三端口四态变量CNN原理在肿瘤生长方程中应用

D0I:10.13374/i.issn1001053x.2002.03.080 第24卷第3期 北京科技大学学报 Vol.24 No.3 2002年6月 Journal of University of Science and Technology Beijing Jun.2002 三端口四态变量CNN原理 在肿瘤生长方程中应用 闵乐泉董西松 于娜 北京科技大学应用科学学院，北京100083 摘要提出了一种在抗癌免疫监视下的肿瘤生长细胞神经网络(GISAC CNN)模型.用具有 3个端口4个态变量CNN的解析判别法研究了GUSAC CNN的分歧图.数值模拟了癌细胞扩 散和清除过程研究结果似乎表明：效应细胞对癌细胞的清除起者至关重要作用，细胞组织中存 在免疫缺陷，可能导致癌细胞的转移与扩散 关键词细胞神经网络；局部活动性；肿瘤生长；免疫监视与缺陷；数值模拟 分类号 TP183:R730.1:R730.45 生命科学在21世纪的科学研究中有许多 +1-n器+x 1 (1) 挑战性的课题，有关传染病感染和免疫系统抵 抗感染、肿瘤的研究就是其中最热门的研究课 -kEX+kE+D腰 dt (2) OE 题-”.生物体中反应扩散不稳定性的发现开创 =kn EX-k:E+D.OiE (3) 了自组织研究的一个新领域，有关学者认为反 OP =ksE-kP (4) 应扩散不稳定性揭示了分子和细胞如何能够在 其中，1为时间，d;态变量X和P表示单位体积内 宏观时间和距离的尺度上通过生命系统中普遍 癌细胞和死亡细胞的数量与该体积内所能容纳 存在的化学过程和转移现象进行相互作用 的总细胞的数量之比，即： Lefever&Erneaux提出了一个组织生长的 12X20及1≥P20 (5) 反应扩散机理，建立了在抗癌免疫监视下的肿 分别用E,和E表示单位体积内效应细胞与复合 瘤生长Growth and Immune Surveillance against 细胞的数量；D和D,2个常数各代表组分E和E Cancer(GISAC)方程，试图对免疫系统监视体内 的扩散系数；a为细胞的直径；k,k2,k,k4k,k,ka入 细胞的恶性转变和杀伤癌细胞的机理进行理论 均为正的常数.在GISAC方程中，k,=1,k,=k, 解释.本文提出了一个改进的GISAC细胞神 经网络方程，它似更合理地描述了癌细胞的反 a=名=名.对于二维扩散-平面，船形式 应扩散现象.用文献[12]中建立的CNN局部活 态变量u(u=X,Eo,E,D)的扩散项的形式为： 动性解析判别法，绘制GISAC CNN的分歧图， 脱股+器 (6) 并进行计算机数值模拟. 将u(x,y,t)离散化为w()后，(6)对应于一差分算 子： 1 GISAC CNN的分歧图 (72W=u-(0+4+(0+4-(0+wr1(0-4u(t)(7) 1.1 GISAC方程 现将方程(1)至(4)映射为GISAC CNN方程： Lefever&Erneaux提出的GISAC CNN方程 dX=X1-(X+kP》-kEX+ dt 由下式给出： [(1-P(VX)+x (VP)] (8) OX O1 =X[1-(X+kP)]-k:EoX dEou=-k EouX+k:Ey+DoVE)ou d (9) 收稿日期2001-12-23 闵乐泉男，50岁，教授 dE-kn EXu-kzEu+D,(VE) (10) *国家白然科学基金资助课题(No.6007034)和高等学校骨干 d 教师资助计划项目

第 卷 第 期 年 月 北 京 科 技 大 学 学 报 三端 口 四态变量 原理 在肿瘤生长方程 中应用 阂 乐泉 董西松 于 娜 北京科技大学应用科学学院 ， 北京 摘 要 提 出了一种 在抗癌免疫监视下 的肿瘤生 长 细胞神经 网络 模型 用具有 个端 口 个态 变量 的解析判 别法研究 了 的分歧 图 数值模拟 了癌细胞扩 散 和清除过程 研究结果似乎表 明 效应细胞对癌细胞 的清除起着至关重要作用 ，细胞组织 中存 在免疫缺陷 ，可 能导致癌细胞 的转移 与扩散 关键词 细胞神经 网络 局 部活动性 肿瘤生 长 免疫监视与缺陷 数值模拟 分 类号 、了了了二，内 、、了夕产 ‘ 了、 生 命科学 在 世 纪 的科学研究 中有许 多 、 挑 战性 的课题 ， 有关传染病感染和 免疫 系统抵 抗感染 、 肿瘤 的研究就是其 中最热 门的研究课 题 ‘，一 ” 生物体 中反应扩散不稳定性 的发现开创 了 自组 织 研究 的一个新领域 ， 有关学者认为 反 应扩散不稳定性揭示 了分子和 细胞如何能够在 宏观时 间和 距离 的尺度上通 过生命系统 中普遍 存在 的化学 过程 和 转移现 象进行相 互作用 〔，’ 〕 提 出 了一个组织生 长 的 反应扩散机理 ， 建立 了 在抗癌免疫监视下 的肿 瘤生 长 方程 ，试 图对免疫 系统监视体 内 细胞 的恶性转变 和 杀 伤癌细胞 的机理进行理论 解释以‘， 本文提 出 了 一个改进 的 细胞神 经 网络方程 ， 它似更合理地描述 了癌细 胞 的反 应 扩散现象 用 文 献 【 中建立 的 局 部活 动性解析 判 别 法 ， 绘制 的分歧 图 ， 并进行计算机数值模拟 刁沈 、 己沪 十 『凡 一 厂 石二 十 人 一石二了 划 一 ， 万 棍 。