二节 促皮质素及皮质激素抑制药 一、促皮质素 促皮质素(corticotrophin,adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂体前 叶在下丘脑促皮质素释放激素(CRH)的作用下,在腺垂体嗜碱细胞内进行的。糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用,抑制CRH 及ACTH的分泌。在生理情况下,下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中,ACTH缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。 ACTH还有控制本身释放的短负反馈调节(图33-4)。 图34-4 下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质的调节系统示意图 抑制兴奋 ADH抗利尿激素 CRH促皮质素释放激素 ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效,只能注射应用。血浆t1/2为15分钟。它在正常人的血浆浓度,晨8时为22pg/ml,晚10时为 9.6pg/ml。其主要作用是促进糖皮质激素分泌,但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。一般在给药后2小时,皮质才开始分泌氢化可的 松。临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平及长期使用皮质激素的停药前后,以防止发生皮质功能不全。由于ACTH易引起过敏反应 (因临床应用制剂来自牛、羊、猪垂体),现已少用。 二、皮质激素抑制药 皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术,临床常用的有米托坦和美替拉酮。 米托坦(mitotan;双氯苯二氯乙烷0,p'-DDD) 为杀虫剂滴滴涕(DDT)一类化合物。它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死,但不影响球状带,故醛固酮分泌不受 影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、恶 心、腹泻、皮疹、嗜眠、头痛、眩晕、乏力、中枢抑制及运动失调等反应。 美替拉酮(metyrapone,甲吡酮) 能抑制11β-羟化反应,干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化的松,而降低它们的血浆水平,但通过反馈性地 促进ACTH分泌导致11-去氧皮质酮和11-去氧氢化可的松代偿性增加,故尿中17-羟类固醇排泄也相应增加。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产
生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用于垂体释放ACTH功能试验。不良反应较少,可有眩晕、消化道反应等。 第三节盐皮质激素 制剂及用法 醋酸可的松(cortisone acetate)替代(补充)疗法:口服,12.5~37.5mg日,分两次;药理治疗:口服,开始75~300mg/日,分3~4 次,维持量25~50mg/日。肌内注射25~125mg/次,2~3次/日,用前摇匀. 氢化可的松(hydrocortisone,cortisol)替代(补充:疗法)口服,20~30mg/日,分两次;药理治疗:口服,开始60~120mg/日,分3 ~4次。维持量20~40mg/日。静脉滴注,100~200mg/次或更多,1~2次/日,临用时以等渗氯化钠溶液或5%萄萄糖溶液500ml稀释。0.5%~ 2.5%软膏外用。 氢化可的松琥珀酸钠酯(hydrocortisone sodium succinate)肌内或静脉注射。I35mg相当于氢化可的松100mg。 泼尼松(prednisone)开始一般剂量5~15mg/次,3~4次/日,维持量5~10mg。 泼尼淞龙(prednisolone)口服,开始20~40mg/日,分3~4次。维持量5mg/日。静脉滴注,10~20mg/次,加入5%葡萄糖液50~500ml 中。 甲泼尼龙(methylprednisolone)口服,开始16~40mg/日,分4次;维持量4~8mg/日。注射用其琥珀酸钠酯,53mg相当于甲泼尼龙 40mg。 氟氢可的松(fludrocortisone)口服,0.1~0.3mg/日,用于替代疗法。 地塞米松(dexamethasone)口服,开始0.75~1.5mg/次,3~4次/日,维持量0.5~0.75mg/日。皮下、肌内或静脉注射,5~10mg次,2 次/日。 曲安西龙(triamcinolone)开始8~40mg/日,分1~3次,维持量4~8mg/日。肌内注射,40~80mg/次,1次/周。关节腔内或皮损部位注 射,10~25mg/次。 倍他米松(betametasone,celestone)口服,开始1.5~2mg/日,分3~4次,维持量0.5~1mg/日。 氟轻松(fluocinolone acetonide)0.01%~0.025%软膏剂、洗剂、霜剂,外用,3~4次/日. 促皮质素(corticotrophin)静脉滴注,5~25U/次,溶于生理盐水内,于8小时内滴入,1次/日。肌内注射,25~50U/次。 美替拉酮(metyrapone)在两天对照观察期后,口服,每4小时750mg,共6次
生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用于垂体释放ACTH功能试验。不良反应较少,可有眩晕、消化道反应等。 第三节 盐皮质激素 制剂及用法 醋酸可的松(cortisone acetate) 替代(补充)疗法:口服,12.5 ~37.5mg/日,分两次;药理治疗:口服,开始75~300mg/日,分3~4 次,维持量25~50mg/日。肌内注射25~125mg/次,2~3次/日,用前摇匀。 氢化可的松(hydrocortisone,cortisol) 替代(补充:疗法)口服,20~30mg/日,分两次;药理治疗:口服,开始60~120mg/日,分3 ~4次。维持量20~40mg/日。静脉滴注,100~200mg/次或更多,1~2次/日,临用时以等渗氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml稀释。0.5%~ 2.5%软膏外用。 氢化可的松琥珀酸钠酯(hydrocortisone sodium succinate) 肌内或静脉注射。135mg相当于氢化可的松100mg。 泼尼松(prednisone) 开始一般剂量5~15mg/次,3~4次/日,维持量5~10mg。 泼尼松龙(prednisolone) 口服,开始20~40mg/日,分3~4次。维持量5mg/日。静脉滴注,10~20mg/次,加入5%葡萄糖液50~500ml 中。 甲泼尼龙(methylprednisolone) 口服,开始16~40mg/日,分4次;维持量4~8mg/日。注射用其琥珀酸钠酯,53mg相当于甲泼尼龙 40mg。 氟氢可的松(fludrocortisone) 口服,0.1~0.3mg/日,用于替代疗法。 地塞米松(dexamethasone) 口服,开始0.75~1.5mg/次,3~4次/日,维持量0.5~0.75mg/日。皮下、肌内或静脉注射,5~10mg/次,2 次/日。 曲安西龙(triamcinolone) 开始8~40mg/日,分1~3次,维持量4~8mg/日。肌内注射,40~80mg/次,1次/周。关节腔内或皮损部位注 射,10~25mg/次。 倍他米松(betametasone,celestone) 口服,开始1.5~2mg/日,分3~4次,维持量0.5~1mg/日。 氟轻松(fluocinolone acetonide) 0.01%~0.025%软膏剂、洗剂、霜剂,外用,3~4次/日。 促皮质素(corticotrophin) 静脉滴注,5~25U/次,溶于生理盐水内,于8小时内滴入,1次/日。肌内注射,25~50U/次。 美替拉酮(metyrapone) 在两天对照观察期后,口服,每4小时750mg,共6次