目前， 已从海洋生物中分离鉴定出超过 30,000个海洋天然产物。 二、海洋天然产物研究历史 arch history of marine natural product 。每年的有600-900个新的海 (简介) 洋天然产物被发现（公开报道）。 ★这些丰富多彩的海洋次生代谢产物不仅 成为研制开发新药的基确，同时也极大地促 进了有机合成化学和生命科学的发展。 我国是世界上最早应用海洋药物的国家。 从近代科学史看，海洋天然活性物质的研 究已有100多年的历史。 。早在公元一世纪的《神农本草经》中收模 海洋药物的10种。 ★海弹天然产物研究近代爱展大致可分为以 下四个阶段 。1596年，李时珍编写的《本草绸目》已 1960年以前：孕育期 酸90余种海洋寄 功能和药用价值 19601970年：成长期 1980-1990年：快速发展期 1990年以后：成熟期 孕有期(1960年以前)： 孕育期(1960年以前)： 。1881年，发现了褐藻中的多糖福藻胶 上世纪五十年代左右，从海洋撒生物中发 。1884年，发现了褐藻中的甘露醇。 rin natrium)习 乐创了开发 。1909年，从河豚鱼卵中发现具有神经毒性 海洋新抗生素药的先例。 的河豚毒素(,TDX)。 。1950年，分高到河豚毒素(TDX)单体结 。1955年，第一个抗病毒海弹 晶。但是没有能力确定出结构。 药物阿糖胞苷ArmC,被美国 FDA批准用于治疗人眼单纯疹 病毒感染
1 26 二、海洋天然产物研究历史 Research history of marine natural products （简 介） 27 ☞ 每年约有 600~900 个新的海 洋天然产物被发现（公开报道）。 目前，已从海洋生物中分离鉴定出超过 3 0,000个海洋天然产物。 ★ 这些丰富多彩的海洋次生代谢产物不仅 成为研制开发新药的基础，同时也极大地促 进了有机合成化学和生命科学的发展。 28 我国是世界上最早应用海洋药物的国家。 ☞ 早在公元一世纪的《神农本草经》中收载 海洋药物约 10 种。 ☞ 1596 年，李时珍编写的《本草纲目》已收 载 90 余种海洋药物的性味、功能和药用价值。 29 1960 年以前： 孕育期 1960~1970 年：成长期 1980~1990 年：快速发展期 1990 年以后： 成熟期 从近代科学史看，海洋天然活性物质的研 究已有 100 多年的历史。 ★ 海洋天然产物研究近代发展大致可分为以 下四个阶段： 30 孕育期（1960 年以前）： ☞ 1881 年，发现了褐藻中的多糖—褐藻胶。 ☞ 1884 年，发现了褐藻中的甘露醇。 ☞ 1909 年，从河豚鱼卵中发现具有神经毒性 的河豚毒素（tetrodotoxin，TDX）。 ☞ 1950 年，分离到河豚毒素（TDX）单体结 晶。但是没有能力确定出结构。 31 上世纪五十年代左右，从海洋微生物中发 现了头孢菌素C，并开发成功第一个海洋新抗头 孢菌素钠（cephalosporin natrium）开创了开发 海洋新抗生素药的先例。 N N NH2 H O O HO OH HO ☞ 1955 年，第一个抗病毒海洋 药物阿糖胞苷 Ara-C，被美国 FDA 批准用于治疗人眼单纯疱疹 病毒感染。 孕育期（1960 年以前）：
1960年以前，对海洋生物化学成分的研 成长期(1960-1970年)： 究相对较少、进展也相当，慢，海洋天然药 一1964年，确定了河豚毒素(tefrodotoxin) 物的研究也一直没有引起科学界的重视。 的结构。 。主要原因：对海洋天然产物认识不足， 的测试条 年代，也挫伤了对海 然产物的研究热情。 一1972年，完成河豚毒素外消旋体全合成， 。2003年，完成河豚毒素不对称全合成。 成长期(0960-1970年)： 成长期(0960-1970年)： 1969年，从海洋生物珊瑚中发现了曾认为 一上世纪60-70年代，海洋天然产物化学研 只有陆生生物才有的前列腺素类化合物。 究主要集中对海洋生物中的萜类的研究，当时 发现海洋萜类约有近200个， 。1967年，在美国罗得岛大学召开了第一届 海洋药物研讨会(Drug n the Sea) P1973年，类国科学家Paul山.Scheuer编若 的第一本海洋天然产物化学专着《Chemistry of Marine Natural Products》。 )举办， 后每举行次 成长期(1960-1970年) 上世纪70年代末，Pal小.Scheuer主编的 一每两年举行一次的GRC海洋天松产物研 arine Natural Products Chemical and ral Products)也逐渐成为海天 ogical Perspectives》l4卷出版。 然产物尖 ★标志着海洋天然产物化学已经成为一门独 立的、多学科交义的新学科，其研究内容包括 ”1979年，日本化学会编写出版（海洋天然 海弹毒物、海洋生物药学和海弹化学生态学。 物化学》。 2
