中国农业科学2009,42(1)312-317 doi:10.3864/issn.0578-1752.2009.01.040 恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 廖洁丹2,李守军,丁焕中',刘文字,余静贤',张嘉慧',刘雅红 (华南农业大学兽医学院,广州510642:2佛山科学技术学院,广东佛山528000 摘要:【目的】研究乳房炎奶牛单剂量乳房灌注1%恩诺沙星(50m1/头)后乳中药物浓度的变化规律。【方 法】采用HPLC法测定乳中恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星的浓度,用统计矩原理处理药物浓度一时间数据。【结 果】在给药区恩诺沙星和代谢产物环丙沙星均于给药后2h左右乳中浓度达到最高值,分别为(13.16±3.10)ugm1 和(2.79±0.94)μgmn1,然后逐渐下降;12h后检测不到恩诺沙星,24h已检测不到环丙沙星。对于非给药 区,恩诺沙星给药后1h左右乳中浓度达到最高值(0.19±0.02)ug"m1,然后逐渐下降;6h后检测不到恩诺沙 星,而代谢产物环丙沙星于给药后4h乳药浓度可达最高峰(0.51±0.07)ugm1,24h已检测不到乳药浓度。 给药区代谢物环丙沙星的消除半衰期较恩诺沙星长,平均为(1.67±0.20)h,平均滞留时间(MT)亦长。在本 试验条件下,建议临床休药期不少于3d。【结论】恩诺沙星吸收较迅速,代谢较快、清除较快,表明恩诺沙星 与环丙沙星在乳中不会形成残留。 关键词:恩诺沙星;代谢物;消除;奶牛;乳房炎 Depletion of Enrofloxacin and its Metabolite in the Milk of Lactating Cows LIAO Jie-dan'2, LI Shou-jun, DING Huan-zhong', LIU Wen-zil, YU Jing-xian, ZHANG Jia-hui, LIU Ya-hong (College of veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guang=hou 510642, College of Life Science, Foshan University, Foshan 528000, Guangdong) Abstract: [Objective] Depletion of enrofloxacin and its metabolite in the milk were studied in mastitis cows after a single intramammary dose of 500 mg per quarter. Method] Concentration of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin were determined by high-performance liquid chromatography with fluorescence detector and the concentration-time data were analyzed by statistical moment principle. (Result] Enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin were all at the peak after 2 hours in the administered quarter. The concentrations were(13 16+3. 10) ug ml and (2.79+0.94) ug ml, respectively. Enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin can not be detected after 12 hours and 24 hours. In the healthy quarter enrofloxacin was at the peak after 1 hour and the concentration was(0.19+0.02)ug- ml". Enrofloxacin can not be detected after 6 hours. Ciprofloxacin was at the peak fter 4 hours and the concentration was (0.51+0.07) ug ml. Ciprofloxacin can not be detected after 24 hours. In the administered quarter, ciprofloxacin showed longer tinB which is (1.67+0.20) h in milk and maintained longer period than enrofloxacin. Under the experiment condition, it is suggested that the clinical withdrawal time should not be less than three days. [Conclusion] The results showed that enrofloxacin in mastitis cows is of rapid absorption, metabolism and elimination. Enrofloxacin and its metabolite rofloxacin are not residuary in milk Key words: enrofloxacin; metabolite; depletion; cows; mastitis 0引言 奶牛乳中恩诺沙星( enrofloxacin,ENR)及其代谢产 物环丙沙星( ciprofloxacin,CP)的浓度,研究乳房 【研究意义】采用高效液相色谱荧光检测法测定炎奶牛给药后不同时间恩诺沙星及其代谢产物环丙沙 收稿日期:2008-01-16:接受日期:2008-12-08 基金项目:国家自然科学基金(30471308);广州市科技计划项目(2005J1C0111) 作者简介:廖洁丹(1979—),女,广东潮州人,硕士,研究方向为兽医药理学与毒理学。Tel:0757-85505213: E-mail com。通信 作者刘雅红(1966-),女,黑龙江泰来人,教授,博士,研究方向为兽医药理学与毒理学。Tel:020-85287189 o1994-2009chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