鲁批 二 ，， 一 棍 十 棍 一 丸尸 尸 鱼下她即击 其 中 ， 为时间 ， 态 变量 “ 和 尸表示单位体积 内 癌细胞和死亡 细胞 的数量与该体积 内所能容纳 的总 细胞 的数量 之 比 ， 即 之 兰 及 之 全 分别 用 和 表示 单位体积 内效应细 胞 与复合 细胞 的数量 。 和 个常数各代表组 分 和 的扩散 系数 为细胞 的直径 大 ，几大 ，瓦 ， ，，棍 只 均 为正 的 常数 在 方程 中丸 ， ， 二 ，， ， 、 ‘ 二二 ‘ 。 、 沙“ ， ，、 ‘ 一 几 一 瓦 对于 二维 扩散 一 平 面 ， 箭形 式 态变量 二 ， ， ， 的扩散项 的形式 为 刁 刁 仑户 一获于十 将 ， ， 离散化 为 万后 ， 对应 于 一 差分算 子 甲 ’ 。 卜 ， ， ，， 一 。 一 。 现将方程 至 映射 为 方程 粤 一 扰 ， 一 ， 十 从尸 ，， 一 、 几 ， 心 、、 、少夕，， 了 了、 ， 厂 砚 ， 了、 的分歧图 方程 提 出的 方程 由下式 给 出 认 一 尸。 甲幼，龙 ， 甲 ’ ， 一 ， 棍 。 十 铆 。 ，， 收 稿 日期 一 一 阂乐 泉 男 ， 岁 ， 教授 国 家 自然 科学基金资助课题 认 和 高等学 校骨 干 教 师资助计划 项 目 二 ， 勺 一 肠 。 十 ， 甲 ’ 。 甄叽 刁 。 ， ， 。 ， 、 ， ， ， ， 、 ， 币丁 从 一 以 十 瓜月」一 乙试 DOI ：10．13374／j ．issn1001－053x．2002．03．080

Vol.24 闵乐泉等：三端口四态变量CNN原理在肿瘤生长方程中应用 ·373· 设=kE,-太P i,j=1,2,…,n. (11) 并不能对原非线性方程在Q附近的动力学性质 方程(8)-(11)的矢量形式为： 提供判据.从直观上看：当效应细胞E>k时， 水=fX,E,E,P)+[(1-P)7X+X72P](12) 其杀伤率高，癌细胞增殖率低，患者可能在少量 E=f (X,Eo,E,P)+DoEo (13) 细胞癌变的状况下保持病情稳定.而当 E=5X,E。,E,P)+D7E (14) 1-kE20时，Q为一不稳定的平衡点，这提示当 P=f (X,Eo,E,P) (15) 效应细胞数量太少时，一旦组织中出现少量细 方程(12)-(15)的限制局部活动性区域平衡点由 胞癌变就可能使组织呈全面恶肿瘤状态Q.判 下述方程确定： 定Q,的稳定性是有重要治疗意义的，本文将结 (X,Eo,E,P)=0 (16) 合GISAC CNN分歧图对其进行探讨. (X,Eo,E,P)=0 (17) 1.2 GISAC的分歧图 万(X,Eo,E,P)=0 (18) 由方程(20)-(24)和矩阵iw)的表达式(1 (X,Eo,E,P)=0 (19) (13)式)可知，在平衡点2处 -210 01 易知(16)-(19)有2个平衡点Q=(0,0,0,0), Yu.(ia)=0 0 21,0,0,0)和一族平衡点Q20,E,0,0), 0k2 -k E≥0. 从而(iω)的本征集为： 方程(12)一(15)所对应的局部态变量方程（见 文献[12]中式(9)-(11)中的矩阵A中的子块矩 eig(g(i@》=(-2,-k±y+4报， 2 ra141 因此(iw)不是半正定矩阵，从而得到下面 阵：A=[a】,Aw= 424b Aaa an a,Am=as 的命题. 434 命题1肿瘤生长CNN方程(8)(11)在平衡 中的各参数分别为： 点2。(0,0,0,0)处对任何正参数1，ka,k均满足文 a:=1-(2X+P)]-kEo; (20) 献[12]中引理1，即是局部活动的. an2=-kX;a1s=-AkaX;az=-kEo (21) 由此可知平衡点O处GISAC CNN的分歧 a2,=-k,Eo;aa=-k,X,a,=k,a1=k1Eo;(22) 图中只有局部活动性区域.该结论与前面关于 an=kuX;a=-ka;as=ks; (23) Q传统的方法分析结果是一致的. a4=-k3;a13=a24=a4=a41=a42=0. (24) 为用文献[12]中定理1~4绘制GISAC CNN 由上式易知矩阵A在Q处的本征值集为： 关于平衡点2和2的分歧图.选择参数（见文献 {1,0,-k22,-k3}. [11中表)k∈[0.1,0.4]，k∈[0.2,0.7]，取单位体积 因为1>0，故2是一不稳定平衡点.