热烈欢迎2015级同学选择药学 药学导论 Congratulations:You are taking Pharmaceutical Sciences 天然药物化学 Medicinal Natural Product Chemistry 药学院天然药物化学教研宣 史清文教投 http://202.206.48.73/tryw1/default.asp 天然药物化学教研室全体老师 热烈欢迎2015级新同学 热烈欢迎2015级新同学 加入天然药物化学教研室学习 a Join U Medicinal Natural Product Chemistry 屠呦呦一青蒿素一诺贝尔奖 疟疾一青蒿素一诺贝尔奖 一天然药物化学与新药发现 甜器
1 热烈欢迎2015级同学选择药学 Congratulations Congratulations: You are taking : You are taking Pharmaceutical Sciences Pharmaceutical Sciences 药 学 导 论 药学院天然药物化学教研室 史清文 教授 http://202.206.48.73/tryw1/default.asp 天 然 药 物 化 学 Medicinal Natural Product Chemistry Medicinal Natural Product Chemistry 天然药物化学教研室全体老师 热烈欢迎2015级新同学 热烈欢迎2015级新同学 加入天然药物化学教研室学习 Welcome You Join Us Welcome You Join Us---- Medicinal Natural Product Chemistry 屠呦呦—青蒿素—诺贝尔奖 ——天然药物化学与新药发现 《诗 经》 呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。 呦呦鹿鸣，食野之蒿。我有嘉宾，德音孔昭。 呦呦鹿鸣，食野之芩。我有嘉宾，鼓瑟鼓琴。 世界卫生组织(WHO)的数据显示，目前占世界人口一半的大 约33亿人处于罹患疟疾的危险之中，每年约发生2.5亿起疟疾 病例和近100万例死亡， 大部分是欠发达地区的儿童。 O O O CH3 CH3 CH3 O O 疟疾—青蒿素—诺贝尔奖
一株小草改变了世界 《时后备急方》一青蒿一青蒿素一抗疟药 A Chinese herb changed the worl 膏篱一里，以水二升。取汁，尽源之 L青牛精高：工常温处显，用道、数的方处聚 李精气产幸 专出厂格锈hm 诺奖获得者离我们有多远？ “药学开创人类健康生活” Healthy Life Need Pharmaceutical Science 题必啦 》 What are these? 目前我们面临的问题 Where are they come from? How to manufacture them? 益n 2
2 A Chinese herb changed the world The newest class of potential anti-malarials are peroxy-bridge containing compounds. Qinghaosu 一株小草改变了世界 青蒿素结构研究协作组, 一种新型的倍半萜内酯——青蒿素。科学通報, 1977, 22(3), 142. Artemisinin 诺华 Lasker Award 2011 Artemisia annua 《肘后备急方》 Cell：青蒿素：源自中草药园的发现 2011 O O CH3 O H3C H CH3 O O H H “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之” 1. 青年期青蒿; 2. 常温处理，用“握”、“绞”的方式处取汁 。 “青蒿”的“青”字指“青春期” ；“蒿”字“艹” + 高，即 “高草”。 “青蒿”是充分长高了的青年期植物，它既非幼苗，也非老草。 《肘后备急方》—青蒿—青蒿素—抗疟药 O O O CH3 CH3 CH3 O O 提取、分离 纯化、结晶 结构测定 青 蒿 青蒿素结构 青蒿素结晶 NMR、X 顾玉诚 博士 Syngenta 诺奖获得者离我们有多远？ 屠呦呦 研究员 《肘后备急方》 “药学开创人类健康生活” Healthy Life Need Pharmaceutical Science C C O NH N S H H H COOH H H O Artemisinin Penicillin O OH H H H Progestin O O O CH3 CH3 CH3 O O What are these? What are these? Where are they come from? Where are they come from? How to manufacture them? How to manufacture them? 由于受气候、环境、社会、经济、饮食等因素的影响，疾病谱发生 了很大的变化，免疫功能障碍性疾病、环境污染疾病、肿瘤、药源性 疾病、糖尿病、外伤及营养过盛或营养不良性疾病、老年性疾病等 明显增加，疾病从治疗型向预防型转变。 WHO报道全球每年死于癌症的病人在800万人以上，每年新增癌症 患者1400万以上。看看现在的环境、饮食，我们国家每年新发癌症 病例约337万，死亡约211万。 至2011年，中国高血压患者数量已高达2亿人。 2011年6月《柳叶刀》报道全球成年糖尿病患者达3.47亿; 《新英格兰医学杂志》: 中国糖尿病患者人数达9200万, 世界第一位。 截至2010年底，全球有超过3400万名艾滋病带菌者。 目前我们面临的问题