中国农业科学 2009,42(1):312-317 Scientia Agricultura Sinica doi: 10.3864/j.issn.0578-1752.2009.01.040 收稿日期：2008-01-16；接受日期：2008-12-08 基金项目：国家自然科学基金（30471308）；广州市科技计划项目（2005J1-C0111） 作者简介：廖洁丹（1979－），女，广东潮州人，硕士，研究方向为兽医药理学与毒理学。Tel：0757-85505213；E-mail：liaojiedan@163.com。通信 作者刘雅红（1966－），女，黑龙江泰来人，教授，博士，研究方向为兽医药理学与毒理学。Tel：020-85287189；E-mail：gale@scau.edu.cn 恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 廖洁丹 1,2，李守军 1 ，丁焕中 1 ，刘文字 1 ，余静贤 1 ，张嘉慧 1 ，刘雅红 1 （1 华南农业大学兽医学院，广州 510642；2 佛山科学技术学院，广东佛山 528000） 摘要：【目的】研究乳房炎奶牛单剂量乳房灌注 1%恩诺沙星（50 ml/头）后乳中药物浓度的变化规律。【方 法】采用 HPLC 法测定乳中恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星的浓度，用统计矩原理处理药物浓度—时间数据。【结 果】在给药区恩诺沙星和代谢产物环丙沙星均于给药后 2ｈ左右乳中浓度达到最高值，分别为（13.16±3.10）µg·ml-1 和（2.79±0.94）µg·ml-1，然后逐渐下降；12 ｈ后检测不到恩诺沙星，24 ｈ已检测不到环丙沙星。对于非给药 区，恩诺沙星给药后 1ｈ左右乳中浓度达到最高值（0.19±0.02）µg·ml-1，然后逐渐下降；6 ｈ后检测不到恩诺沙 星，而代谢产物环丙沙星于给药后 4 ｈ乳药浓度可达最高峰（0.51±0.07）µg·ml-1，24 ｈ已检测不到乳药浓度。 给药区代谢物环丙沙星的消除半衰期较恩诺沙星长，平均为（1.67±0.20）h，平均滞留时间（MRT）亦长。在本 试验条件下，建议临床休药期不少于 3 d。【结论】恩诺沙星吸收较迅速 ,代谢较快、清除较快 ,表明恩诺沙星 与环丙沙星在乳中不会形成残留。 关键词：恩诺沙星；代谢物；消除；奶牛；乳房炎 Depletion of Enrofloxacin and Its Metabolite in the Milk of Lactating Cows LIAO Jie-dan1,2, LI Shou-jun1 , DING Huan-zhong1 , LIU Wen-zi1 , YU Jing-xian1 , ZHANG Jia-hui1 , LIU Ya-hong1 ( 1 College of Veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guangzhou 510642; 2 College of Life Science, Foshan University, Foshan 528000, Guangdong) Abstract: 【Objective】 Depletion of enrofloxacin and its metabolite in the milk were studied in mastitis cows after a single intramammary dose of 500 mg per quarter. 【Method】 Concentration of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin were determined by high-performance liquid chromatography with fluorescence detector and the concentration-time data were analyzed by statistical moment principle. 【Result】 Enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin were all at the peak after 2 hours in the administered quarter. The concentrations were (13.16±3.10) µg·ml-1 and (2.79±0.94) µg·ml-1, respectively. Enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin can not be detected after 12 hours and 24 hours. In the healthy quarter enrofloxacin was at the peak after 1 hour and the concentration was (0.19±0.02) µg·ml-1. Enrofloxacin can not be detected after 6 hours. Ciprofloxacin was at the peak after 4 hours and the concentration was (0.51±0.07) µg·ml-1. Ciprofloxacin can not be detected after 24 hours. In the administered quarter, ciprofloxacin showed longer t1/2β which is (1.67±0.20) h in milk and maintained longer period than enrofloxacin. Under the experiment condition, it is suggested that the clinical withdrawal time should not be less than three days. 