第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类 第二节常用的抗肿瘤药物 第三节联合应用抗肿密药物的原则 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。治疗恶性肿瘤 的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而 应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指 导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。 随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因(Crs、H-rs、 myc、fos)以及癌促进因子(phorbol酯)等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸 (retinoids)的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。 第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类 抗恶性肿密药的主要作用是杀伤癌细胞，阻止其分裂繁殖。兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。 一、对性物大分子的作用及药物分类 (一)影响核酸(DNA,RNA)生物合成的药物 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及 其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药】 如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。④抑制DN多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 (二)直接破坏DNA并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 (三)干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。 (四)影响蛋白质合成的药物 可分为@影响纺锤丝的形成纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体 功能的药物如三尖杉酯碱。③干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。 (五)影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。 误岭成 藤吸合玩 6一络哈 6—琉哪修 5.居转胶 现整合底 牌GTMP全成 种形代计板秽变 甲细必 氧核苷破 修复 杭化礼.顺给 丝裂露素 与DNA交又联 舞的吾 DVA 红需素，衣用 RN入功值 泊，安废 [三尖衫借酥■ 阁登图 物蝴蛋白合度 RNA RNA,mRMA长出白作粉 L放技菌套D 一】餐每父描 更I】农陆花码型试 蛋白合成 厂长色城类 棉制微管功成 图491抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 二、对细胞增殖动力学的影响 肿密组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞(G0)群组成（见图49-2）前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称 为生长比率(growth fraction,GF)。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤 (如多数实体瘤)，GF值较小，05~0.01，对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好
第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类 第二节 常用的抗肿瘤药物 第三节 联合应用抗肿瘤药物的原则 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。治疗恶性肿瘤 的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而 应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指 导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。 随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因（C-ras、H-ras、 myc、fos）以及癌促进因子（phorbol酯）等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸 （retinoids）的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。 第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类 抗恶性肿瘤药的主要作用是杀伤癌细胞，阻止其分裂繁殖。兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。 一、对生物大分子的作用及药物分类 （一）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及 其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药， 如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 （二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 （三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。 （四）影响蛋白质合成的药物 可分为①影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体 功能的药物 如三尖杉酯碱。③干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 （五）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。 图49-1 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 二、对细胞增殖动力学的影响 肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（G0）群组成（见图49-2）前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称 为生长比率（growth fraction,GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等 ）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤 （如多数实体瘤），GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好
因期特异性药岁 抗代谢污 长在减关西物 S期(396 c,期 无炉殖力 /19) 细胞 DA合成 DNA 合罐后期 期事特 1期(2 一死 性药物 G,期(0) DNA合成前期 静止期 疗殖细胞裤 非增殖维腹辉 (使肿窗狼人) (肿储辽发源 对药物敏感 对药物不敏感 图492细胞增殖周期及药物作用示意图 L.周期非特异性药物(cellcycle non-.specific drugs)主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细 胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），而大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两 类细胞的量效曲线的斜率相差较大，见图493A,B)。 100 经教 10 0.01 剂量 剂最 剂量 氮齐 多数烧化制 T光DNA合成药 丝势幕索 多效抗德抗生素 阳止有丝分琴药 周期非特孕性药物 周期特异性药物 一骨赞干细跑 一一-一淋巴馏细泡 图493各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 2.周期特异性药物(cell cycle specific drugs)仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对s期作用显著；长春碱等 作用于M期。这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量， 不再有更多的细胞被杀死（见图49-3C)。 第二节常用的抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用， 从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU) 是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。 ()H ()H 6 H H 尿嘧啶 5[尿嘧啶