2 32 1960 年以前，对海洋生物化学成分的研 究相对较少、进展也相当缓慢，海洋天然药 物的研究也一直没有引起科学界的重视。 ☞ 主要原因：对海洋天然产物认识不足，而 且海洋天然产物结构比较复杂，当时的测试条 件尚不成熟，特别是 30~50 年代正值合成药物 和抗生素药物的黄金年代，也挫伤了对海洋天 然产物的研究热情。 33 成长期（1960~1970 年）： ☞ 1964 年，确定了河豚毒素（tetrodotoxin） 的结构。 9 N N HO OH HO H O H O O- OH H NH - OH ☞ 1972 年，完成河豚毒素外消旋体全合成。 ☞ 2003 年，完成河豚毒素不对称全合成。 34 ☞ 1969 年，从海洋生物珊瑚中发现了曾认为 只有陆生生物才有的前列腺素类化合物。 ☞ 1967 年，在美国罗得岛大学召开了第一届 海洋药物研讨会（Drugs from the Sea）。 ☞ 1973 年，美国科学家 Paul J. Scheuer 编著 的第一本海洋天然产物化学专著《Chemistry of Marine Natural Products》。 成长期（1960~1970 年）： 35 ☞ 上世纪 60~70 年代，海洋天然产物化学研 究主要集中对海洋生物中的萜类的研究，当时 发现海洋萜类约有近 200 个。 ☞ 上世纪 70 年代中后期，海洋甾醇、生物碱 类化合物相继被发现。 ☞ 1975 年，第一届“国际海洋天然产物研讨 会 ” （ International Symposium on Marine Natural Products）举办，后每3年举行一次。 成长期（1960~1970 年）： 36 ☞ 上世纪 70 年代末，Paul J. Scheuer 主编的 《Marine Natural Products —— Chemical and Biological Perspectives》1~4 卷出版。 ☞ 1979 年，日本化学会编写出版《海洋天然 物化学》。 成长期（1960~1970 年）： 37 ☞ 每两年举行一次的 GRC 海洋天然产物研 讨 会 （ Gordon Research Conference on Marine Natural Products）也逐渐成为海洋天 然产物尖端研究会议。 ★ 标志着海洋天然产物化学已经成为一门独 立的、多学科交叉的新学科，其研究内容包括 海洋毒物、海洋生物药学和海洋化学生态学
快速发展期(1980-1990年)： 例： Palytoxin (PTX) 。一些结构比较复杂、生理活性独特的海洋 天然产物如：短裸甲藻毒素(brevetoxin, 1981)、大田海绵酸(okadaic acid,1981)、 苔薛虫素(bryostatin,1982)、岩沙海葵毒素 (palytoxin,1982)和西加毒素（ciguatoxin, 1989)等相继被分离并完成结构鉴定。 ★现代波谱技术成熟并开始应用，以及分离 技术的快速发展。 [快速发展期(1980-1990年)：☐ 。从1984年轴，第国加州大学 。1989年，日本科学家安元健从4,000Kg 圣地亚哥分校的，Faulkner教报 鳗鱼中纯化出0.35mg西加毒素(ciguatoxin) 每年写一篇关于过去一年中海洋 并主要依靠NR技术鉴定了其化学结构。 天然产物进展的综述发表在 Natural Products Reports上，违 线18年，直至2002年去世。 0942-2002y ★此研究成果标志着海洋天然产物化学开始 ★现在，此项工作由六位新西兰 进入快速发展期， 学者共同继线完成。 成熟期(990年)： The chemical structure of maitotoxin ”1992年，完成刺尾鱼毒素(maitotoxin） 的结构鉴定。 。将现代结构鉴定技术推上一个帐新高度