【Conclusion】 The results showed that enrofloxacin in mastitis cows is of rapid absorption, metabolism and elimination . Enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin are not residuary in milk. Key words: enrofloxacin; metabolite; depletion; cows; mastitis 0 引言 【研究意义】采用高效液相色谱荧光检测法测定 奶牛乳中恩诺沙星（enrofloxacin，ENR）及其代谢产 物环丙沙星（ciprofloxacin，CIP）的浓度，研究乳房 炎奶牛给药后不同时间恩诺沙星及其代谢产物环丙沙
廖洁丹等:恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 313 星乳药浓度随时间变化的动态规律,为防止药物残留头,由广州某奶牛场提供,编号为5807、6211、6735、 超过最高残留限量及制定合理休药期提供理论依据。7465、7214和7399,每头奶牛均有一个感染乳区。该 【前人研究进展】国内外已有恩诺沙星残留检测的报奶牛场近2年间都没用过氟喹诺酮类药物。 道。佟恒敏等报道了恩诺沙星在奶牛血液和乳中药1.3仪器与设备 物浓度的监测:沈永聪等口报道了恩诺沙星乳房灌注 高效液相色谱仪:惠普1100型系列,配备四联泵 后在牛奶中的残留检测:仲锋国报道了恩诺沙星在猪脱气泵、色谱工作站、荧光检测器、自动进样器和柱 组织中残留消除规律研究;刘涤洁等报道恩诺沙星温箱等,美国 AGILEnT公司:电子分析天平、离 及代谢产物在奶山羊的药动学及乳中药物浓度,国外心机、微型混合器、多功能振荡器、可调微量移液器 也有恩诺沙星残留检测方法的报道5。【本研究切入等 点】氟喹诺酮类( fluoroquinolones,FQs)是新型的化1.4动物给药与采样 学合成抗菌药物,具有抗菌谱广、抗菌活性强,体内 乳房炎奶牛上午(约7:30)挤奶后采集空白样 分布广、副作用小,与其它抗菌药无交叉耐药性等特品(0时),在炎症乳房内单剂量灌注配制的1%恩诺 点。氟喹诺酮类药物可在吞噬细胞内积聚,杀死昋噬沙星(ww)5σm,灌注后用手轻轻按摩乳房,使药 细胞内的金黄色葡萄球菌,还可通过血乳屏障进入乳物均匀扩散。在给药后的2、4、6、8、10、12、24 腺,能显著提高奶牛乳房炎的治愈率門。恩诺沙星是36、48h分别采集给药乳区的乳样,0.5、1、2、4、6 第一个兽医专用的氟喹诺酮类抗菌药,由于具有优良8、10、12、24、36、48h分别采集非给药区乳汁样品 的药动学特性并可代谢为有活性的环丙沙星,在乳汁5~10ml,每次采样应尽量将乳房内乳汁挤净。乳汁 和巨噬细胞中积聚以及其较强的杀菌活性,为其成功样品采集、密封后直接放入一20℃冷冻保存,待测 治疗乳房炎提供可能。随着FQs药物在兽医临床的为保证乳房内乳汁循环,下午正常时间(16:30)再 广泛应用,动物机体中的耐药致病菌容易感染人类,挤奶1次。 其药物残留可使人体中细菌产生耐药性,扰乱人体微1.5乳汁恩诺沙星浓度的测定 生态平衡而产生各种毒副作用。【拟解决的关键问题】 乳汁样品在室温下自然解冻摇匀,准确吸取0.5 奶牛乳房炎是奶牛乳腺发生的一种炎症,是奶牛场危ml乳汁样品于2m离心管中,加入0.4m10%三氯乙 害最大、最常见、经济损失最严重的疾病之一,养殖酸甲醇提取液,旋涡混合器上混合至少30秒以上,静 户在用药治疗过程中由于随意加大药物剂量、不遵守置20min,15000×g,离心。吸取上清液,0.2μm微 休药期等导致兽药残留。牛奶是人们尤其是婴幼儿的孔滤头过滤至棕色自动进样瓶中,上机检测。 主要营养食品,牛奶中残留抗生素会危害饮用者身体 色谱条件: Hypersil BDS-C8,(5μm,4.6×250 健康,因此必须加强对牛奶中药物残留的监控力度。mm)色谱柱:荧光检测器,激发波长(λex)278n, 探明乳房炎奶牛乳中恩诺沙星及环丙沙星的部分药动发射波长(λem)465nm,流动相:0.05moLˉ柠檬 学参数和乳药浓度随时间变化的动态规律,为以后的酸-0.1molL乙酸铵+乙腈(86:14,/V)。柱温 合理用药及制定合理的休药期提供参考 40℃,流速1.0 mI. mini,进样量为30山ule 1材料与方法 在此工作条件下,恩诺沙星和环丙沙星的浓度在 001~080μgml范围内乳汁标准曲线线性关系良好 1.1药物与试剂 (r=0.9991~0999;乳汁中的回收率分别为: 恩诺沙星原料药(含量为99.7%,批号为91.88%~103.60%,93,15%~106.82%:样品测定的批 O200409043)由浙江国邦兽药有限公司提供;恩诺沙内变异系数小于77%,批间变异系数小于10%在牛 星对照品(含量为1000%,批号为H010102)和盐酸奶中的检测限为10ngmr1 环丙沙星对照品(含量为998%,批号为H010598)1.6数据处理 均由中国兽药监察所提供;柠檬酸、乙酸铵、三乙胺 将乳房炎奶牛给药区与非给药区乳汁中实测的恩 甲醇、乙腈、正己烷均为国产分析纯试剂;乙腈:色诺沙星和环丙沙星浓度-时间(Cⅰ-ui)数据,采用 谱纯,批号为75-05-8,香港 Fisher scientific公司。 MCPKP药物动力学参数计算程序1,以及结合非房 1.2试验动物 室模型的统计矩原理进行处理l12,分别计算出每头奶 经临床确诊患有不同程度乳房炎的黑白花奶牛6牛的AUC(药时曲线下面积)、β(消除速率常数)、 o1994-2009chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
