Ziconotide (PrialtTM) Will Next Anti-cancer Come From Ocean? O90 中药天然药物活性成分的新领域 极地生物新天然药物的潜在来源 模物30-35万种。 5-15%进行过化 进行了活性符通 数脱色者真外盘鞋告秋：比 先导化合物(Lead Compound) Better Than Nature
1 Ziconotide (PrialtTM) 从芋螺类海蜗牛的毒液中分离的一种神经毒素，称为芋螺毒素多肽。 是一种N-型电压敏感的该通道阻断剂。美国Elan公司研制， 2004年6月上 市，是一非成瘾镇痛药。主要用于癌症和艾滋病患者。Ziconotide is an Ntype calcium channel blocker that has been evaluated by Elan Pharmaceuticals as a potential treatment for patients suffering from chronic pain and is at the registration stage in both the US and Europe. 芋螺毒素 Baldomero M. Olivera Will Next Anti Will Next Anti-cancer Come From Ocean? cancer Come From Ocean? O O N H O H N O N OCH3 N H H N OCH3 OH O O N H O H N NH H2N O N H O N O O S CAC10 O Brentuximab vedotin O O O O Lorvaza N NH O NH2 O HO OH N N NH2 N N O HO OH Ara-C Ara-A H O O O O O O O H H H H O H H H H O MeO H2N OH HalavenTM HO HO N S O O O H N O HO O NH2 O H Cephalosporin C H2N-CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC-CONH2 Ziconotide 据估计地球上有生物约500万种，其中菌类估计有150万 种，昆虫约100万种，植物30-35万种。 5-15% 进行过化学研究,7%进行了活性筛选 中药天然药物活性成分的新领域 极地生物——新天然药物的潜在来源 适合人类居住的区域只是这个星球生物圈的一小块。在那荒芜的沙漠中、厚厚 的冰层下、深深的地底…有无数生物在极端“恶劣”的环境中生存并茁壮成长 着大自然创造的各种有机化合物才使生物能生存在陆地 。 、高山、海洋、冰雪之 中。发掘和认识自然界的这一丰富资源是世界发展和我们人类生存的需要。 Approved in USA in 1996直肠癌和卵巢癌 先导化合物 (Lead Compound) (Lead Compound) N N O O O N N O O HO O CH2N N N O O C O O O N N C2H5 CPT Irinotecan Topotecan Camptothecin 喜树碱 拓扑替康 “拓扑异构酶抑制剂”是一类极有前景的抗癌新药。 N N O O OHO Active form N N O O OHO OH Inactive form H+ OHBetter Than Nature Better Than Nature Halaven是一种从黑色软海绵(Halichondria okadai)中提取的一种有化 疗活性Halchondrin B的衍生合成制剂。该注射药是一种非紫杉烷类微管 抑制剂，能抑制癌细胞生长。 2010年11月15日美国食品药品管理局(FDA) 宣布，Halaven (甲磺酸艾日布林)已获准用于治疗转移性乳腺癌患者。 甲磺酸艾日布林 Eribulin-Synthesized 1992 Halchondrin Nature Isolated 1985 H O O O O O O O O O O O O O O H H H H H H H H H H H H O H H O H HO HO HO H H 44 岸 义人 (Yoshito Kishi)
伊沙匹隆(xabepilone) Better Than Nature 撒管蛋白抑制剂 瀣旅 20阿T年沙5海 *激 *發领 艳整经华经本m浦州生比老 从美伐他汀到洛伐他汀再到利比妥 历史上叠 o-0一p 导尺-6-Qc 他汀类药物发展历程 显 天然药物化学的应用 品 ◆操索植物中药，功地海洋生物等防病治病的物质基密 ◆发现新药、得找先导化合物 婆嘻 ◆促进其他学科的发展有机化学，分析 化学，生命科学 Whatci chemist dowith Nat.Prod.?