目前我们面临的问题和困境 国际医药行业的发展趋势 ◆不合理用药子政时满性流病越来地多，药物的支现越来地 Multi-Drug Resistance (MDR)is now recognized as health problei 。)新满我我入g新精上干甲 ·有近1/4的合成药物由于其棒制作用丙不得不林止应用。 全球医药市场在持续快速扩大 ◆断药研制有新玻 阳光产业 ◆凝氯蜘首、有流6、艾滋病、萨新、HB5NIdH79 0化无，以7 药学人一为改善人门的健意薰长人门的务力 How to Become A Pharmacist? 药学 导 论 一名优秀的药学工作者，应当具有深厚的化 Introduction to Pharmaceutical Sciences 学基础，丰富的医学、药学知识，崇高的杜会责 ◆药和药季的基本根会、药学的任春 任感，来为全人类的康服 年斯壁的电愿畅老 。药学电括那些学科？他们之间的关添 ◆了解药学的发限现状，药学在自然利 学和国民是济中的地位 。芮学的养标 What To Learn in the Coming 4 Years? 课程安排(42门课) 。基础课程 开课对间：大一、大二 专业课 -开禄时闻：大三、大四 3
3 不合理用药导致耐药性疾病越来越多，药物的发现越来越 困难。 Multi-Drug Resistance (MDR) is now recognized as a global health problem. 60’ last 20 years, 80’ manage 10 years, 21th only 5 years 1）新药研发投入增加40%； 2）新药上市率明显下降。 有近1/4的合成药物由于其毒副作用而不得不终止应用。 新药研制难有新突破 超级细菌、禽流感、艾滋病、萨斯、 H5N1 and H7N9 目前我们面临的问题和困境 药学人—为改善人们的健康, 延长人们的寿命而努力 社会老龄化 程度的提高 人们保健意 识不断增强 经济发展 世界人口总 量的增长 国际医药行业的发展趋势 全球医药市场在持续快速扩大 2014年全球主要国家药品市场规模已超10000亿元，以7% 以上的速度增长，远高于全球经济的增长速度。 阳光产业 一名优秀的药学工作者，应当具有深厚的化 学基础，丰富的医学、药学知识，崇高的社会责 任感，来为全人类的健康服务。 How to Become A Pharmacist? How to Become A Pharmacist? Introduction to Pharmaceutical Sciences Introduction to Pharmaceutical Sciences 药和药学的基本概念、药学的任务 药学的发展简史 药学包括那些学科？他们之间的关系 了解药学的发展现状，药学在自然科 学和国民经济中的地位 药学的培养目标 药 学 导 论 What To Learn in the Coming 4 Years? What To Learn in the Coming 4 Years? 课程安排 （42门课） • 基础课程 – 开课时间：大一、大二 – 课程：英语、高等数学、无机化学、医用物理学、有机 化学、分析化学、生理学、人体解剖学、生物化学、药 用植物学、分子生物学等以及一些人文学科。 • 专业课 – 开课时间：大三、大四 – 课程：药物化学、生药学、药事管理、免疫与微生物学、 中医药学基础、药理学、药剂学、药物分析、天然药物 化学等等
药学课程关系 What is a medicine Where are they? 善础课为专业课的学习煎定基遍 意刻增 一有权化学一药物化学，天然南物化学 一无执化学、分新化学一药物分析 一药用物学—生药学 各门专业绿 专业课是对基础课的巩圆和发晨 基础课是根，专业课是树冠 化学、生学医 All Medicines Were Synthesized 药物的本质是什么？ 的 空 青黄（盘尼西林 Do You Have Experience of How to Design A New Drug? Taking Medicine /O@ 选