1 期 廖洁丹等：恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 313 星乳药浓度随时间变化的动态规律，为防止药物残留 超过最高残留限量及制定合理休药期提供理论依据。 【前人研究进展】国内外已有恩诺沙星残留检测的报 道。佟恒敏等[1]报道了恩诺沙星在奶牛血液和乳中药 物浓度的监测；沈永聪等[2]报道了恩诺沙星乳房灌注 后在牛奶中的残留检测；仲锋[3]报道了恩诺沙星在猪 组织中残留消除规律研究；刘涤洁等[4]报道恩诺沙星 及代谢产物在奶山羊的药动学及乳中药物浓度，国外 也有恩诺沙星残留检测方法的报道[5-8]。【本研究切入 点】氟喹诺酮类（fluoroquinolones，FQs）是新型的化 学合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强，体内 分布广、副作用小，与其它抗菌药无交叉耐药性等特 点。氟喹诺酮类药物可在吞噬细胞内积聚，杀死吞噬 细胞内的金黄色葡萄球菌，还可通过血乳屏障进入乳 腺，能显著提高奶牛乳房炎的治愈率[9]。恩诺沙星是 第一个兽医专用的氟喹诺酮类抗菌药，由于具有优良 的药动学特性并可代谢为有活性的环丙沙星，在乳汁 和巨噬细胞中积聚以及其较强的杀菌活性，为其成功 治疗乳房炎提供可能[10]。随着 FQs 药物在兽医临床的 广泛应用，动物机体中的耐药致病菌容易感染人类， 其药物残留可使人体中细菌产生耐药性，扰乱人体微 生态平衡而产生各种毒副作用。【拟解决的关键问题】 奶牛乳房炎是奶牛乳腺发生的一种炎症，是奶牛场危 害最大、最常见、经济损失最严重的疾病之一，养殖 户在用药治疗过程中由于随意加大药物剂量、不遵守 休药期等导致兽药残留。牛奶是人们尤其是婴幼儿的 主要营养食品，牛奶中残留抗生素会危害饮用者身体 健康，因此必须加强对牛奶中药物残留的监控力度。 探明乳房炎奶牛乳中恩诺沙星及环丙沙星的部分药动 学参数和乳药浓度随时间变化的动态规律, 为以后的 合理用药及制定合理的休药期提供参考。 1 材料与方法 1.1 药物与试剂 恩诺沙星原料药（含量为 99.7% ，批号为 O200409043）由浙江国邦兽药有限公司提供；恩诺沙 星对照品（含量为 100.0%，批号为 H010102）和盐酸 环丙沙星对照品（含量为 99.8%，批号为 H010598） 均由中国兽药监察所提供；柠檬酸、乙酸铵、三乙胺、 甲醇、乙腈、正己烷均为国产分析纯试剂；乙腈：色 谱纯，批号为 75-05-8，香港 Fisher Scientific 公司。 1.2 试验动物 经临床确诊患有不同程度乳房炎的黑白花奶牛 6 头，由广州某奶牛场提供，编号为 5807、6211、6735、 7465、7214 和 7399，每头奶牛均有一个感染乳区。该 奶牛场近 2 年间都没用过氟喹诺酮类药物。 1.3 仪器与设备 高效液相色谱仪：惠普 1100 型系列，配备四联泵、 脱气泵、色谱工作站、荧光检测器、自动进样器和柱 温箱等，美国 AGILENT 公司；电子分析天平、离 心机、微型混合器、多功能振荡器、可调微量移液器 等。 1.4 动物给药与采样 乳房炎奶牛上午（约 7：30）挤奶后采集空白样 品（0 时），在炎症乳房内单剂量灌注配制的 1%恩诺 沙星（w/v）50 ml，灌注后用手轻轻按摩乳房，使药 物均匀扩散。在给药后的 2、4、6、8、10、12、24、 36、48 h 分别采集给药乳区的乳样，0.5、1、2、4、6、 8、10、12、24、36、48 h 分别采集非给药区乳汁样品 5～10 ml，每次采样应尽量将乳房内乳汁挤净。乳汁 样品采集、密封后直接放入－20℃冷冻保存，待测。 为保证乳房内乳汁循环，下午正常时间（16：30）再 挤奶 1 次。 1.5 乳汁恩诺沙星浓度的测定 乳汁样品在室温下自然解冻摇匀，准确吸取 0.5 ml 乳汁样品于 2 ml 离心管中，加入 0.4 ml 10%三氯乙 酸甲醇提取液，旋涡混合器上混合至少 30 秒以上，静 置 20 min，15 000×g，离心。吸取上清液，0.2 µm 微 孔滤头过滤至棕色自动进样瓶中，上机检测。 色谱条件：Hypersil BDS-C18，（5 µm，4.6×250 mm）色谱柱；荧光检测器，激发波长（λex）278 nm， 发射波长（λem）465 nm，流动相：0.05 mol·L-1柠檬 酸－0.1 mol·L-1乙酸铵＋乙腈（86﹕14，V/V）。柱温： 40℃，流速 1.0 ml·min-1，进样量为 30 µl。 在此工作条件下，恩诺沙星和环丙沙星的浓度在 0.01～0.80 µg·ml-1范围内乳汁标准曲线线性关系良好 （r=0.9991～0.9999）；乳汁中的回收率分别为： 91.88%～103.60%，93.15%～106.82%；样品测定的批 内变异系数小于 7.7%，批间变异系数小于 10%。在牛 奶中的检测限为 10 ng·ml-1。 1.6 数据处理 将乳房炎奶牛给药区与非给药区乳汁中实测的恩 诺沙星和环丙沙星浓度-时间（Ci-ti）数据，采用 MCPKP 药物动力学参数计算程序[11]，以及结合非房 室模型的统计矩原理进行处理[12]，分别计算出每头奶 牛的 AUC（药-时曲线下面积）、β（消除速率常数）