图49-2 细胞增殖周期及药物作用示意图 1．周期非特异性药物（cellcycle non-specific drugs）主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细 胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），而大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两 类细胞的量效曲线的斜率相差较大，见图49-3A，B）。 图49-3 各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 2．周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著；长春碱等 作用于M期。这类药物对骨髓及瘤 细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量， 不再有更多的细胞被杀死（见图49-3C）。 第二节 常用的抗肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用， 从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU） 是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药
【药理作用】在细胞内转变为5.氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F.dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(UMP)甲基化为脱氧胸苷 酸(dTMP),从而影响DNA的合成.另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后，也能掺入RNA中干扰蛋白质合成，故对其他 各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO,和尿 素分别由肺和尿排出。 【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功 能损害。 【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 牧授剂 甲链四氧卧酸 (程叶酸) 院吟前体 四氢叶酸 MTX 还 6-M1P 4 5,10-甲撑 二氢叶酸一十酸 四氢叶酸 豚非板 鸟什做 壁绽的体 脱氧 脱 脱氧 脱氧 胸背酸十跑背秋十豚T酸十鸟吾酸 锐氧胸什配合成脚 (TMP) (dCMP)(dAMP)(dGMP) 尿苷酸 5-FU 背酸 HU A2-C 以多酸 图49-4几种药物阻断DNA合成的作用环节 MTX=甲氨蝶岭；6-MP=6疏嘌岭：5-FU=5氟尿嘧啶； HU=羟基脲；6-TG=6-巯乌嘌岭；Ara-C=阿糖胞苷 6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。 腺吟 G一疏原吟 【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对$期细胞及他 期细胞有效。肿密细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。 【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸(6-thiouric acid)与原形物一起由尿排泄。 静脉注射的1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。 【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制：少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)又名氨甲蝶呤，(amethopterin),化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药： COOH R R2 (CH2)2 叶酸OHH -NH-CH 甲红解岭NH:CH COOH 【药理作用】甲氨蝶昤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5,10甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸(TMP)合成受阻，影响 DNA合成（图494）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团（如-CHO-,=C-)所供 给，故能干扰RNA和蛋白质的合成
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷 酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，故对其他 各期细胞也有作用。 【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO2和尿 素分别由肺和尿排出。 【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功 能损害。 【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 图49-4 几种药物阻断DNA合成的作用环节 MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-巯嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶； HU=羟基脲；6-TG=6-巯鸟嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。 【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞及他 期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。 【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸（6-thiouric acid）与原形物一起由尿排泄。 静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。 【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药。 【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响 DNA合成（图49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供 给，故能干扰RNA和蛋白质的合成