4 药 学 课 程 关 系 • 基础课为专业课的学习奠定基础 – 高等数学、物理化学——药剂学 – 有机化学——药物化学、天然药物化学 – 无机化学、分析化学——药物分析 – 药用植物学——生药学 – 生理学、解剖学、生物化学—药理学 – 英语——各门专业课 • 专业课是对基础课的巩固和发展 基础课是根，专业课是树冠 化学、生物学、医学 What is a medicine ? Where are they? What is a medicine ? Where are they? All Medicines Were Synthesized ? All Medicines Were Synthesized ? 药物的本质是什么？ C C O NH N S H H H COOH H H O Penicillin HO O OAc Aspirin 阿司匹林 青霉素(盘尼西林) OH OH H H H O OH HO HO O H HO HO HO OH 20(R)Ginsenoside Rg3 Do You Have Experience of Do You Have Experience of Taking Medicine ? Taking Medicine ? 药物如何吸收、分布、代谢和排泄 溶解度、脂水分配系数、电离度、氧化还 原电位、立体化学、分子间作用力、血浆 蛋白结合率等。 How to Design A New Drug? How to Design A New Drug? Ligand
How to Develop A New Drug? How are drugs discovered and developed? 如何开发新的药物？ 三 reating New Medicines is a High Risk Journey 新药研究的三个决定性阶段 你相信吗2 我们在火二就可以合成阿司匹林 。L.先子化合物Leading Compound)的发我和套老一天然 芳0化学、药0设计学。 ·2.先子化合物的倪化0pim ation)和t逢odification研 ,床与开发所究 药学导论一“天然药物化学” 中药（草药）为什么能治病？ 中药化学，中草药成分化学 中草药、天然药物防病治病的物质础是什么 如何从自然界发现新的活性物质和新药？ 5
5 How to Develop A New Drug? How to Develop A New Drug? 如何开发新的药物？ Creating New Medicines is a High Risk Journey How are drugs discovered and developed? 新药研究的三个决定性阶段 1. 先导化合物(Leading Compound)的发现和鉴定——天然 药物化学、药物设计学。 2. 先导化合物的优化(Optimization)和改造(Modification)研 究——药物化学。 3. 临床与开发研究(Clinic Study)——药理、毒理学。 你相信吗？ 我们在大二就可以合成阿司匹林 OH O O CH3 O 中药化学， 中草药成分化学 天然有机化学， 天然产物化学 植物化学，海洋药物化学 ，食品化学 O O OH O O OH HO HO HO HO OH OHC NH NH2 HN HN H2N NH NHMe O O O O H CH3 H CH3 O H H3C C C O NH N S H H H COOH H H O O O O HO O 药学导论—“天然药物化学” 中药(草药) 为什么能治病？ 中草药、天然药物防病治病的物质基础是什么？ 如何从自然界发现新的活性物质和新药？
你喝过煎的中药吗？ 为什么有些中药需要炮制？ 血o重 这 为什么有些中药储存长了会变质？ 人参被誉为“百草之王” 它含有什么成分？ 如何造别真与伤？好与次 木香、土木香、青木香 为什么不同的花会有 都做木香用科学吗？ 木香为葡科桂勒木香Aucklan 不同的香味？不同的颜色？ m的干燥根，菊科 cia配bi临的千青木香当作木春使用 悬到 6
6 你喝过煎的中药吗？ 为什么有些中药需要炮制？ 何首乌生品： 味苦、涩、微温，有润肠解疮毒作用 有润肠解疮毒作用 蒽醌苷 何首乌制品： 味兼甘，起补肝肾的作用 游离蒽醌 乌头碱 乌头原碱 N H OCH3 OBz OCH3 OAc OH H3CO OH HO OCH3 OH N H OCH3 OH OCH3 OH OH H3CO OH HO OCH3 OH Acontine Aconine 为什么有些中药储存长了会变质？ O O O OH HO O OH OH OH COOH O O O O O H 黄 芩 Baicalin 储藏久了变绿 Baicalein 人参被誉为“百草之王” 它含有什么成分？ 如何鉴别真与伪？好与次？ 何首乌？山药？ 木香、土木香、青木香 都做木香用科学吗？ • 木香为菊科植物木香Aucklandia lappadecne的干燥根。菊科 土木香Inula helenium 的干燥根及马兜铃科植物马兜铃 Aristolochia debilis 的干燥根青木香当作木香使用. 青木香 为什么不同的花会有 不同的香味？不同的颜色？ 花色由三种色素决定：类胡萝卜素（carotenoids)，可以呈现从红色到 黄色；甜菜红碱（betalains)只在石竹目的十个科中出现，也是呈现从红色 到黄色；最主要的花色素是类黄酮（flavonoids)，可以呈现从黄色到紫色 的各种颜色变化。所以类黄酮也是代谢最复杂，被研究得最多的花色素