它的一个临 V-0.1mm,细胞直径=10mm,参数-300，k, 床意义上的可能解释是：要完全同时清除癌细 -0.99k,k2=1.01k2,模拟结果如下： 胞和死亡细胞及细胞复合物是不可能的 (a)GISAC CNN关于平衡点2：的分歧图在 在平衡点2=(1,0,0,0)处A的本征值集为 k,∈[0,1]，k∈[0,1]时全为混沌棱； {《-人，-k,一k-士低+P+4k-ka, (b)GISAC CNN关于平衡点簇2=(0，E,0,0) 2 因此当kk,-kk:0时A有一个正本征值， 为局部活动不稳定区域，k>UE为混沌棱，因 故平衡点2是不稳定的这似可解释为：通过初 此当E≤300时，分歧图全部是局部活动不稳定 始条件的改变（药物治疗等），癌变器官组织可能 区域 向好的情况转化. 当E=400.600,1510时，GISAC CNN关于平 另一簇平衡点是Q=(0,E,0,0),其中0≤E 衡点Q的分歧图，示于图1.其中参数：k,=0.99k1, ≤k(k为单位体积内的细胞总数)在平衡点Q处 k=1.01k2,k=10,k=1,k=k2.图中的区域标色 A的本征值集为{0-kE,0,-k2,-k},故当 如下：混沌棱区域为黑色，局部活动不稳定区域 为白色 1-kE<0时，Q2为线性化方程的稳定平衡点，但

匕 阂 乐泉等 三 端 口 四态变量 卜 原 理 在 肿瘤 生 长 方程 中应 用 并不 能对原非线性方程在 附近 的动力学性质 提供判据 从直观上 看 当效应 细胞瓦 几 ，时 ， 其杀伤率高 ， 癌 细胞增 殖 率低 ， 患者可 能在少量 细 胞 癌 变 的 状 况 下 保 持 病 情 稳 定 而 当 兄一 ，虱 七 时 ，必为一不稳定 的平衡点 ，这提示 当 效应 细胞数量 太少 时 ， 一 旦组织 中出现少 量 细 胞癌变就 可 能使组织呈 全 面恶 肿瘤状态 ， 判 定 的稳定性是 有重 要 治疗意义 的 ， 本文将结 合 分歧 图对其进行探讨 的分歧 图 由方程 一 和 矩 阵以 。 的表达式 式 可 知 ， 在 平衡点 处 偏几 ︸ 等 一 。 一 。 ， 一 ， ，， ， · 方程 一 川 的矢量形 式 为 方二厂伏 ， ， 十 喊 一 甲沈十 大勺 勿 瓦 关， ，， 甲 它一 关， ， 君 ， 尸 甲活 户二不， ， ， 方程 一 的限制局 部活动性 区域平衡点 由 下述 方程 确定 厂， ， ， 关伏 ， ， 关， ， ， 二 不， ， ， 功 易知 卜 有 个平衡点 ， ， ， ， ， ， ， ， 和一 族平衡点 ， 瓦 ， ， ， 之 方程 一 所对应 的局 部态变量方程 见 文 献 〔 中式 一 中的矩 阵 月 中的子块矩 压， 件 月 口 〕 ， 月曲 口 ， “ 口 口 〕 ， 二口材 “ 中的各参数分别 为 二 又 一 乃 一 ， “ 一 么 一又无劫弋 伪 ， 一 么 久 ，“ 一 ， 伪 一无， 伪 。 棍 ， 。 ， ，， ， 一 一 棍 二 诀 角 二 山 二 山 口 由上 式易知矩 阵 在 处 的本征值集为 又 ， ， 一 棍 ，一 跳 因 为 又 ，故 是一不 稳定平衡点 它 的一 个 临 床意义 上 的可 能解 释是 要完全 同时 清除癌细 胞和死亡 细胞及 细胞 复合物是不 可 能的 在平 衡点 ， ， ， ， 处 的本征值集为 一 “ 珊彻 一 ” 从 而 蜡 ’ 的本 征集 为 蜡 彻 二 一 又 ， 一 棍 士丫斑聂不 璐 一 ，一 七 ，士 飞一凡，一 ， － 十瓜 ， ，一 因此 当丸 ， 一 禹 时 ， 本征 值 的实部均 小 于 ， 从而 是渐进 性 稳定平衡点 一 个可 能 的解 释 为 在此条件下 ，器 官组织 全部癌变是较容易 产 生 的 当反 ，一 ，棍 时」有 一个正 本征值 ， 故平衡点 是 不 稳定 的 这似可 解 释为 通 过 初 始条件 的改变 药物治疗等 ，癌变器官组 织可 能 向好 的情况转化 另一簇平衡点是 必 ， 瓦 ， ， ，其 中 。 ‘ 瓦 ‘ 为单位体积 内的细胞总数 在平衡点必处 」的 本 征 值 集 为 似 一 丸瓦 ， ， 一 杨 ， 一 丸 ， 故 当 几一 瓦 时 ， 为线性化方程 的稳定平衡点 ，但 因此 玛 动不 是半正定矩 阵 ，从而得到下 面 的命题 命题 肿 瘤生 长 方程 刊 在平衡 点 ，， 处对任何正参数凡棍 太 均满足 文 献 【 」中引理 ， 即是局 部活 动 的 由此 可 知平衡点 处 的分歧 图 中只有局部活 动性 区 域 该结论与前 面关 于 传统 的方 法 分析结果是一致 的 为用 文 献〔 」中定理 畔 绘制 关于平衡点 和 的分歧 图 选择参数 见文献 川 中表 ，任 ， ，棍任 ， ，取单位体积 ， ， 细 胞直径 一 ‘ ， 参数又 ， ， 大 “ 棍 ，模拟 结果 如下 关于 平衡点 ，的分歧 图 在 无 ，任 ， ，棍任 ， 时全为混沌 棱 关于 平衡点簇必 ， 瓦 ， ， 三瓦‘ ， 为单位 体积 内的 细 胞个数 有 相 应 的一簇分歧 图 计算机模拟显示 ， 对 于 固定 的 瓦 曰 ， ， 和 火 任 ， ， 当 ， ‘ 又瓜 时 分 歧 图 为局 部活 动不 稳定 区 域 ， ， 刀瓦为混沌 棱 ， 因 此 当瓦 ‘ 时 ，分歧 图全部是局 部活 动不稳定 区域 当虱 ， ， 时 ， 关于 平 衡点 的分歧 图 ，示 于 图 其 中参数 、 二 ， 丸 二 棍大 ， 机 ， 棍 反 图 中的区域标色 如下 混沌棱 区域 为黑色 ， 局 部活动 不 稳 定 区域 为 白色