【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3~7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%；t12约2小时。由尿中排出 的原形约50%；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障， 【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象 下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。 【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTX治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX(3~5~ 25gm),以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉密等有良效。 近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。 阿糖胞苷 HOCH: .HO OIL OH OH 胞嘧啶核背 可塘胞壁啶（阴糖胞苷】 【药理作用】阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合 成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。 【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射(5~10mgkg)20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活 性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。 【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。 羟基脲 H2N-CO-NHOH 【药理作用】羟基脲(hydroxycarbamide,.hydroxyurea,.HU)能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合 成。它能选择性地作用于$期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。 【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用。 【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G期，故 常作为同步化药物以提高肿密对化疗或放疗的敏感性。 表49-1其他常用抗代谢药 药名 作用特点 不良反应 替加氟(tegafur;呋喃氣尿密啶，ftorafur,FT 207) 为5-FU的衍生物，在肝内活化为氟尿密啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似，较轻 安西他滨(ancitabin;环跑苷 为A-C脱水衍生物，在体内逐新水解放出A-C而显效。抗瘤谱广。12较长。用于急性白血病、恶骨髓抑制，较轻；可有体位 cyclocytidine,eyclo-C) 性淋巴瘤等。 腮腺痛及流涎 6-疏鸟缥呤(tioguanine,6-thioguanine,.6-TG) 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与A-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应，较6 溶癌呤(tisupurine,.AT-l438) 为6-MP的磺酸钠盐，易溶于水，在体内分解为6-MP而显效。作用快，不易通过血脑屏障。用于急 骨髓抑制，胃肠道反应。 性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 (一）烷化剂 烷化剂(alkylating agents)又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨 基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成 DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）
【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3～7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50％；t1/2约2小时。由尿中排出 的原形约50％；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。 【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象 下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。 【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTX 治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX（3～5～ 25g/m 2），以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉瘤等有良效。 近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。 阿糖胞苷 【药理作用】阿糖胞苷（cytarabine,AraC）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合 成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。 【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射（5～10mg/kg）20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活 性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。 【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。 羟基脲 H 2N-CO-NHOH 【药理作用】羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合 成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。 【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用。 【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故 常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 表49-1 其他常用抗代谢药 药名 作用特点 不良反应 替加氟（tegafur；呋喃氟尿嘧啶，ftorafur,FT- 207） 为5-FU的衍生物，在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似，较轻 安西他滨（ancitabin；环胞苷， cyclocytidine，cyclo-C） 为Ara-C脱水衍生物，在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶 性淋巴瘤等。 骨髓抑制，较轻；可有体位性 腮腺痛及流涎 6-硫鸟嘌呤（tioguanine,6-thioguanine,6-TG） 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应，较6- 溶癌呤（tisupurine,AT-1438） 为6-MP的磺酸钠盐，易溶于水，在体内分解为6-MP而显效。作用快，不易通过血脑屏障。用于急 性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 骨髓抑制，胃肠道反应。 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 （一）烷化剂 烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨 基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成 DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）
2) (3) 41 R-NCH CHCI CH: CH: CH:CH Cl 、CH.CH.CCHCH,C NH CICH:-CH,CH: DNA 8 CH.CHYN-CH-CH DNA链 DNA链 图49-5氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图 氮芥为一双（氯乙）胺化合物(R=CH) (1)经释放C1分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺） (2)后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓(caubonium)离子 (3)随即与DNA·鸟嘌呤(4)的N·7反应生成7·烷鸟嘌冷(5)N·7则可再转 变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化(6)再产生一个碳翁离子 (7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结(8) 氮芥(chlorethamine,.nitrogen mustard,.mechlorethamine,HN2)是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅 速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区 域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、 眩晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。 CH:-CH:CI CH,N ·HCI CH,CH:-CI 环磷酰胺 (cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。 R--N(CH2 CH2CD)z -0 R 环典酰肤 P-450/ (无活性) 0 H 。20 oR 4一羟环磷酰胺 醒磷酰胺 南代谢 肝位氧 、非酶代谢 化筋 无香性代谢产物 HC=O NI[2 0 HC-CH: + 丙烯醛 磷酰肤氮形 制滋乐道) (有话) 图49-6环磷酰胺的体内代谢