314 42卷 MRT(平均滞留时间)、tp(消除半衰期)等药动浓度为(005±001)ggmr,24h已检测不到。对于 学参数,求其平均值和标准误。 非给药区恩诺沙星给药后Ih左右达峰浓度,然后逐渐 2结果与分析 下降:至4h在乳中的药物浓度为(0040.01)pugm 6h后检测不到恩诺沙星。而代谢产物环丙沙星于给药 2.1恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在乳汁中的药物后4h乳药浓度可达最高峰,至12h乳药浓度为 浓度 (0.05±001)ugmr,24h已检测不到乳药浓度。据 恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在乳中的药物浓度欧盟规定恩诺沙星在动物食品组织中残留量为恩诺沙 见表1;乳药时间曲线见图。从乳药浓度时间数据表星和环丙沙星之和,其MRL为003ugml 可看出恩诺沙星在给药乳区给药后2h左右达峰浓度 从乳药浓度时间数据表可看出在给药区以及非 然后逐渐下降:至10h在乳中的药物浓度为(002±001)给药区恩诺沙星和环丙沙星低于最高残留限量的时间 ugm2;12h后检测不到恩诺沙星。而代谢产物环丙至少在24h以后。环丙沙星作为恩诺沙星的代谢产物 沙星于给药后2h乳药浓度可达峰浓度,至12h乳药由恩诺沙星转变成环丙沙星需要一个过程。在这个过 恩诺沙星 Enrofloxacin 恩诺沙星 Enrofloxacin 环丙沙星 Ciprofloxacin 环内沙星 Ciprofloxacin 02 时间 Time 时间Time(h 给药区 Administered quarter 非给药区 Non-administered quarter 图恩诺沙星和环丙沙星药时曲线 Fig. Enrofloxacin and ciprofloxacin concentration-time data 表1乳房炎奶牛单剂量乳房灌注1%恩诺沙星乳中恩诺沙星和环丙沙星的药物浓度(μgm!,x±SE.n=6) Table I Concentration of enrofloxacin and ciprofloxacin in milk after intramammary administration enrofloxacin at the dose of 500 mg per quarter in mastitis lactating cows 时间 恩诺沙星 Enrofloxacin 环丙沙星 Ciprofloxacin Time(h) 给药区* 非给药区 给药区 非给药区 Non-administered quarters 0.19±0.02 13.l6±3.1 0.09±0.01 2.79±0.94 0.39±0.06 1.25±0.31 0.51±0.07 0.11003 0.39±0.13 0.12±0.02 0.15±0.02 0.02±001 0.07±002 0.08±0.0l1 :表示未采集样品,ND”:不可测得“” Not collect sample"ND”: Not detectable,·:n=5 o1994-2009chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
314 中 国 农 业 科 学 42 卷 MRT（平均滞留时间）、t1/2β（消除半衰期）等药动 学参数，求其平均值和标准误。 2 结果与分析 2.1 恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在乳汁中的药物 浓度 恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在乳中的药物浓度 见表 1；乳药-时间曲线见图。从乳药浓度-时间数据表 可看出恩诺沙星在给药乳区给药后2 h左右达峰浓度， 然后逐渐下降；至 10 h 在乳中的药物浓度为（0.02±0.01） µg·ml-1；12 h 后检测不到恩诺沙星。而代谢产物环丙 沙星于给药后 2 h 乳药浓度可达峰浓度，至 12 h 乳药 浓度为（0.05±0.01）µg·ml-1，24 h 已检测不到。对于 非给药区恩诺沙星给药后 1h 左右达峰浓度，然后逐渐 下降；至 4 h 在乳中的药物浓度为（0.04±0.01）µg·ml-1； 6 h 后检测不到恩诺沙星。而代谢产物环丙沙星于给药 后 4 h 乳药浓度可达最高峰，至 12 h 乳药浓度为 （0.05±0.01）µg·ml-1，24 h 已检测不到乳药浓度。据 欧盟规定恩诺沙星在动物食品组织中残留量为恩诺沙 星和环丙沙星之和，其 MRL 为 0.03 µg·ml-1。 从乳药浓度-时间数据表可看出在给药区以及非 给药区恩诺沙星和环丙沙星低于最高残留限量的时间 至少在24 h以后。环丙沙星作为恩诺沙星的代谢产物， 由恩诺沙星转变成环丙沙星需要一个过程。在这个过 图 恩诺沙星和环丙沙星药时曲线 Fig. Enrofloxacin and ciprofloxacin concentration-time data 表 1 乳房炎奶牛单剂量乳房灌注 1%恩诺沙星乳中恩诺沙星和环丙沙星的药物浓度（µg·ml-1， X ±S.E. n=6） Table 1 Concentration of enrofloxacin and ciprofloxacin in milk after intramammary administration enrofloxacin at the dose of 500 mg per quarter in mastitis lactating cows 时间 恩诺沙星 Enrofloxacin 环丙沙星 Ciprofloxacin Time (h) 给药区* Administered quarters 非给药区 Non-administered quarters 给药区* Administered quarters 非给药区 Non-administered quarters 0.5 - 0.13±0.02 - 0.14±0.04 1 - 0.19±0.02 - 0.21±0.06 2 13.16±3.1 0.09±0.01 2.79±0.94 0.39±0.06 4 1.25±0.31 0.04±0.01 1.25±0.39 0.51±0.07 6 0.11±0.03 ND 0.39±0.13 0.27±0.03 8 0.06±0.03 ND 0.12±0.02 0.15±0.02 10 0.02±0.01 ND 0.07±0.02 0.08±0.01 12 ND ND 0.05±0.01 0.05±0.01 24 ND ND ND ND “-”：表示未采集样品，“ND”：不可测得 “-”: Not collect sample, “ND”: Not detectable, *: n=5