374· 北京科技大学学报 2002年第3期 1.0 0.5 0 0.5 1.00 0.5 1.00 0.5 1.0 k (a)E=400 (b)Ew=600 (c)E=1510 图1 GISAC CNN的分歧图 Fig.1 Bifurcation diagrams of the GISAC CNN Paremeters 2 GISAC CNN数值模拟 从而第7至第9号参数组位于图1(b)中的 局部活动性（不稳定）区域，而第10至第12号参 由于GIASAC方程(1)-(4)的分析与模拟十 数组位于图1(b)中的混沌棱区 分难，有关学者将其简化为不带扩散项和13 计算机模拟显示：当初始条件E(O)使得参 个变量的系统进行研究".本文将首先模拟不 数组位于局部活动性区域时，相应的方程解轨 带扩散项的4维(4D)GISAC方程.然后模拟高 道收敛于平衡点（吸引平衡点）2，=(1,0,0,0)，即全 维GISAC方程. 部组织发生癌变.即使在一段时间内癌细胞已 2.14 D GISAC模拟 接近清除(X)≈0)，癌细胞也会突然增值.这一 有关不带扩散反应项的4D方程的部分数 结论提示免疫力低下（效应细胞数量少）是使组 值模拟结果列于表1.表1中第1至第6号参数 织恶性病变或预后不好的重要指标.表1也指 组所应的方程均取初始条件： 出，当初始条件E(O)使得参数组位于混沌棱时， (X0),E(0),E0),P0)=(0.3,600,150,0.1). 相应方程的解轨道收敛于稳定平衡点 因此，第1至第3号参数组(k,k)处于图1(c) Q=(0,E,0,0),从而提示免疫力强（效应细胞多） 中的局部活动性（不稳定）区域，而第4至6号参 有助于清除癌细胞 数组(k,k)位于图1(c)中的混沌棱区域. 2.2 GISAC CNN的模拟 表14 D GISAC方程的细胞参数和对应的动力学性质 在GISAC CNN方程(8)(11)中令n=1S, Table 1 The cell parameters and the dynamic behaviors of D=D=0.01和周期边界条件： 4D GISAC equations Xo=Ki;Aimt =Lil,Xo =Km,Kmu=Xus 编号 店 图形 Eo=Eom Eo=Eva;Eooj=Eow;Eom=E 0.4 0.70 C E.o=Ei;Eim =En;Eor=E;Eat=E 2 0.4 0.35 C 3 Po=P Pi=Pi;Po=Py:Pty=Pu 0.4 0.20 C 4 0.6 0.20 0 GISAC CNN的数值模拟，情况较为复杂，与 0.6 0.35 0 态变量的初始条件有关.由于计算机运算能力 6 0.6 0.70 0 的限制，在t一+o时GISAC CNN的渐近解不易 > 0.2 0.70 0 计算.现仅列出4组模拟结果进行讨论，其中扩 0.2 0.35 0 散系数D=D,=0.01,a=10mm.为了表示由 9 0.2 0.20 0 15×15个单位体积组成的细胞组织内癌细胞扩 10 9 0.20 C 散或被清除的过程，采用图2定义的灰度色码. 11 0.1 0.35 其中G,代表X,Eo,E,或P 12 0.1 0.70 C 注：C和O分别表示相应的方程解收敛于平衡点2和2 令CNN具有表1中第8号参数组，取初始 10.3,4si,≤12 表1中的第7至第12号参数取初始条件 条件为： (0)0 ofherwise. (X0),E(0),E0),P0)=(0.3,1510,150,0.1). E(0)=1510

一 北 京 科 技 大 学 学 报 年 第 期 虱 图 的分 歧 图 数值模拟 由于 方程 一 的分析与模拟 十 分难 ， 有 关学 者将其简化为不 带扩散项 和 一 个变量 的 系统进行研 究 ，” 本 文将首先模 拟 不 带扩散项 的 维 方程 然后模拟 高 维 方程 模拟 有关不带扩散反 应项 的 方程 的部分数 值模拟结 果列 于表 表 中第 】 至第 号参数 组所应 的方程 均取初 始条件 以 ， 。 ， 洲 二 ， ， ， 因此 ，第 至 第 号参数组 】 ，棍 处于 图 中的局 部活 动性 不 稳定 区 域 ， 而第 至 号 参 数组 ，，瓜 位 于 图 中的混沌 棱 区 域 表 方程 的细 胞参数 和 对 应 的动 力学性质 编 号 ， 反 图形 从而 第 至 第 号参数组 位于 图 中的 局部活 动性 不 稳定 区 域 ， 而第 至第 号 参 数组 位 于 图 中的混 沌 棱 区 计算机模拟显 示 当初 始条件 使得参 数组 位 于 局 部 活 动 性 区 域 时 ， 相应 的方程解轨 道 收敛于平衡点 吸 引平衡点 ， ， ， ， 即全 部组织 发生 癌变 即使在一 段 时 间 内癌细 胞 已 接近 清除 二 ， 癌细胞也会 突 然增值 这一 结论 提示 免疫力低下 效应 细 胞数量少 是 使组 织恶性病变或预后 不 好 的重要指标 表 也指 出 ， 当初 始条件 使得 参数组位 于 混 沌棱时 ， 相 应 方 程 的 解 轨 道 收 敛 于 稳 定 平 衡 点 必“ ，几 ，， ， 从 而 提示 免疫力 强 效 应 细胞多 有 助 于清 除 癌细胞 的模拟 在 方 程 气 中令 ， 二 ，二 和 周期边 界 条件 瓜 瓜 ，恙 十 尤 ，， 二 戈 ， 恙 。 