图49－5 氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图 氮芥为一双（氯乙）胺化合物（R＝CH 3） （1）经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺） （2）后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓（caubonium）离子 （3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌泠（5）N－7则可再转 变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化（6）再产生一个碳鎓离子 （7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8） 氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2）是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅 速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区 域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、 昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。 环磷酰胺 （cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。 图49-6 环磷酰胺的体内代谢
【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P.450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide),它在肿瘤细胞 内，分解出有强效的磷酰胺氨芥(phosphamide mustard),才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较 广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。 【体内过程】口服吸收良好，1小时后血中药物达峰浓度，17%~31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺 激性。静脉注射6~8mgkg后，血浆t12约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。 【不良反应】环磷酰胺可口服或注射：呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见：脱发发生率较其他烷化剂为高约30%~60%，多 发生于服药3~4周后；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显；对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减 少；久用可致闭经或精子减少。 噻替派 CH H.C -CH 壁替派(thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,.TSPA) 结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用 于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氨芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可 作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。 白消安(busulfan)又名马利兰(myleran) 属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%~90%）。剂量提 高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2~3分钟内90%药物 自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸菱缩，偶见出血、再生障碍 性贫血及肺纤维化等严重反应。 0 OCH一(CH:):C1H(0 CH 表49-2其他常用烷化剂 药名 作用特点 不良反 氮甲(N-formylsarcolysin,N-F) 对精原细胞瘤、多发性骨瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效 骨髓抑制及胃肠 消卡芥（消瘤芥nitrocophac,.A工-1258 对肺癌、乳腺瘟、鼻咽癌、喉癌等均有效 同上 卡莫司汀（卡氮芥，carmustine,.BCNU) 脂溶性大，能透过血脑屏障进入脑组织，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血 病 同上 罗莫司汀（环己亚硝脲，lumustine,CCNU)及司莫司汀（甲环亚硝跟， 均较如CNU为优，对静止细胞的杀灭作用较强，能延长S期。多用于肺癌、肠癌， semustine,meCCNU) 对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有效 同上，肝功不良 同上，肾萎缩， 丙卡巴肼（甲基卡肼，procarbazine,PCZ) 对何杰金病，淋巴瘤有效 胃肠道反应 达卡巴嗪（甲氮咪唑胺，dacarbazine,DTIC) 对黑色素瘤，脑瘤，淋巴瘤类有效 胃肠道反应 六甲密胺(altretamine,hexamethylmelamine,HMM) 抑制核酸合成，对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌有效 胃肠道反应 美法仑(melphalen) 对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细跑和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤 有效 胃肠道反应， (二)抗生素类 丝裂霉素C 【药理作用】丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑 制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。 【不良反应】骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。 【临床应用】抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM)为多种糖肽抗生素的混合物。 【药理作用】能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异 性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间. 【体内过程】给药后广泛分布到各组织，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活，而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌 瘤者快。主要由肾排泄。 【不良反应】对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有13患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重 是肺纤维化，与剂量有关