3 38 快速发展期（1980~1990 年）： ☞ 一些结构比较复杂、生理活性独特的海洋 天然产物如：短裸甲藻毒素 （brevetoxin， 1981）、大田海绵酸（okadaic acid，1981）、 苔藓虫素（bryostatin，1982）、岩沙海葵毒素 （palytoxin，1982）和西加毒素（ciguatoxin， 1989）等相继被分离并完成结构鉴定。 ★ 现代波谱技术成熟并开始应用，以及分离 技术的快速发展。 39 O OH H2N O O OH O OH OH HO OH HO OH O OH OH OH OH HO OH OH OH OH OH O OH OH HO H OH OH OH O OH OH HO OH O O OH OH OH HO OH O H OH HO OH OH OH OH OH HO HN HN O O Palytoxin（PTX） Palytoxin was originally isolated in 1971 in Hawaii from the seaweed-like coralis, one of the most potent toxins known. Later, in 1982 its full chemical structure was published by R. E. Moore and G. Bartolini at University of Hawaii. 例： 40 ☞ 1989 年，日本科学家安元健从 4,000 Kg 鳗鱼中纯化出 0.35 mg 西加毒素（ciguatoxin） 并主要依靠 NMR 技术鉴定了其化学结构。 ★ 此研究成果标志着海洋天然产物化学开始 进入快速发展期。 O O O O O O O O O O O O O H H H H H HO H H H H OH H OH H H H H H H H H H H OH HO OH 快速发展期（1980~1990 年）： 41 ☞ 从 1984 年始，美国加州大学 圣地亚哥分校的 J. Faulkner 教授 每年写一篇关于过去一年中海洋 天 然 产 物 进 展 的 综 述 发 表 在 Natural Products Reports 上，连 续 18 年，直至 2002 年去世。 ★ 现在，此项工作由六位新西兰 学者共同继续完成。 John Faulkner （1942~2002） 42 O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H 成熟期（1990 年~）： ☞ 1992 年，完成刺尾鱼毒素（maitotoxin） 的结构鉴定。 ☞ 将现代结构鉴定技术推上一个崭新高度。 43 O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H The chemical structure of maitotoxin M F：C164H256O68S2Na2 MW：3422
成熟题(1990年）： 成熟期(1990年)： 一1995年，从祸鞭毛藻Symbiodinium sp 中 富随着提取、分离技术飞速发展，以前研究 分离出的大环内酯类化合物 甚少的徽量成分、水溶性成分、超大分子等也 得到了深入研究。 振技 、质谱技术的 究的进程， 些复杂结构的海洋天松产 完成了结构鉴定， 弹天然产物的 海洋天然产物化学发展的同时也极大地推 The stereo molecular model of palytoxin: 动了有机合成化学的发展。 内 1994年，美国哈佛大学的 海毒素 (PTX)的全 E PT是目前完成全合成有机化合物 量最大、手性碳最多的化合物 ★PT的全合成堪称有机合成化学界的殊穆 朗玛峰而被列为化学史上最优秀的成果之一。。 honds)so that there ,历经2 “There is excite 年时间完成了短课 ment adventure,and challenge 。1996年，美国的E.J1.Corey完成了海洋大 and there can be great 环内酯生物碱E743的全合成。 art in organic synthesis." 。1998年，美国的KC.Nicolaou,历经10 年时间完成了短裸甲藻毒素△的全合成。 有机合成非常刺、冒险、高有 挑战甚至是伟大的艺术。 Robert Burns WOODWARD 4