戈 ， 。 们 ， 、 ， ，，， “ ， ， ， 二 。 ， 三 。 二 ， ， 石蒯 云 ， ” ， 瓦 千 ， 瓦 ，， 尸 ，。 尸 。 ， 尸、 、 尸 、， ， 二 氏 ， 尸， 。 二 尸， · 的数值模拟 ，情况较 为复杂 ， 与 态 变 量 的初始条件有关 由于计算机运 算能力 的限制 ， 在 一 ， 时 的 渐近解不 易 计算 现 仅列 出 组 模拟结果进行讨论 ，其 中扩 散 系 数 ， ， 一 为 了 表 示 由 个单位体积 组 成 的 细胞组 织 内癌细 胞 扩 散或被 清除 的过程 ，采用 图 定义 的灰度 色码 其 中 。 代表 尤 ，， 。 ， ， ， 或 ， 令 具有表 中第 号参数组 ， 取初始 ‘了，，︸，︸， 八“︸ … ‘， … 八︸ ︸‘亡，只 条件为 ， 三 ， 兰 从 、，‘了 一 、少 不 ‘ 注 和 。 分别表示相应 的方程 解收敛于 平衡点 和 必 表 中的第 至 第 号参数取初 始 条件 ， ， ， ， ， ， 。 三

Vol.24 闵乐泉等：三端口四态变量CN原理在肿瘤生长方程中应用 ·375· 分别示于图3b),(c)和(d).可以看出轨道趋于 0 max (G.} 平衡点. 图2CNN态方程解的分量的灰度色码 22=(0,E,0,0)≈(0,1660,0,0). Fig.2 The gray-scale color code for the component of the 第(，)（≤n)个单位体积V内的癌细胞、死 solution of the CNN state equations 亡细胞数量与其所能容纳的总细胞数量之比 [150,6≤i,j≤10 E(O)= X,P,和V中效应细胞与复合物数量E,Eu随时间 0. otherwise. 演化的图形示于图4.由图可以看出当组织中 0.1, 7≤，s9 P0)= 10,otherwise. 所有单位体积内均布满1510个效应细胞时，癌 对应于“组织”中心处单位体积中的CN态 细胞、死亡细胞和复合物（由图4第1,3,4列中 变量分量产生的轨道和随时间演化的图形示于 的白色表示)将逐渐得到清除.在此过程中免疫 图3.其中(a)为态变量分量X&,Eoss,Es的轨道. 细胞数量不断增加，与4 D GISAC方程的数值模 态变量分量Xs,Pg,E和Es随时间演化的图形 拟结果相类似. 1=0 1=0 1=0 1=0 200](a 100 0 1=0.00094 1=0.00094 1=0.00094 1=0.00094 1700 1600 0.4 Eou 15000 0.2 (b) 1=0.0017 1=0.0017 1=0.0017 1=0.0017 0.3 90.2 0.1 Pu 0 t=0.076 1=0.076 1=0.076 1=0.076 X 0.1 X 1700(c) 1=0.074 1=0.074 1=0.074 1=0.074 1650 等1600 1=2.1 1=2.1 1=2.1 t=2.1 1550 1500 0 5 10 t/d 1=3.2 1=3.2 t=3.2 200d 150 100 1=10 t=10 110 50 0 0 5 10 X E t/d 图3表1第8号参数组对应的GISAC CNN 图4表1第8号参数组对应的GISAC CNN态变量随时 产生的轨道 间演化的图形，时间t,d Fig.3 Trajectories of the GISAC CNN generated by the Fig.4 Evolution of patterns of the state variables of No.8 parameter set No.8 listed in Table 1 GISAC CNN listed in Tabl