【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞 内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较 广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。 【体内过程】口服吸收良好，1小时后血中药物达峰浓度，17％～31％的药物以原形由粪排出。30％以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺 激性。静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。 【不良反应】环磷酰胺可口服或注射；呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见；脱发发生率较其他烷化剂为高约30％～60％，多 发生于服药3～4周后；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显；对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减 少；久用可致闭经或精子减少。 噻替派 噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA） 结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用 于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可 作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。 白消安（busulfan）又名马利兰（myleran） 属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80％～90％）。剂量提 高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2～3分钟内90％药物 自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍 性贫血及肺纤维化等严重反应。 表49-2 其他常用烷化剂 药 名 作用特点 不良反 氮甲（N-formylsarcolysin,N-F） 对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效 骨髓抑制及胃肠道 消卡芥（消瘤芥nitrocophac,AT-1258 对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效 同上 卡莫司汀（卡氮芥，carmustine,BCNU） 脂溶性大，能透过血脑屏障进入脑组织，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血 病等 同上 罗莫司汀（环己亚硝脲，lumustine,CCNU）及司莫司汀（甲环亚硝脲， semustine,meCCNU) 均较BCNU为优，对静止细胞的杀灭作用较强，能延长S期。多用于肺癌、肠癌， 对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有效 同上，肝功不良者 丙卡巴肼（甲基芐肼，procarbazine,PCZ） 对何杰金病，淋巴瘤有效 同上，肾萎缩，骨 胃肠道反应 达卡巴嗪（甲氮咪唑胺，dacarbazine,DTIC） 对黑色素瘤，脑瘤，淋巴瘤类有效 胃肠道反应 六甲密胺（altretamine,hexamethylmelamine,HMM） 抑制核酸合成，对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌有效 胃肠道反应 美法仑（melphalen） 对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤 有效 胃肠道反应，骨髓 （二）抗生素类 丝裂霉素C 【药理作用】丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑 制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。 【不良反应】骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。 【临床应用】抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）为多种糖肽抗生素的混合物。 【药理作用】能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异 性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。 【体内过程】给药后广泛分布到各组织，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活，而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌 瘤者快。主要由肾排泄。 【不良反应】对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有1/3患者用药后可有发热、脱发等 。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重 是肺纤维化，与剂量有关
【临床应用】主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用 于淋巴瘤的联合治疗。 (三)顺铂及卡铂 HN CI HN P3+ P HN CL H N 顺铂 卡销 顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP)先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结 也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。 它在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。在血浆中与蛋白的结合率约90%，1小时后残留在血浆的铂不足10%，主要以原形经肾排泄，排泄较 慢。 主要不良反应有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。 顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应不同，主要是骨髓抑制。 新的铂类抗肿瘤药草酸铂(oxaliplatin)具有高效和低毒的特点，目前正在进行临床试用中。 三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D(dactinomycin,DACT)是多肽抗生素，国产品称更生霉素。 【药理作用】放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的 功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对G]期作用较强，且可阻止G1向S 期的转变。 【体内过程】口服疗效差。静脉注射后2分钟内迅速分布到组织内。肝、肾中药物浓度较高。24小时内，有10%~20%由尿中排出，50% ~90%由胆汁排泄。 【不良反应】恶心、呕吐、口腔炎常见。骨髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细胞减少。有局部刺激作用，可致疼痛和脉管炎。还致 脱发、皮炎、畸胎等。 【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。 阿霉素(doxorubicin,adriamycin,ADM)能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药 物。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在 550mg/m2以下. 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 表49-3其他抑制转录过程的抗生素 药名 作用特点 不良反应 柔红霉素(daunorubicin,,DNR)】 能嵌入DNA碱基对中，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于 急性淋巴细胞白血病和隐性粒细胞白血病 骨髓抑制和心脏毒性较大 普卡霉素(plicamycin;光辉霉素 可与DNA以非共价键结合，阻碍RNA合成，干扰转录过程.还能阻断甲状旁腺激索对骨钙的代谢恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉若、 mithramycin） 作用，主要用于睾丸胚胎瘤，也用于纠正乳癌等所致血钙过高 少。对肝、肾也有一定损害。 