4 44 ☞ 1995 年，从涡鞭毛藻 Symbiodinium sp. 中 分离出的大环内酯类化合物。 OH OH OH OH Me OH OH O O Me Me OH OH OH OH Me OH OH OH OH OH NaO3SO O HO HO R1 O OH O OH R2 OH OH O O HO OH O R3 OH OH NH OH X OH OH OH Me HO O O OH OH OH Me Me OH Me OH HO OH OH OH OH HO H OH OH OH X= R1 = H R2 = OH R3 = OH R1 = OH R2 = H R3 = H X= Zooxanthellatoxin A Zooxanthellatoxin B 成熟期（1990 年~）： 45 ☞ 随着提取、分离技术飞速发展，以前研究 甚少的微量成分、水溶性成分、超大分子等也 得到了深入研究。 ☞ 尤其是二维核磁共振技术、质谱技术的逐 渐应用和成熟，大大加快了对海洋天然产物研 究的进程，使得一些复杂结构的海洋天然产物 完成了结构鉴定。 成熟期（1990 年~）： ★ 现在，毫克级以下的复杂海洋天然产物的 分离、纯化、结构鉴定都已不是问题。 46 In Add. ☞ 1994 年，美国哈佛大学的 Yoshito Kishi 小组完成了岩沙 海葵毒素（PTX）的全合成。 海洋天然产物化学发展的同时也极大地推 动了有机合成化学的发展。 ☞ PTX 是目前完成全合成有机化合物中分子 量最大、手性碳最多的化合物。 Yoshito Kishi ★ PTX 的全合成堪称有机合成化学界的珠穆 朗玛峰而被列为化学史上最优秀的成果之一。 47 O OH H2N O O OH O OH OH HO OH HO OH O OH OH OH OH HO OH OH OH OH OH O OH OH HO H OH OH OH O OH OH HO OH O O OH OH OH HO OH O H OH HO OH OH OH OH OH HO HN HN O O Despite palytoxin is relatively large molecular size, it does not contain repeating units, such as sugars and amino acids. There are 71 stereochemical elements (64 chiral carbons and 7 cis-trans double bonds), so that there could exist 271 isomers! The stereo molecular model of palytoxin: MF: C129H223O54N3 MW: 2677 Chiral centres: 64 48 ☞ 1995 年，美国的 K. C. Nicolaou，历经 12 年时间完成了短裸甲藻毒素-B 的全合成。 ☞ 1996 年，美国的 E. J. Corey 完成了海洋大 环内酯生物碱 Et-743 的全合成。 ☞ 1998 年，美国的 K. C. Nicolaou，历经 10 年时间完成了短裸甲藻毒素-A 的全合成。 ☞ 2001 年 ， 日 本 的 平 间 正 博 （ Hirama Masahiro）完成了西加毒素的全合成。 In Add. 49 “有机合成非常刺激、冒险、富有 挑战甚至是伟大的艺术。” “There is excitement, adventure, and challenge, and there can be great art in organic synthesis.” Robert Burns WOODWARD
"The organic chemist is mo than a lonician and strategist-he is “有机化学文不仅基罗量学分 an explorer strongly infuenced to 和成略家， 而是且有很器的到 speculate,to imagine,and even to 断力、 基至创造能力 create.These added elements 际和极 的素质 Provide the touch of artistry which can be 合成 ide in a cafa loging of the basi 的基本原理下进行艺术性的创造 principles of synthesis but they ate very rea and extremely important." Elias J.Corey: EliasJ.Corey: 课外周：☐ 。史清文，藏长虹，李力更，张馒丽. 三、海进天处产幼结地类剂 海洋天然产物化学研究的历史回顾 Structure types of marine natural products 小.中章药，2009,40(11)：1687-1695 。史清文，李力更，霍长虹，张馒丽，王于方， 海洋天然产物化学研究概述 队中草药，2010,41(7)：1031-1047. 主要结构类型：☐ ★大环内酯类 ★聚醚类 ★海洋肽类 ★前列腺素类 四、海洋天然产物提取分离特点 ★海祥生物碱类 ★海洋苦类 (葡介) ★C15乙酸原类 ★海洋甾体类 ★含流大环化合物 ★其他