·376 北京科技大学学报 2002年第3期 但当效应细胞未布满整个组织时，情况将 体积中CNN态变量分量产生的轨道和随时间 发生变化，癌细胞可能从没有效应细胞的单元 演化的图形.其中(a)为态变量分量X,Eo&,Eg 中"钻出"，逐渐使整个组织癌变.例如取下列"棋 的轨道.态变量分量X8,Pa,E和Eg随时间 盘格"式的初始条件： 演化的图形分别示于图5b),(c)和(d).可以推 X(0)= [0.3,i+j=even (25) 断出轨道缓慢的趋于渐进稳定细胞平衡点 0.otherwise. Q(1,0,0,0).X,E,E,P随时间演化的图形示于 Eo(0)= 1510,i+j=even 0, (26) 图6.由演化图形可以看出，虽然在初始时刻每 otherwise. 150,i+j=even 个含癌细胞的单位体积内均含有1510个效应 E(0)= (27) 0, otherwise. 细胞，而且在0.036d时癌细胞几乎被清除，然 P0)= [0.1,i+j=even (28) 而在=13d时，癌细胞在全部未含效应细胞的 0,otherwise. 单位体积内"钻出"，并随着时间的演化，逐渐的 在此初始条件下，在i=偶数处的单位体 向周围周组织扩散.当仁70d时，整个组织将近有 积对应的CNN细胞参数(k1,k)=(0.2,0.35)位于 50%的细胞癌化，单位体积内效应细胞的数量也 图1(c)中的混沌棱中；而位于i+j=奇数处的单 1=0 =0 1=0 t=0 位体积对应的CNN细胞参数处于活动性区域 (因E(0)=0).图5为对应于"组织"中心处单位 2001 1=0.0036 1=0.0036 1=0.0036 1=0.0036 8 100 01 2000 1500 0.8 =13 1=1.3 1=1.3 1=1.3 5000 0.6b) 0.4 X 1=3 ■3 1=3 1=3 0.2 Pu 0 0 20 40 60 =R4 1=8.4 1=8.4 t/d 2000(⊙) 1500 1000 6 1=26 26 1=26 500 0 20 40 60 t/d 1=57 1=57 1=57 1=57 200 (d) 150 100 t=70 1=70 1=70 1=70 0 0 20 40 60 t/d P 图5表1第8号参数组对应的GISAC CNN取新的初 图6表1第8号参数组对应的GISAC CNN取新的初始 始条件方程25)28)时产生的轨道 条件方程(25)(28)时态变量随时间演化的图形，单位d Fig.5 Trajectories of the GISAC CNN with a new initial Fig.6 Evolution of patterns of the state variables of No.8 condition equ.(25)-(28)generated by the parameter set GISAC CNN listed in Table 1 with a new initial condition No.8 listed in Table 1 equ.(25-(28)

Vol.24 闵乐泉等：三端口四态变量CNN原理在肿瘤生长方程中应用 ·377· 降至600左右 t=0 1=0 下面赋予GISAC CNN新的初始条件： 0.1,4≤i,js12 X,(0)= (29) 0. otherwise 10, Eog(0)= 4≤i,js12 (30) 1=0.0015 1=0.0015 1=0.0015 t=0.0015 0,otherwise. 6,6≤，j≤10 E(O)= (31) 0.otherwise [0.1,7s,js9 P0)-0, (32) 1=0.06 1=0.06 t=0.06 1=0.06 otherwise. 在此初始条件下，所有单位体对应的CNN 方程中的细胞参数均处于局部活动性不稳定区 域，即使初始时只有少数癌细胞产生，但在较短 1=0.17 1=0.17 1=0.17 1=0.17 的时间内，整个组织几乎全部癌化（图7,8），死亡 细胞亦很快地被清除，但效应细胞和复合物的 1=0.33 1=0,33 1=0.33 1=0.33 6.01a) 5.51 5.0 1=1.9 1=1.9 1=19 1=19 11 1.0 10 90 0.5Xe 1.0Fb) X 1=9.8 1=9.8 1=9.8 1=98 1=35 1=35 1=35 1=35 0.05 0.10 t/d 11.0⊙ E。 10.5 图8表1第8号参数组对应的GISAC CNN取新的初始 10.0 条件方程(29)(32)时态变量随时间演化的图形，单位d 9.5 Fig.8 Evolution of patterns of the state variables of No.8 9.0L GISAC CNN listed in Table 1 with a new initial condition 0 10 20 30 equ.(29)(32) t/d 6.0d 清除速度相对较慢.其中图7(a)为态变量分量 XB,Ess,Egs的轨道.态变量分量Xs、Pgs,Ees和 E随时间演化的图形分别示于图7b),(c)和(d) 5.5 图8直观地反映了这一演变过程. 最后考虑不具有效应细胞的情况，即艾滋 5.0L 病患者一免疫功能消失的情况.初始条件可 0 10 20 30 取为： t/d [0.1,4≤i,j≤12 图7表1第8号参数组对应的GISAC CNN取不同 (0.otherwise. (33) 的初始条件方程(29)一(32)时产生的轨道 Eog(0)=0 (34 Fig.7 Trajectories of the GISAC CNN with a different initial condition equ.(29)-(32)generated by the E,(0)=0. (35) parameter set No.8 listed in Table 1 0.1,7≤ij≤9 P0)={ (36) 10,otherwise