四、影响蛋白质合成的药物 长春碱类 主要有长春碱(vinblastin,VLB)及长春新碱(vincristin,VCR),它们为夹竹桃科长春花(Vinca rosea L.)植物所含的生物碱。 【药理作用】可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝 微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。 【不良反应】VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。 【临床应用】VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合 用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 鬼臼毒素(podophyllotoxin)是植物西藏鬼臼(Podophyllus emodii Wall)的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草 乙甙，etoposid,vepesid,VP16)。鬼F臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VPI6则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA 复制。 VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类药鬼臼噻吩甙 (VM26)治脑瘤有效。 不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应
【临床应用】主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用 于淋巴瘤的联合治疗。 （三）顺铂及卡铂 顺铂 （顺氯氨铂，cisplatin,DDP）先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结， 也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。 它在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。在血浆中与蛋白的结合率约90％，1小时后残留在血浆的铂不足10％，主要以原形经肾排泄，排泄较 慢。 主要不良反应有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。 顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 卡铂（carboplatin）的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应不同，主要是骨髓抑制。 新的铂类抗肿瘤药草酸铂（oxaliplatin）具有高效和低毒的特点，目前正在进行临床试用中。 三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生素，国产品称更生霉素。 【药理作用】放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的 功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1向S 期的转变。 【体内过程】口服疗效差。静脉注射后2分钟内迅速分布到组织内。肝、肾中药物浓度较高。24小时内，有10％～20％由尿中排出，50％ ～90％由胆汁排泄。 【不良反应】恶心、呕吐、口腔炎常见。骨髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细胞减少。有局部刺激作用，可致疼痛和脉管炎。还致 脱发、皮炎、畸胎等。 【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。 阿霉素 （doxorubicin,adriamycin,ADM）能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药 物。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在 550mg/m2以下。 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 表49-3 其他抑制转录过程的抗生素 药 名 作用特点 不良反应 柔红霉素（daunorubicin,DNR） 能嵌入DNA碱基对中，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于 急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病 骨髓抑制和心脏毒性较大 普卡霉素（plicamycin；光辉霉素， mithramycin） 可与DNA以非共价键结合，阻碍RNA合成，干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢 作用，主要用于睾丸胚胎瘤，也用于纠正乳癌等所致血钙过高 恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、 少。对肝、肾也有一定损害。 四、影响蛋白质合成的药物 长春碱类 主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca rosea L.）植物所含的生物碱。 【药理作用】可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝 微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。 【不良反应】VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。 【临床应用】VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合 用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 鬼臼毒素 （podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草 乙甙，etoposid,vepesid,VP16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA 复制。 VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类药鬼臼噻吩甙 （VM26）治脑瘤有效。 不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应
三尖杉酯碱 (harringtonine)从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生 肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。 它对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率 加快、心肌缺血等。 L门冬酰胺 是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺 乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率约60%，但不持久。常见的不良 反应有胃肠道反应及精神症状。也可有血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。 五、激素类 人们早已注意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关，因此应用某些激素或其拮抗 药，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛，使用不当，也有害。 肾上腺皮质激素 能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白 血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不 退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。 雌激素 用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少罩丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激 素；还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。 