廖洁丹等:恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 315 程中恩诺沙星发挥主要的抗菌作用,而当恩诺沙星转h,约为恩诺沙星tmp的2倍 变成环丙沙星时,二者同时发挥作用。给药区乳中恩2.2乳房灌注给药的药物动力学特征 诺沙星的消除半衰期(t)为(081±0.4)h,环丙 乳房炎奶牛单剂量乳房灌注恩诺沙星后,按统计 沙星是由恩诺沙星在体内脱乙基而生成的,只要体内矩计算,给药区恩诺沙星的t1、AUC值分别081h 恩诺沙星没有完全消除,其代谢产物的生成就不会停和19618mghL,环丙沙星的tp和MRT平均滞 止。由于代谢物的生成过程持续存在,一直影响消除留时间(MRT)均较恩诺沙星长。用统计矩原理计算 相,而使环丙沙星消除半衰期明显延长,达(167±020)恩诺沙星和环丙沙星的部分药动学参数见表2。 表2乳房炎奶牛单剂量乳房灌注1%恩诺沙星后恩诺沙星和环丙沙星的药动学参数(n=6) Table 2 Pharmacokinetic parameters of enrofloxacin and ciprofloxacin after intramammary administration enrofloxacin at the dose of 500 mg per quarter in mastitis lactating cows 药物 参数 单位 乳区 Quarters X*SE Parameters Units 给药区 Administered quarters 非给药区Non- administered quarters AUC me.hL Enrofloxacin MRT 环丙沙星 16.19±7.65 3.02±0.52 Ciprofloxacin 5.92±0.38 167±0.2 3.00±0.24 :n=3:/:表示不能计算 Not calculation 3讨论 脉注射tp只有1sh6 3.2恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星在乳汁中的残留 3.1恩诺沙星的代谢 乳房内灌注给药由于能在炎症乳房内维持较高的 恩诺沙星在牛即、马1、犬11明、猪,兔、浓度而被特别推荐用于治疗乳房炎。乳房炎奶山羊乳 火鸡2、羊2列、美洲驼鸟叫等体内均可以脱去乙基房灌注给药后,从乳房内吸收是不规则的,一些动物 产生活性代谢物环丙沙星。在奶牛体内约有14% 表现吸收增加,而另一些则降低,个体差异较大,表 34%代谢为环丙沙星,犬静注给药后体内有40.5%明急性乳房炎能影响灌注给药的吸收2。从本试验恩 的恩诺沙星代谢为环丙沙星叫,健康奶山羊乳房灌注诺沙星乳房灌注给药后乳中恩诺沙星和环丙沙星乳药 后其代谢率约为45.73%。本试验中奶牛给药区恩诺浓度看到,乳房内灌注给药后环丙沙星和恩诺沙星的 沙星代谢为环丙沙星的代谢率为103%~18.1%,与已乳药浓度在奶牛个体间差异较大,这可能与奶牛泌乳 报道的文献相似。研究说明,动物的种属不同,其体量不同以及炎症导致乳腺内药物吸收不规则有关。恩 内恩诺沙星代谢变化会有很大的差异,如在1日龄和诺沙星在给药区的浓度是随给药时间的增加而浓度递 1周龄犊牛叫、马、犬、羊、火鸡的tp分减,而非给药区的恩诺沙星在给药后1h达高峰后便 别为66、49、6.7、30、1.39、5.56h。根据有关报很快代谢转化为环丙沙星而检测不到。由于受到样品 道以,氟喹诺酮类药物在泌乳动物体内的t/8较非泌采集的限制及恩诺沙星排泄较快等因素的影响,无法 乳动物短,如恩诺沙星在非泌乳奶牛中tB为55h,用统计矩计算出恩诺沙星在非给药区的乳中药动学参 而在泌乳奶牛中为17h:麻保沙星在泌乳和非泌乳奶数。 牛的tm分别为207和572ho恩诺沙星在大肠杆菌 恩诺沙星的代谢物环丙沙星同样具有抗菌活性 诱导的乳房炎奶牛体内由于给药途径的不同,其t2对多种致病菌的最低抑菌浓度(MC)低于原型药物, 差异明显,恩诺沙星皮下注射其t长达23h,而静而且分布快、作用迅速、杀菌效果好,所以,恩诺沙 o1994-2009chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
1 期 廖洁丹等：恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 315 程中恩诺沙星发挥主要的抗菌作用，而当恩诺沙星转 变成环丙沙星时，二者同时发挥作用。给药区乳中恩 诺沙星的消除半衰期（t1/2β）为（0.81±0.14）h，环丙 沙星是由恩诺沙星在体内脱乙基而生成的，只要体内 恩诺沙星没有完全消除，其代谢产物的生成就不会停 止。由于代谢物的生成过程持续存在，一直影响消除 相，而使环丙沙星消除半衰期明显延长，达（1.67±0.20） h，约为恩诺沙星 t1/2β的 2 倍。 2.2 乳房灌注给药的药物动力学特征 乳房炎奶牛单剂量乳房灌注恩诺沙星后，按统计 矩计算，给药区恩诺沙星的 t1/2β、AUC 值分别 0.81 h 和 196.18 mg·h-1·L-1，环丙沙星的 t1/2β和 MRT 平均滞 留时间（MRT）均较恩诺沙星长。用统计矩原理计算 恩诺沙星和环丙沙星的部分药动学参数见表 2。 表 2 乳房炎奶牛单剂量乳房灌注 1%恩诺沙星后恩诺沙星和环丙沙星的药动学参数（n=6） Table 2 Pharmacokinetic parameters of enrofloxacin and ciprofloxacin after intramammary administration enrofloxacin at the dose of 500 mg per quarter in mastitis lactating cows 药物 乳区 Quarters X ±S.E Drugs 参数 Parameters 单位 Units 给药区 Administered quarters 非给药区 Non-administered quarters AUC mg·h-1·L-1 196.18±64.15 / MRT h 1.31±0.23 / β h-1 1.00±0.14 / 恩诺沙星 Enrofloxacin t1/2β h 0.81±0.14* / AUC mg·h-1·L-1 16.19±7.65 3.02±0.52 MRT h 4.01±0.40 5.92±0.38 β h-1 0.42±0.04 0.28±0.05 环丙沙星 Ciprofloxacin t1/2β h 1.67±0.20 3.00±0.24 *：n=3；/：表示不能计算 /: Not calculation 3 讨论 3.1 恩诺沙星的代谢 恩诺沙星在牛[13-16]、马 [17]、犬[18-19]、猪[20]，兔[20]、 火鸡[21]、羊[22-23]、美洲驼鸟[24]等体内均可以脱去乙基 产生活性代谢物环丙沙星。