-378 北京科技大学学报 2002年第3期 相应的数值模拟图示于图9和图10.其中 免疫功能低下者与爱滋病患者的组织癌变过程 图9(a)为态变量分量X8,Eos8,E的轨道.态变 很相似，区别只是前者组织内可长期存在少量 量分量Xs、Pg,Eo器和E&随时间演化的图形分 的效应细胞与复合物. 别示于图7b),(c)和(d).与图7和图8比较可知， =0 1=0 1=0 =0 +”于 11a 0 1=0.00082 1=0.00082 1=0.00082 1=0.00082 -1 X 1.0 E 0.5 -10 1.0fb) 1=0.0049 1=0.0049 t=0.0049 1=0.0049 X8 9 0.5 1=0.0077 1=0.0077 1=0.0077 1=0.0077 0.5 1.0 t/ 1.0(c) 1=0.064 1=0.064 t=0.064 1=0.064 0.5 0 0.5 1=0.17 1=0.17 1=0.17 1=0.17 1.00 0.5 1.0 1.5 1.0(d 1=0.21 1=0.21 1=0.21 t=0.21 0.5 0 t=1.6 =1.6 1=1.6 1=1.6 0.5 1.00 0.5 1.0 1.5 图9表1第8号参数组对应的GISAC CNN取不同的 X E 初始条件方程(33)一(36)时产生的轨道 图10表1第8号参数组对应的GISAC CNN取新的初 Fig.9 Trajectories of the GISAC CNN with a different in- 始条件方程(33)(36)时态变量随时间演化图形，单位d itial conditionequ.(33)-(36)generated by the parameter Fig.10 Evolution of patterns of the state variables of No. set No.8 listed in Table 1 8 GISAC CNN listed in Table 1 with a new initial condi- tion equ.(33)-(36) 3结论 进稳定的，其相应的分歧图全部为混沌棱 (3)组织呈抗癌免疫力、癌细胞全部被清除 用具有三端口四态变量CNN局部活动性 的平衡点Q2=(0,E,0,0)相应的分歧图当效应细 的解析判别法研究了一种改进的肿瘤生长方程 胞个数E。>Jk时为混沌棱，当E≤/k,时为局部 的分歧图（图1）.结果表明： 活动性不稳定平衡区域. (1)零解平衡点2。=(0,0,0,0)是局部活动且不 数值模拟表明：不带扩散项的4 D GISAC方 稳定的. 程当初始条件中的效应细胞个数E使得细胞参 (2)组织全部癌化的平衡点2=(1,0,0,0)是渐 数处于混沌棱中时，其轨道总是收敛于平衡点

Vol.24 闵乐泉等：三端口四态变量CNN原理在肿瘤生长方程中应用 ·379 P.然而相应的GISAC CNN方程的动力学性质 tions[J].Nature,1995,375:606 与组织细胞是否具有较强的"整体免疫力"有关 6 Bonhoeffer S,Nowak A.Pre-existence and Emergence of 数值模拟似乎表明，只有当整体组织单位体积内 drug Resistance in HIV-I Infection[J],Proc R Soc Lond B,1997,264:631 效应细胞的个数E,均大于k时才能使组织中的 7 Regoes RR,Wodarz D,Nowak M.A.Virus Dynamics:the 癌细胞得到清除，如组织中某个部分有免疫缺陷 Effect of Target Cell Limitation Immune Responses on 则可能使癌细胞转移和扩散. Virus Evolution[J].J Theor Biol,1998,191:451 8 Tanaka MM,Feldman M W J.Theoretical Consideration 参考文献 of Cross-immunity,Recombination and the Evolution of I Nicolis I,Prigogine I.Self-organization in Nonequilibriu New Parasitic Strans[J].Theor Biol,1999,198:145 Systems[M].New York:John Wiley Sons,1977 9 Kribs-Zaleta C M.Velasco-Hernadez[J],J X,2000,164: 2 Lefever R,Garay R.Local Description of Immune Tumor 183 Rejection[C].