雄激素 对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳：可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不利于乳癌生 长。 他莫西芬 (tamoxifen)为抗雌激素药，它可在靶组织上拮抗雌激素的作用.已证实，某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素，且在乳癌组织上已检出雌激 素受体，故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同，但无后者的男性化副作用。 氨鲁米特 (氨基导眠能，aminoglutethimide)为催眠药格鲁米特（导眠能）的衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的 作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。 第三节联合应用抗肿瘤药物的原侧则 根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加不多。联合用药有 先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。一般原则如下。 1.根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩 小而驱动G0期细跑进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。相反，对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异 性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。此外，密细胞群中的细胞往往处于不同时 期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。 2从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿密药合用可能增强疗效，如甲氨蝶岭和疏嘌呤的合用。 3.从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 4从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰 胺、顺铂、阿霉素等。 5给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤 等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与 补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。 制剂及用法 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)静脉注射，10~12mg/kg/日，连用3~5日后改为5~6mg/kg/隔日，总量5~10g为一疗程。必要时间隔1~2个 月开始第2个疗程。 替加氟(tegafur)口服，15~20mg/kg/次，一般0.8~1.0g总量20~40g为一疗程。 6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)白血病：1.5~2.5mg/kg/日，分2~3次口服，疾病缓解后用原量1/3~1/2维持。绒癌：6.0~6.5mg/kg日，10日为一疗 程。 溶癌呤(tisupurine)治疗白血病：静脉滴注或静脉注射，4~5mgkg日，将药物溶于5%萄萄糖溶液或生理盐水中，10~14日为一疗程。治疗绒 癌，8mg/kg/日，将药物溶于5%葡萄糖溶液中静脉滴注，10日为一疗程。 6-疏鸟嘌呤(tioguanine)口服2~2.5mg/kg/日，一次或分次服用，5~10日为一疗程。 甲氨蝶昤(methotrexate)治疗白血病：口服，成人5~10mg/次，4岁以上5mg/次、4岁以下2.5mg/次，每周2次，总量为50~150mg。绒毛膜上皮癌： 静脉滴注，每日10~20mg,5~10次为一疗程。头颈部癌：动脉连续滴注，5~10mg/日，连用5~10日。鞘内注射：5~15mg/次，每周1~2次
三尖杉酯碱 （harringtonine）从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生 肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。 它对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率 加快、心肌缺血等。 L-门冬酰胺 是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺 乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率约60％，但不持久。常见的不良 反应有胃肠道反应及精神症状。也可有血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。 五、激素类 人们早已注意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关，因此应用某些激素或其拮抗 药，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛，使用不当，也有害。 肾上腺皮质激素 能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤 的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白 血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不 退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。 雌激素 用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激 素；还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。 雄激素 对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不利于乳癌生 长。 他莫西芬 （tamoxifen）为抗雌激素药,它可在靶组织上拮抗雌激素的作用.已证实，某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素，且在乳癌组织上已检出雌激 素受体，故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同，但无后者的男性化副作用。 氨鲁米特 （氨基导眠能，aminoglutethimide）为催眠药格鲁米特（导眠能）的衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的 作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。 第三节 联合应用抗肿瘤药物的原则 根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加不多。联合用药有 先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。一般原则如下。 1.根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩 小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。相反，对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异 性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时 期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。 2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 3.从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 4.从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰 胺、顺铂、阿霉素等。 5.给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤 等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与 补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。 