2 伊沙匹隆(Ixabepilone)是治疗转移性和晚期乳腺癌的药 物。年10月16日由FDA批准上市，商品名Ixempra，由BristolMyers Squibb公司开发。 伊沙匹隆 (Ixabepilone Ixabepilone) O O HO O O N S OH Epothilone B NH O HO O O N S OH Ixabepilone 微管蛋白抑制剂 1993 爱坡霉素 2007 伊沙匹隆 Better Than Nature Better Than Nature 半合成的多西紫杉醇又称紫杉特尔(Taxotere®)溶解性比紫杉 醇更好，活性是紫杉醇2.7倍。 HO HO OBz H OAc OH O O O OH O NH O O Taxotere HO HO OBz H OAc OH HO O O 10-Deaecaetyl Baccatin III HO AcO OH O O O OH NH O O OBz H OAc Taxol Taxus brevifolia N CO2Me O O Cocaine O O N NH2 Procaine (1905) N H N Lidocaine/Xylocaine (1946) O Acid labile ester 古柯碱的作用和结构的研究与 药物构-效关系理论的建立 O HO OH HO HO OH O HO HO O OH OAc O 古柯碱 遠藤 章 博士 Lasker Award 2008 从美伐他汀到洛伐他汀再到利比妥 Mevastatin 1976 Jap Lovastatin 1978 Eng 125 Bil 制药历史上销售最好的药物 Penicillium citrinum 他汀类药物发展历程 天 然 药 物 化 学 的 应 用 u 探索植物(中药), 动物, 海洋生物等防病治病的物质基础 u 发现新药、寻找先导化合物 u 促进其他学科的发展—有机化学，分析 化学，生命科学 What can organic chemist do with Nat. Prod.? Natural products are a matchless source of novel drug leads and inspiration for the synthesis of non-natural molecules…
天然产物化学促进有机化学的发展 天然产物化学促进有机化学的发展 20世纪最作大的化学意 ” m Inrer.Ed.2011.50(5 p12412247 ard 1965 and 1981 NP. 天然产物化学促进有机化学的发展 天然产物化学促进有机化学的发展 Syuthesis Simulation 人 Lo 岩沙海芽毒素PTX 划时代的天格产全合成 经
3 N N N N NH2 O Co O NH2 NH2 O H2N O H H2N O NH O O O P O O O OH N N CN HO O NH2 Albter Eschenmoser 瑞士联邦理工学院 Swiss Federal Institute of Technology Angew. Chem. Inter. Edi. 2011, 50(52): 12412-12472. 天然产物化学促进有机化学的发展 VB12 Woodward 20世纪最伟大的化学家 Woodward and Mark Wuonola on March 17, 1976, the day that the synthesis of Vitamin B12 was completed. Woodward 1965 and Hoffmann 1981 NP. Natural product synthesis has indeed been the impetus for many fundamental discoveries (Vitamin B12-----Pericyclic Reaction and Woodward-Hoffman Rule) 天然产物化学促进有机化学的发展 Roald Hoffmann Retro-synthetic Analysis 1990 天然产物化学促进有机化学的发展 Prostaglandins Longifolene E. J. Corey OCSS: Organic Chemical Synthesis Simulation COOH HO OH OH O O O O HO O O HO O OH H OH H H Ginkgolide C Corey–Woodward–Hoffmann rules? 将计算机图形处理技术引入 有机化学信息系统管理 ChemDraw、SciFinder 2004普利斯特里奖Priestley Medal 天然产物化学促进有机化学的发展 岩沙海葵毒素 PTX Yoshito Kishi 岸 義人 O OH OH OH HO O OH OH O HO OH OH OH OH O OH HO OH OH OH OH O O O OH NH2 HO OH O O O OH OH OH HO OH OH OH HO HN O NH OH O OH OH OH OH OH HO OH OH OH OH OH OH OH 21 P-PhD and PhD Students spend more than 8 years in 1992 N O H3C 1828 O OH OH HO HO OH 1890 1917 1956 W. S. Johnson 1971 1973 1977 2007 Phil S. Baran AgNCO H2N NH2 O NH4Cl + AgCl Wohler 划时代的天然产物全合成
天然产物全合成诺贝尔化学奖候选人 马钱子碱一最复杂的天然小分子之 4
4 天然产物全合成诺贝尔化学奖候选人 Barry M. Trost Paul A. Wender Baran, P. S Steven V. Ley Samuel Danishefsky K. C. Nicolaou Yoshito Kishi Atom economy Science 1991, 254, 1471 Step economy Redox economy 1993 J. Am. Chem. Soc., 2008, 130:17938-54 马钱子碱—最复杂的天然小分子之一 Is there no end to the total syntheses of strychnine? Isolation 1918，Structure determined by Robinson and Leuchs in 1947. First Synthesized by Woodward in 1954. 马钱子碱(strychnine) 兴奋剂罪恶史之最初：1904年粉墨登场 If I can not make it I take it N N H H H O H H O