在奶牛体内约有 14%～ 34%代谢为环丙沙星[13]，犬静注给药后体内有 40.5% 的恩诺沙星代谢为环丙沙星[19]，健康奶山羊乳房灌注 后其代谢率约为 45.73%[4]。本试验中奶牛给药区恩诺 沙星代谢为环丙沙星的代谢率为 10.3%～18.1%，与已 报道的文献相似。研究说明，动物的种属不同，其体 内恩诺沙星代谢变化会有很大的差异，如在 1 日龄和 1 周龄犊牛[14]、马[17]、犬[18]、羊[23]、火鸡[21]的 t1/2β分 别为 6.6、4.9、6.7、3.0、1.39、5.56 h。根据有关报 道[25]，氟喹诺酮类药物在泌乳动物体内的 t1/2β 较非泌 乳动物短，如恩诺沙星在非泌乳奶牛中 t1/2β为 5.5 h， 而在泌乳奶牛中为 1.7 h；麻保沙星在泌乳和非泌乳奶 牛的 t1/2β分别为 2.07 和 5.72 h。恩诺沙星在大肠杆菌 诱导的乳房炎奶牛体内由于给药途径的不同，其 t1/2β 差异明显，恩诺沙星皮下注射其 t1/2β长达 23 h，而静 脉注射 t1/2β只有 1.5 h[16]。 3.2 恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星在乳汁中的残留 乳房内灌注给药由于能在炎症乳房内维持较高的 浓度而被特别推荐用于治疗乳房炎。乳房炎奶山羊乳 房灌注给药后，从乳房内吸收是不规则的，一些动物 表现吸收增加，而另一些则降低，个体差异较大，表 明急性乳房炎能影响灌注给药的吸收[26]。从本试验恩 诺沙星乳房灌注给药后乳中恩诺沙星和环丙沙星乳药 浓度看到，乳房内灌注给药后环丙沙星和恩诺沙星的 乳药浓度在奶牛个体间差异较大，这可能与奶牛泌乳 量不同以及炎症导致乳腺内药物吸收不规则有关。恩 诺沙星在给药区的浓度是随给药时间的增加而浓度递 减，而非给药区的恩诺沙星在给药后 1 h 达高峰后便 很快代谢转化为环丙沙星而检测不到。由于受到样品 采集的限制及恩诺沙星排泄较快等因素的影响，无法 用统计矩计算出恩诺沙星在非给药区的乳中药动学参 数。 恩诺沙星的代谢物环丙沙星同样具有抗菌活性， 对多种致病菌的最低抑菌浓度（MIC）低于原型药物， 而且分布快、作用迅速、杀菌效果好，所以，恩诺沙
42卷 星及其代谢产物环丙沙星在动物体内的共同作用是本 residues in the porcine tissues. Chinese Joumal of veterinary 药的最大特点,也是此药效果优于其他同类药物而在 Medicine, 2005, 39(2): 6-9.(in Chinese 动物中广泛应用的一个重要原因。按统计矩计算,在4]刘涤洁,冯淇辉,陈杖榴.恩诺沙星及其代谢产物在奶山羊的药动 健康区的环丙沙星的消除速率常数与患病区的环丙沙 学及乳中药物浓度.中国兽药杂志,2003,39(2)41-44 星的消除速率常数相比,由0.42降到028,患病区的 Liu d J, Feng Q H, Chen Z L Pharmacokinetics of enrofloxacin and 环丙沙星的AUC增加,这可从侧面说明乳房炎奶牛 its metabolites and their concentration in the milk of healthy lactating 乳房内灌注恩诺沙星可以改变药物的代谢和排泄,使 goats. Chinese Journal of veterinary Medicine, 2003, 39(2): 41-44 其代谢物的代谢率下降,消除速率常数降低。代谢物 环丙沙星的消除半衰期较母药长,平均为(167020)15 Cinquin A L, Roberti P, Giannetti L,, Longo f, Draisci R, Fagiolo A h,平均滞留时间(MRT)亦长。 Brizioli nR. Determination of enrofloxacin and its metabolite 3.3临床弃乳期的确定 ciprofloxacin in goat milk by high-performance liquid 1%恩诺沙星乳房灌注治疗奶牛临床型乳房炎,其 chromatography with diode-array detection: optimization and 废弃期实际上应是环丙沙星消除到最高残留限量 validation. Journal of chromatography 4, 2003, 987: 221-226 (MRL)以下的时间。据欧盟规定恩诺沙星在动物食6 Hoof v, Wasch K D. Kerman L, Reybroeck W, Poelmans s, 品组织中残留量MRL为003μgm,根据本试验测 Noppe H, Brabander H D. Validation of a liquid chromatography 得的环丙沙星在乳中的残留浓度低于最高残留限量 tandem mass spectrometric method for the quantification of eight (MRL)003ugm的时间为24h,因此在此时间 quinolones in bovine muscle, milk and aquacultured products. 加上1~2d的休药期,推算恩诺沙星在牛奶中的弃乳 Analytica Chimica Acta, 2005, 529: 265-272. 期不小于3d。