制剂及用法 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）静脉注射，10～12mg/kg/日，连用3～5日后改为5～6mg/kg/隔日，总量5～10g为一疗程。必要时间隔1～2个 月开始第2个疗程。 替加氟（tegafur）口服，15～20mg/kg/次，一般0.8～1.0g,总量20～40g为一疗程。 6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)白血病:1.5～2.5mg/kg/日,分2～3次口服,疾病缓解后用原量1/3～1/2维持。绒癌:6.0～6.5mg/kg/日,10日为一疗 程。 溶癌呤(tisupurine)治疗白血病:静脉滴注或静脉注射,4～5mg/kg/日,将药物溶于5％葡萄糖溶液或生理盐水中,10～14日为一疗程。治疗绒 癌,8mg/kg/日,将药物溶于5％葡萄糖溶液中静脉滴注,10日为一疗程。 6-硫鸟嘌呤(tioguanine)口服2～2.5mg/kg/日,一次或分次服用,5～10日为一疗程。 甲氨蝶呤(methotrexate)治疗白血病:口服,成人5～10mg/次,4岁以上5mg/次、4岁以下2.5mg/次,每周2次,总量为50～150mg。绒毛膜上皮癌: 静脉滴注,每日10～20mg,5～10次为一疗程。头颈部癌:动脉连续滴注,5～10mg/日，连用5～10日。鞘内注射:5～15mg/次,每周1～2次
盐酸阿糖胞苷(cytarabine hydrochloride)静脉注射或静脉滴注，1~3mg/kg/日，l0~14日为一疗程。鞘内注射，25mg次，2~3次/周，连用3次，6 周后重复应用。 安西他滨(ancitabin)静脉注射或肌内注射，5~10mg/kg/日。用5~10日为一疗程。口服，剂量同注射。 羟基脲(hydroxycarbamide)20~40mg/kg/日，分次口服，或60~80mg/kg/每3日，4~6周为一疗程。 盐酸氮芥(chlorethamine hydrochloride)静脉注射或动脉插管灌注，0.Img/kg/次，每1~3日一次，4~6次为一疗程，必要时间隔4周进行第2疗 程。 环磷酰胺(cyclophosphamide)静脉注射，4mgkg/日，每日或隔日一次，总量8~10g为一疗程。大剂量冲击疗法为10~20mg/kg/次，每周一次，8g 为一疗程，以口服维持，2~4mgkg/日，分次服用。 噻替派(thio-tepa)静脉注射、动脉注射或肌内注射，0.2mg/kg/次/日，连用5~7日，以后改为每周2~3次，总量约200~400mg。体腔注射，20~ 40mg/次，1~2次/周. 白消安(busulfan)口服，2~8mg/日，分3次空腹服用，有效后用维持量，0.5~2mg/日，一次/日。 氮甲(N-formylsarcolysin)口服，3~4mg/kg/日，分3~4次服用或睡前一次服，6~8g为一疗程 消卡芥(nitrocophan)静脉注射，20~40mg/次，总量200~400mg为一疗程。口服，每次20mg,2~3次/日，1g为一疗程. 卡莫司汀(carmustine)静脉滴注，2.5mg/kg/次/日，溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水内，连用3日为一疗程，每疗程间隔6~8周。 罗莫司汀(lomustine))口服，100mg/m2/次，每6~8周用一次. 司莫司汀(semustine)口服，130~200mg/m2/次，每6~8周用一次。 博来霉素(bleomycin)静脉或肌内注射，15~30mg/次，每日或隔日一次，总量450mg。 丝裂霉素(mitomycin C)静脉注射，2mg/次/日，或10mg/次，每周一次。总量60mg为一疗程。 顺铂(cisplatin)静脉注射或静脉滴注，30mg日，连用5日为一疗程，疗程间隔2~4周，可用药4~5个疗程。或以50~100mg/m2,静脉注射或滴注 一次，间隔3~4周再用. 放线菌素D(dactinomycin)静脉注射，200μg/日，10~14日为一疗程。 柔红霉素(daunorubicin)静脉注射或静脉滴注，开始0.2mg/kg/日，增至0.4mg/kg/日，每日或隔日一次，3~5次为一疗程，间隔5~7日再给下一个 疗程。最大总量600mg/m2. 阿霉素(doxorubicin)静脉注射，30mg/m2,连用2日，间隔3周后可重复应用。60~75mg/m2,每3周应用一次。或30mg/m2,连用3日，间隔4周可 再用。积累总量不得超过550mg/m2. 普卡霉素(plicamycin)静脉注射或静脉滴注，2~6mg/次，每日或隔日一次，l0~30次为一疗程。 长春碱(vinblastin)静脉注射，0.2mg/kg/次，每周一次，总量60~80mg为一疗程。 长春新碱(vincristin)静脉注射，0.02mg/kg/次，每周一次，总量20~30mg为一疗程。 三尖杉酯碱(harringtonine)静脉滴注0.1~0.2mg/kg/日，7日为一疗程，停2周后再用。 L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)肌内或静脉注射，20~200u/kg/次，每日或隔日一次，10~20次为一疗程。用药前皮内注射10~50u作过敏试验， 观察3小时
盐酸阿糖胞苷(cytarabine hydrochloride)静脉注射或静脉滴注,1～3mg/kg/日,10～14日为一疗程。鞘内注射,25mg/次,,2～3次/周,连用3次,6 周后重复应用。 安西他滨(ancitabin)静脉注射或肌内注射,5～10mg/kg/日。用5～10日为一疗程。口服,剂量同注射。 羟基脲(hydroxycarbamide)20～40mg/kg/日，分次口服,或60～80mg/kg/每3日,4～6周为一疗程。 盐酸氮芥(chlorethamine hydrochloride)静脉注射或动脉插管灌注,0.1mg/kg/次,每1～3日一次,4～6次为一疗程,必要时间隔4周进行第2疗 程。 环磷酰胺(cyclophosphamide)静脉注射,4mg/kg/日,每日或隔日一次,总量8～10g为一疗程。大剂量冲击疗法为10～20mg/kg/次,每周一次,8g 为一疗程,以口服维持,2～4mg/kg/日,分次服用。 噻替派(thio-tepa)静脉注射、动脉注射或肌内注射,0.2mg/kg/次/日,连用5～7日,以后改为每周2～3次,总量约200～400mg。体腔注射,20～ 40mg/次,1～2次/周。 白消安(busulfan)口服,2～8mg/日,分3次空腹服用,有效后用维持量,0.5～2mg/日,一次/日。 氮甲(N-formylsarcolysin)口服,3～4mg/kg/日,分3～4次服用或睡前一次服,6～8g为一疗程. 消卡芥(nitrocophan)静脉注射，20～40mg/次，总量200～400mg为一疗程。口服，每次20mg，2～3次/日，1g为一疗程。 卡莫司汀（carmustine）静脉滴注,2.5mg/kg/次/日,溶于5％葡萄糖溶液或生理盐水内,连用3日为一疗程 ,每疗程间隔6～8周。 罗莫司汀(lomustine)口服,100mg/m2/次,每6～8周用一次。 司莫司汀(semustine)口服,130～200mg/m2/次,每6～8周用一次。 博来霉素(bleomycin)静脉或肌内注射,15～30mg/次,每日或隔日一次,总量450mg。 丝裂霉素(mitomycin C)静脉注射,2mg/次/日,或10mg/次,每周一次。总量60mg为一疗程。 顺铂(cisplatin)静脉注射或静脉滴注,30mg/日,连用5日为一疗程,疗程间隔2～4周,可用药4～5个疗程。或以50～100mg/m2,静脉注射或滴注 一次,间隔3～4周再用。 放线菌素D(dactinomycin)静脉注射,200μg/日,10～14日为一疗程。 柔红霉素(daunorubicin)静脉注射或静脉滴注,开始0.2mg/kg/日,增至0.4mg/kg/日,每日或隔日一次,3～5次为一疗程,间隔5～7日再给下一个 疗程。最大总量600mg/m2。 阿霉素(doxorubicin)静脉注射,30mg/m2,连用2日,间隔3周后可重复应用。60～75mg/m2,每3周应用一次。或30mg/m2,连用3日,间隔4周可 再用。积累总量不得超过550mg/m2。 普卡霉素(plicamycin)静脉注射或静脉滴注,2～6mg/次,每日或隔日一次,10～30次为一疗程。 长春碱(vinblastin)静脉注射,0.2mg/kg/次,每周一次,总量60～80mg为一疗程。 长春新碱(vincristin)静脉注射,0.02mg/kg/次,每周一次,总量20～30mg为一疗程。 三尖杉酯碱(harringtonine)静脉滴注0.1～0.2mg/kg/日,7日为一疗程,停2周后再用。 L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)肌内或静脉注射,20～200u/kg/次,每日或隔日一次,10～20次为一疗程。用药前皮内注射10～50u作过敏试验, 观察3小时