如何寻找中草药代用品，扩大药源？ 为什么黄连与黄柏有类似的功效？ 22 密 费 Which Form Medication Do You Like? 如何从植物中提取、分离、纯化 抗癌药物-紫衫醇a01? How 流 代 如何推断一个化合物的结构？ 天然药物化学 Chemistry of Natural Medicines
7 如何寻找中草药代用品，扩大药源？ 延胡索乙素 dl-Tetrahydropalmatine 巴马亭 palmatine 赵承嘏曾从中药延胡索中发现延胡索乙素具有镇痛作用，但由于含量 低无法广泛用于临床，后来朱任宏发现野生植物黄藤所含主要成分是 巴马亭，得率可达4%以上，经一步还原即可得到延胡索乙素。 三颗针代替麻黄提取麻黄碱。 朱任宏 N H3CO H3CO OCH3 OCH3 N H3CO H3CO OCH3 OCH3 Cl 黄连：毛茛科植物黄连、三角 叶黄连或云南黄连的根茎，用 于泻火解毒、清热燥湿，是我 国特有的重要药用植物 黄柏：芸香科植物黄皮树 及黄檗的干燥树皮，用于 清热燥湿，解毒疗疮。 小蘗碱 （Berberine） 为什么黄连与黄柏有类似的功效？ N O O OMe OMe Which Form Medication Do You Like? Which Form Medication Do You Like? 传统药物 How Why 丹参Salvia miltiorrhiza 现代药物 How 如何从植物中提取、分离、纯化 抗癌药物-紫杉醇Taxol？ Me Me HO Me AcO OBz H Me OAc OH O O O OH Ph NH O O O OH HO OH MeOOC O COOH 1 23 24 3 H 5 25 26 H 27 12 9 14 16 17 15 18 19 21 22 29 7 10 28 1' 6' 3' 5' 20 如何推断一个化合物的结构？ 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 ppm 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 ppm Chemistry of Natural Medicines
天然药物化学 天然药物化学研究的主要内容 ◆定义：天然药物化学一是透用现代科学理论 方法和枝术研克天然药物中化学戒纷的一门学林.其内 生物种化半，从分子水平上源家天热满物防清浩璃的物 质蒸雅，发现新的具有生物活性分子， ◆天然药物(Natural Drug)来藻：植物药、动物黄， 旷物芮、服生物芮不管来白陆地或涤洋。 学习天然药物化学目的和意义 天然产物在药物发现中的作用 Nature is one bie medicine cabinet 子方中的精务中粉天青质拉 emn的r(onw 执大新有 为中药烧 有 天然药物化学 Can you see the chemicals in plant 8
8 定义：天然药物化学―是运用现代科学理论、 方法和技术研究天然药物中化学成分的一门学科。其内 容包括天然药物化学成分的结构特点、物理化学性质、 提取分离方法、结构鉴定以及结构改造（修饰）、合成/ 生物转化等。从分子水平上探索天然药物防病治病的物 质基础，发现新的具有生物活性分子。 天然药物(Natural Drug)来源：植物药、动物药、 矿物药、微生物药-不管来自陆地或海洋。 天然药物化学研究的主要内容 主要化学 成分类型 结构特征 理化性质 结构测定 提取分离 生物合成 结构修饰 与改造 1. 发现新的活性成分，开发新药； 2. 为现代合成药物提供先导化合物-Lead Compound； 3. 阐明天然药物中的有效成分，为中药和天然药物的质量控 制奠定物质基础； 4. 探寻同类成分，扩大新药源； 5. 为探索中药治疗疾病的原理创造有效条件； 6. 阐明生物合成途径，提高有效成分含量。 7. 促进有机化学及相关学科的发展。 8. 发现特异的生物活性物质，作为生命科学和基础药物学研 究的工具或分子探针，促进生命科学的发展。 9. 为植物的化学分类提供依据。 学习天然药物化学目的和意义 天然产物在药物发现中的作用 All small molecule new chemical entities by Source ( 01/1981- 06/2006) N: Natural product ND: Semi-synthetic NP S*: Made by total synthesis, but the pharmacophore from NP NM: NP mimic J Nat Prod 2007,70,461 Chem Rev, 2009,109,3012 Nature is one big medicine cabinet Newman D. J. 200 years ago 天 然 药 物 化 学 Can you see the chemicals in plants O OH O O O OH O O HO H O O O O OH OH OH O OH O OH OH O O OH O