[In:Biomathematics and Cell Kinetics.eds. 10漆安慎，杜婵英.免疫的非线性模型[M).上海：上海科 Valleron A J,Macdonald P D.M,eds.Elsevier/North-Hol- 学教育出版社，1998 land:Biomedical Press,1978.333 II Lefever R,Erneaux T.On the Growth of Cellular Tissues 3 Pereslon Ed.Theoretical Immunology [M].NY:Addison- Under Constant and Fluctuating Enviromental Conditions Wesley,1988 [C].[In:Nonlinear Electrodynamics in Biological Sys- 4 Nowak M A,Bonhoeffer S A,Hill A M,et al.Viral Dyna- tems.Ross A,ed.Lowerence,Plennum Publishing Cor- mics in Hepatitis B Virus infection(J].Proc Natl Acad Sci, peration,1984.287 1996.93:4398 12闵乐泉，王静涛.端口四态变量CNN的局部活动性理 5 Nowak M A,May R M,Phillips R E,et al.Antigenic Os- 论.北京科技大学学报，2002,24，(1)：79 cillations and Shifting Immunodominace in HIV-I infec- Applications for Local Activity of Three-Port CNN with Four State Variables to the Equations of Growth of Tumor MIN Lequan, DONG Xisong, YUNa Applied Science School,UST Beijing,Beijing 100083,China ABSTRACT A Cellular Nonlinear Network(CNN)model of the growth of tumor and immune surveillance against caner(GISAC)is proposed.Using the analytical criteria for CNN with four state variables and three ports studies the bifurcation diagrams.Numerical simulations exhibit the processes of diffusing and clearing of cancer cells in organs and complex behaviors of the GISAC CNNs.It seems that the existences of immune surveillance defects in organs may arise the transfering and diffusing of canner cells. KEY WORDS cellular neural network;local activtiy;tumor growth;immune surveillance and defect;nu- merical simulation

阂乐泉等 三 端 口 四态变量 小 原 理在肿瘤 生 长 方程 中应 用 ，， 然 而 相 应 的 方程 的动力学性质 与组 织 细 胞是 否 具有较强 的 ” 整体免疫力 ” 有 关 数值模拟 似乎表 明 ， 只有 当整 体组 织单位体积 内 效应 细胞 的个数瓦均 大于刀 ，时才能使组 织 中的 癌细 胞得 到清除 ，如组 织 中某个部分有免疫缺 陷 则 可 能使癌细胞转 移和 扩散 参 考 文 献 ， 「 二 ， ， 【 ， ， 一 ， 亡 ， ， ， ， 王 ， ， ， ， ， 一 ， ， ， 一 飞 一 ， ， ， ， ， 汇 ， ， ， 一 ， 称 ， ， 一 书 ， ， ， 漆安慎 ， 杜蝉英 免疫 的非线性模 型 』上海 上海科 学教育出版社 ， ， 』 』 ， ， ， 阂乐 泉 ， 王 静涛 端 口 四态变量 的局 部活动性理 论 』北京科技 大学学报 ， ， ， 一 、 ，沈 叮 ， 〔 子方飞，口， 了口 刀乙 ， ， ， ， 而 劝 肋 乏 而 ·