5 50 “The organic chemist is more than a logician and strategist; he is an explorer strongly influenced to speculate, to imagine, and even to create. These added elements Elias J. Corey: Provide the touch of artistry which can be included in a cataloging of the basic principles of synthesis but they ate very real and extremely important.” 51 “有机化学家不仅是逻辑学家 和战略家，而且是具有很强的判 断力、想像力甚至创造能力的探 索者。这些额外的素质是非常实 Elias J. Corey: 际和极其重要的，这样可以保证在合成 的基本原理下进行艺术性的创造。” 52 课 外 阅 读： ☞ 史清文，霍长虹，李力更，张嫚丽. 海洋天然产物化学研究的历史回顾 [J]. 中草药，2009，40(11):1687-1695. ☞ 史清文，李力更，霍长虹，张嫚丽，王于方. 海洋天然产物化学研究概述 [J]. 中草药，2010，41(7):1031-1047. 53 三、海洋天然产物结构类型 Structure types of marine natural products 54 ★ 大环内酯类 ★ 聚醚类 ★ 海洋肽类 ★ 前列腺素类 ★ 海洋生物碱类 ★ 海洋萜类 ★ C15 乙酸原类 ★ 海洋甾体类 ★ 含硫大环化合物 ★ 其他 主要结构类型： ☞ 在后面几节中将详细介绍。 55 四、海洋天然产物提取分离特点 （简 介）
由于海弹生物的自身特点、海弹次生代谢 大致处理思略： 产物结构差异非常大，所以在采集、前处理、 是取、分离等与陆生植物的处理明显不同。 脂溶性成众：可按一般分离方法分离 海水中样品采集 深水样品 集装置 。极性较大的水溶性成众：一般先要影盐 处理后，然后用各种色谢法反复处理。 ★具体实标工作时一定要考有关文就。 12年代现代定术在天然产物心 用水平 的刺尾鱼毒素 鉴定圆满完成 五、海洋天然产物结构鉴定 atural products (简介) ★是目前发现的最复杂的天然产物。 The chemical structure of maitotoxin 。结构整定技术的进步使得特确定结构的化合 物样品受量越来越小。现在， 个复米的天 构确定仅用几个嘉克甚至儿个微克就鹤 够亮成。 二维核藏共振技术、 、质谱技术 程，使大 快的天产物的进 构整定，其中不乏分子量超过2,000甚至3,000 的超级破结化合物。 6
6 56 海水中样品采集： 深水样品采集装置： 由于海洋生物的自身特点、海洋次生代谢 产物结构差异非常大，所以在采集、前处理、 提取、分离等与陆生植物的处理明显不同。 57 大致处理思路： ☞ 脂溶性成分：可按一般分离方法分离。 ☞ 极性较大的水溶性成分：一般先要脱盐 处理后，然后用各种色谱法反复处理。 ★ 具体实际工作时一定要参考有关文献。 58 五、海洋天然产物结构鉴定 Structure elucidation of marine natural products （简 介） O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H 59 O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H ☞ 1992 年，代表现代鉴定技术在天然产物化 学 结 构 研 究 中 最 高 应 用 水 平 的 刺 尾 鱼 毒 素 （maitotoxin）的结构鉴定圆满完成。 ★ 是目前发现的最复杂的天然产物。 