An Excellent View How to Collect and Keep Samples 蛟龙号 载人潜水器 35平实楼行。 国内概况 中 Chinese Sea 装保中水 国 微 海 ne natural gging 20-30 years beh 的resz 四、海洋天然产物研究的意义 1. 发现新的活性化合物作为药物合成的先 导化合物一Lead Compounds andly in marine
1 81 Prospects for Success An Excellent View With A Variety of Manipulator Tools 82 How to Collect and Keep Samples How to Collect and Keep Samples 蛟龙号 载人潜水器 2012年6月15日7时，开始进行 7000米海试第一次下潜试验。 潜龙1号 无人潜水器 83 国 内 概 况 我国研究海洋天然药物最早是中山大学 龙康侯(1912-1994 ) 1978年：曾陇梅 林永成 曾陇梅 中国海洋生物活性成分的化学研究 80万1999年 邢其毅 我国边远地区和海洋独特天然产物的研究 51万 （1991年） OH O OH O 1978 年全国科技大会上关美君教授提出了向海洋要药的提案 1982 年在青岛召开了首次全国海洋药物学术会议 1988 创办了世界第一份海洋药物杂志-中国海洋药物 J. Nat. Prod. 2005, 68 (9): xxx 84 Chinese Sea 中 国 海 18000 Km The marine natural product research in China is lagging 20-30 years behind the international developments. 85 Accumulated distribution of literature citations by geographic region to 2003 86 四、海洋天然产物研究的意义 1. 发现新的活性化合物作为药物合成的先 导化合物--Lead Compounds Marine organisms have provided a seemingly endless parade of new structures, New carbon skeletons were described with a frequency that exceeded all expectations. Several functional groups are uniquely or predominantly in marine. Currently, over 50 drugs harvested from the ocean are being clinically investigated by drug companies and universities
已经上市的海洋天然药物 在临床上试验的海洋天然药物 m 在临床上试验的海洋天然药物 在临床上试验的海洋天然药物 在临床上试验的海洋天然药物 抗肿瘤活性物质 景早研究的海弹扰肿宿活性物质一始素 金 第一个进入临床试验一膜海解家BDeudslemie。 海免毒素I是比今景强的抗肿瘤剂Dd1 林 苔裤虫素是发现的第一个执痛大环内酯化合物 其他：刺参老多精、大田款海素、略 海胆精服、海限电苷等 2
2 87 已经上市的海洋天然药物 88 在临床上试验的海洋天然药物 89 在临床上试验的海洋天然药物 90 在临床上试验的海洋天然药物 91 在临床上试验的海洋天然药物 92 最早研究的海洋抗肿瘤活性物质—蛤素 第一个进入临床试验—膜海鞘素B 海兔毒素I是迄今最强的抗肿瘤剂 苔藓虫素是发现的第一个抗癌大环内酯化合物 其他：刺参黏多糖、大田软海绵素、珊瑚甾醇、 海胆糖脂、海星皂苷等 抗 肿 瘤 活 性 物 质 Dehydrodidemnin B Bryostatin 1 Dolastatin 1
Lead Compounds Improvement 多羟基内酯 Polyhydroxylide H8=州。 些 发现特异的生物活性物质，作为生命科学 Ideal Tools for the Study of Biologieal 和基础药物学研究的工具或分子探针 Systems 大田软海绵酸(Okadaic Acid) Manoalide hcoof8o 神制制。还可作为研究细惠清控的工A药。 已成为研 3
3 93 Lead Compounds Improvement 94 多羟基内酯 Polyhydroxylide S. P. Gunasekera, M. Gunasekera, R. E. Longley and G. K. Schulte, J. Org. Chem., 1990, 55, 4912. 从海绵中分离的具有紫杉烷一样的抗癌机制，对P388细胞的IC50 = 0.5 μg/mL, 对多种人肿瘤细胞有毒性， 且有免疫抑制活性。已进入I期 临床，是未来几年既有希望发展为抗癌剂的候选化合物。 O OH OH H O HO OH O NH2 O Discodermolide 95 在遗传学和分子生物学研究过程中，一些活性天然产物常被作为“生物探 针”为研究一些疾病的发病机理、治疗机制及一些生命现象做出了其他生物 技术方法无法企及的特殊贡献，并此催生了一门新的学科——化学生物 学。 发现特异的生物活性物质，作为生命科学 和基础药物学研究的工具或分子探针 96 O O O N N COOMe OH Sarcodicytin Taxol-like action on tublin Mediterranea coral 1997 Without the extensive array of MNP & TNP secondary metabolites as research probes and lead structures, it is hard to imagine where biomedical science would be today. SCHONTHAL A: Okadaic Acid--A Valuable New Tool for the Study of Signal Transduction and Cell Cycle Regulation. New Biologist 1992, 4:16-21. Tetrodotoxin has been used extensively as a tool in the study of sodium channel pharmacology. N H N OO OH H NH HO OH HO OH H OH + 1 4 4a 8 10 11 6 Ideal Tools for the Ideal Tools for the Study of Biological of Biological Systems Systems 匍枝珊瑚醇 河豚毒素 97 O O O O O O O HO O OH OH HO OH 大田软海绵酸(Okadaic Acid) 是一种肿瘤促进剂，能抑制由钙 激活的磷脂依赖的蛋白激酶，是一种特殊的蛋白质磷酸酯酶1、2A 和2B的抑制剂，还可作为研究细胞调控的工具药。 大田软海绵酸 (Okadaic Okadaic Acid) 98 Manoalide • 1980年从海绵（Luffariella variabilis）中分离得到的线型二倍 半萜类化合物Manoalide是第一个具有选择性作用于磷酯酶 A2 （PLA2），现已成为研究阻断PLA2的常规工具药。 O O HO O HO
Ciguatoxin CTX 0t* 装 生 2008年诺贝尔化学奖获得者-下村偏 3.开展海洋化学生态学研究 Marine Chemical Ecology Molluses+Shell Shell-less Deterrents 赤潮Red Tides 3.开展海洋化学生态学研究 Marine Chemical Ecology 、生物间的相互关系以及食物能夫等，从生 态的安观角度操时生物活性物质的作用机剩
4 99 西加毒素(Ciguatoxin, CTX)是电压依赖性Na+通道激动剂，已作为 研究兴奋细胞膜结构与功能以及局麻药作用机理的分子探 针。 O O O O O O O O O O O O O H H H H H HO H H H H OH H OH H H H H H H H H H H OH HO OH Ciguatoxin CTX CTX 是新型的钠通道激动剂, 是引起人类中毒分布最广的一种毒素2-6万人/年 100 Maitotoxin MTX 刺尾鱼毒素 刺尾鱼毒素(Maitotoxin MTX)属于典型的钙通道激动剂，可增加 细胞膜对Ca2+的通透性，是研究钙通道药理作用特异性工具药。 O O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OHH H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H O O O O O O O H OH H H H H H H H H HO H A O O O O HO OH H H H H H H O 101 Osamu Shimomura Aequorea victoria Jellyfishes 水母 2008年诺贝尔化学奖获得者-下村脩 102 3.开展海洋化学生态学研究 研究海洋生态环境中活性化学物质在生物间的信息传递方式、化 学防御机制、生物间的相互关系以及食物链关系等，从生态的宏观角 度探讨生物活性物质的作用机制。 Marine Chemical Ecology Pheromones 信息素 Kairomones 种间激素 Feeding Deterrents 拒食剂 Molluscs + Shell Shell-less + Deterrents 103 赤 潮 Red Tides Red Tides Brevetoxin B 短裸甲藻毒素B Brevetoxin A Saxitoxin 石房蛤毒素 Paralytic Shellfish Poisoning 2008年在加拿大产生赤潮 的微藻Alexandrium tamarense中检测出5种石 房蛤毒素的类似物。 麻痹性贝毒 104 3. 开展海洋化学生态学研究 通过研究海洋生物的次生代谢产物， 了解海洋生态环 境中活性化学物质在生物间的信息传递方式、化学防 御机制、生物间的相互关系以及食物链关系等，从生 态的宏观角度探讨生物活性物质的作用机制。 Marine Chemical Ecology Pheromones 信息素 Kairomones 种间激素 Feeding Deterrents 拒食剂 NC Joseph R. Pawlik. Marine Invertebrate Chemical Defenses. Chem. Rev. 1993. 93, 1911-1922
Symbiosis 加强海洋环保 Anti-fouling Activity 最常用防污涂料大体分为三类： 操幅类款体动物(Nudibranch),尽管他们完全没有其他 1)氧化亚铜；2)有机锡；3)其他化合物。 动物外面坚硬的外壳的保护，而且他们多数长得十分漂亮 由于有机傷抗污损涂料对海洋生物具有致畸薄性，己被国际海事组织 (被称为海洋蝴城)，而且行动迟缓，看上去老无防御能 (M0)从2008年9月17日起全球范圆内禁止使用：氧化铜涂料也被中国 力，但在弱肉强食生存竞争十分澈烈的海洋环境中却能安 围家环保部列入“高污染、高环境风险”产品名录，于2012年被禁止使 然无慈的生存。研究表明：他们在长期的进化过程中合成了 用。 一种化学防御物质，以弥补失去外壳的机械保护作用。 现在西需寻找无毒、环境无喜、高效的普代涂料。从海弹生物体的基于 化学防物和自身海化的化学生态作用而表现出抗污损活性的海弹天然产 Molluscs Shell Shell-less Deterrents 物中學找抗污描涂料成为主要的策将。 