60 O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O O O O O O HO HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O OH H H H H H H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OH H H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H H O O O O O O O OH H H H H H H H H H HO H The chemical structure of maitotoxin M F：C164H256O68S2Na2 MW：3422 61 ☞ 结构鉴定技术的进步使得待确定结构的化合 物样品需要量越来越小。现在，一个复杂的天然 产物的结构确定仅用几个毫克甚至几个微克就能 够完成。 ★ 二维核磁共振技术、质谱技术的逐渐应用 和成熟，大大加快了对海洋天然产物研究的进 程，使得一些复杂结构的海洋天然产物完成了结 构鉴定，其中不乏分子量超过 2,000 甚至 3,000 的超级碳链化合物。 ☞ 2002年三位科学家因在生物大分子结构鉴定方面的贡献共同荣获诺贝尔化学奖
202年，W士科学家K.Wuethri奥发 一202年，类国科学家1B.cm利日木科学家 明利用核磁共振技术测定溶液中生物天 结构的方法”荣获本年度诺贝尔化华线《 Koichi Tanaka因“发明了对生物大分 析法”共同荣获本年度诺贝尔化学奖。 17. For his developm of biological macro 由于海样天然产物结构复杂，大多需要各 推游考书： 种波谱技术以及与化学法结合完成结构确定。 如：各种二维、三维NMR: 一级和二级MASS: 化学降解： 海洋药物导论》 衍生物制备： 部分合成或全合成对照， 易杨华上海科学技术出版壮，2004 等等。 《海洋生物活性天然产物手册》 ★在此不做过多介绍。 林永成化学工业出版社，2006 推荐参考书： 本章目录] 《施洋天然产物的分离 第1节橛述 纯化与结构整定》 ”第2节大环内酯类化合物 邓松之 茅3节豪酰类化合物 化学工业出版社，2007 第4节旅弹肚卷化合物 《海弹天然产物》 第5节 创腺类化合物 林文翰 第6节海洋生物 化学工业出版社，2006 第7节其他类型的海洋天然产物 >
7 62 ☞ For his development of nuclear magnetic resonance spectroscopy for determining the threedimensional structure of biological macromolecules in solution. Kurt Wuethrich （1938~ ） 2002 年，瑞士科学家 K. Wuethrich 因“发 明利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维 结构的方法”荣获本年度诺贝尔化学奖（1/2）。 In Add. 63 ☞ For their development of soft desorption ionisation methods for mass spectrometric analyses of biological macromolecules John B. Fenn （1917~ ） Koichi Tanaka （1959~ ） 2002 年，美国科学家 J. B. Fenn 和日本科学家 Koichi Tanaka 因“发明了对生物大分子的质谱分 析法”共同荣获本年度诺贝尔化学奖（1/2）。 In Add. 64 由于海洋天然产物结构复杂，大多需要各 种波谱技术以及与化学法结合完成结构确定。 如：各种二维、三维 NMR； 一级和二级 MASS； 化学降解； 衍生物制备； 部分合成或全合成对照； 等等。 ★ 在此不做过多介绍。 （本节完） 65 《海洋药物的研究与开发》 张朝辉 人民卫生出版社，2003 《海洋药物导论》 易杨华 上海科学技术出版社，2004 《海洋生物活性天然产物手册》 林永成 化学工业出版社，2006 推荐参考书： 66 推荐参考书： 《海洋天然产物的分离 纯化与结构鉴定》 邓松之 化学工业出版社，2007 《海洋天然产物》 林文翰 化学工业出版社，2006 67 本 章 目 录 第1节 概 述 第2节 大环内酯类化合物 第3节 聚醚类化合物 第4节 海洋肽类化合物 第5节 前列腺类化合物 第6节 海洋生物碱 第7节 其他类型的海洋天然产物 ☞