105 加强海洋环保 加强海洋环保 Anti-fouling Activity Anti-fouling Activity ·天然除垢剂-Isocyanoterpenoids(异氰基粘类) 自从I995年日本Fusetani研究小组从海锦Acanthella cavernosa首次分离获得具有抗藤查幼虫附着的异氰基萜类 化合物开始，世界范围各课题组已从海绵、测瑚停海洋无脊 惟动物中分离获得共90多个抗污损天然产物。按化合物类别 分类，有异氰基粘类、留体、二粘、浃代环肽以及呵哚生物 1CB-formamidoKalchinc 碱。 15-formamidoKalihinene All of them,isolated from sponge,inhibited the larval Fusetani N.Biofouling and antifouling.Nar Prod Rep.2004,21:94-104. settlement and metamorphosis at concentrations less than Fusetani N,Clare A.Antifouling compounds.Berlin:Springer-Verlag.2006. 107 0.1 ug/mL. g 1991-1995 Fusetani Antifouling Projeet 源于海洋无脊椎动物的抗污损天然产物 Marine Toxins and食品安全 装丫 河豚毒素(Puffer Fish Poisoning) 麻济性贝毒素Paralytic Shellfish Poisoning) 腹泻性贝毒素(Diarrheic Shellfish Poisoning) 肝脏毒贝毒素Hepatotoxic Shellfish Poisoning) 中父 神经性贝毒素Neurotoxic Shellfish Poisoning) 记忆丧失性贝毒素(Amnesic Shellfish Poisoning) 西加毒素(Ciguatoxin) 其它海洋毒素Miscellaneous Marine Toxins) 5
5 105 Molluscs + Shell Shell-less + Deterrents Joseph R. Pawlik. Marine Invertebrate Chemical Defenses. Chem. Rev. 1993. 93, 1911-1922 Symbiosis 裸鳃类软体动物(Nudibranch),尽管他们完全没有其他 动物外面坚硬的外壳的保护， 而且他们多数长得十分漂亮 （被称为海洋蝴蝶），而且行动迟缓，看上去毫无防御能 力， 但在弱肉强食生存竞争十分激烈的海洋环境中却能安 然无恙的生存。研究表明：他们在长期的进化过程中合成了 一种化学防御物质，以弥补失去外壳的机械保护作用。 106 • 最常用防污涂料大体分为三类： 1）氧化亚铜； 2）有机锡； 3）其他化合物。 由于有机锡抗污损涂料对海洋生物具有致畸毒性，已被国际海事组织 (IMO) 从2008 年9 月17 日起全球范围内禁止使用；氧化铜涂料也被中国 国家环保部列入“高污染、高环境风险”产品名录，于2012年被禁止使 用。 现在亟需寻找无毒、环境无害、高效的替代涂料。从海洋生物体的基于 化学防御和自身净化的化学生态作用而表现出抗污损活性的海洋天然产 物中寻找抗污损涂料成为主要的策略。 加强海洋环保 Anti-fouling Activity 107 • 自从1995年日本Fusetani 研究小组从海绵Acanthella cavernosa 首次分离获得具有抗藤壶幼虫附着的异氰基萜类 化合物开始，世界范围各课题组已从海绵、珊瑚等海洋无脊 椎动物中分离获得共90 多个抗污损天然产物。按化合物类别 分类，有异氰基萜类、甾体、二萜、溴代环肽以及吲哚生物 碱。 • Fusetani N. Biofouling and antifouling. Nat Prod Rep, 2004, 21: 94-104. • Fusetani N, Clare A. Antifouling compounds. Berlin: Springer-Verlag, 2006. 加强海洋环保 Anti-fouling Activity 108 加强海洋环保 • 天然除垢剂-Isocyanoterpenoids (异氰基萜类） H H NHCHO O Cl Kalihinene X H H NHCHO H H NC H H NHCHO O O Cl Cl Kalihipyran O NHCHO 15-formamidoKalihinene HO NC 10b-formamidoKalihinol All of them, isolated from sponge, inhibited the larval settlement and metamorphosis at concentrations less than 0.1 µg/mL. 1991-1995 Fusetani Antifouling Project Anti-fouling Activity 109 源于海洋无脊椎动物的抗污损天然产物 H H NHCHO O Cl O O H O OAc H Cl O O OH H AcO AcO AcO AcO O C4H9OCO O O O O CO2CH3 N H HN NH O O HN NH2 NH Br HN Br CN 110 Marine Toxins and 食品安全 河豚毒素(Puffer Fish Poisoning) 麻痹性贝毒素(Paralytic Shellfish Poisoning) 腹泻性贝毒素(Diarrheic Shellfish Poisoning) 肝脏毒贝毒素(Hepatotoxic Shellfish Poisoning) 神经性贝毒素(Neurotoxic Shellfish Poisoning) 记忆丧失性贝毒素(Amnesic Shellfish Poisoning) 西加毒素 (Ciguatoxin) 其它海洋毒素(Miscellaneous Marine Toxins)