该结果可为有关部门制定关于1%恩诺[7] Idowu R, Pegging J C. Simple, rapid determination of enrofloxacin 沙星单剂量乳房灌注治疗奶牛临床型乳房炎的休药期 and ciprofloxacin in bovine milk and plasma by high-performance 提供参考 uid chromatography with fluorescence detection. Journal of 结论 Pharmaceutical and Biomedical Analsis. 2004. 35: 143-153 [8] Marazuela M D, Moreno-Bondi M C Multiresidue determination of 恩诺沙星吸收较迅速,代谢较快、清除较快,表 恩诺沙星与环丙沙星在乳中不会形成残留 fluorescence and ultraviolet absorbance detection. Journal oj Chromatography 4, 2004, 1034: 25-32 References 19]曾彬,张晓菊.奶牛乳房炎的研究进展.养殖与饲料,2007(1 韩建春,佟恒敏,郭世宁,李继昌.恩诺沙星在奶牛血液和乳中药 物浓度的监测.动物保健品,2004,(5)58-60 Zeng B, Zhang X J. The study of bovine mastitis. Animals Breeding Han J C. Tong H M. Guo SN. Li J C. Monitor of the concentration of and Feed, 2007, (1): 31-36.(in Chinese enrofloxacin in the blood and milk in cows. Animal science and[o刘涤洁,冯淇辉,陈杖榴.恩诺沙星在健康及实验性感染乳房炎奶 Veterinary Medicine, 2004, (5): 58-60.(in Chinese) 山羊间的比较药动学.中国农业科学,2003,36(91100-1104 2]沈永聪,师志海,张怀翼,梅承,沈祥广,李守军.恩诺沙星乳房 Liu D J, Feng Q H, Chen Z L Study of comparative pharmacokinetics 灌注后在牛奶中的残留检测.中国兽医杂志,2006,42(11)48-50 Shen Y C, Shi Z H, Zhang H Y, Mei C, Shen X G, Li s J. Determination of enrofloxacin in residues in cows milk by Smca,2003,36(9):1100-1104.( in Chinese) intramammary infusion. Chinese Journal of Veterinary Medicine,1夏文江,成章瑞 MCPKP:一种微机用药物动力学专用程序.中国 2006,42(11):48-50. n Chinese) 兽医科技,1986,(4)57-60. 3]仲锋,郭筱华,黄齐颐,董琳琳,刘艳华,周昭明,曾勇,金秀 Xia w J, Cheng Z R. MCPKP-a tiny pharmacokinetics analysis 娥,卢芳,韩直渊.恩诺沙星在猪组织中残留消除规律的研究 program. Chinese Journal of veterinary Science and Technolog 中国兽药杂志,2005,3902)6-9 986,(4):57-60.( in Chinese) Zhong F, Guo XH, Huang QY, Dong LL, Liu F, Zhou z M, zeng[2]宋振玉,刘耕陶.当代药理学.北京:中国协和医科大学及北京医 Y, Jin X E, Lu F, Han Z Y. Studies on the depletion of enrofloxacin in 科大学联合出版社,1994:107-122. o1994-2009chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
316 中 国 农 业 科 学 42 卷 星及其代谢产物环丙沙星在动物体内的共同作用是本 药的最大特点，也是此药效果优于其他同类药物而在 动物中广泛应用的一个重要原因。按统计矩计算，在 健康区的环丙沙星的消除速率常数与患病区的环丙沙 星的消除速率常数相比，由 0.42 降到 0.28，患病区的 环丙沙星的 AUC 增加，这可从侧面说明乳房炎奶牛 乳房内灌注恩诺沙星可以改变药物的代谢和排泄，使 其代谢物的代谢率下降，消除速率常数降低。代谢物 环丙沙星的消除半衰期较母药长，平均为（1.67±0.20） h，平均滞留时间（MRT）亦长。 3.3 临床弃乳期的确定 1%恩诺沙星乳房灌注治疗奶牛临床型乳房炎，其 废弃期实际上应是环丙沙星消除到最高残留限量 （MRL）以下的时间。据欧盟规定恩诺沙星在动物食 品组织中残留量 MRL 为 0.03 µg·ml-1，根据本试验测 得的环丙沙星在乳中的残留浓度低于最高残留限量 （MRL）0.03 µg·ml-1的时间为 24 h，因此在此时间上 加上 1～2 d 的休药期，推算恩诺沙星在牛奶中的弃乳 期不小于 3 d。该结果可为有关部门制定关于 1%恩诺 沙星单剂量乳房灌注治疗奶牛临床型乳房炎的休药期 提供参考。 4 结论 恩诺沙星吸收较迅速，代谢较快、清除较快，表 明恩诺沙星与环丙沙星在乳中不会形成残留。 References [1] 韩建春, 佟恒敏, 郭世宁, 李继昌. 恩诺沙星在奶牛血液和乳中药 物浓度的监测. 动物保健品, 2004, (5): 58-60. Han J C, Tong H M, Guo S N, Li J C. Monitor of the concentration of enrofloxacin in the blood and milk in cows. Animal Science and Veterinary Medicine, 2004, (5): 58-60. (in Chinese) [2] 沈永聪, 师志海, 张怀翼, 梅 承, 沈祥广, 李守军. 恩诺沙星乳房 灌注后在牛奶中的残留检测. 中国兽医杂志, 2006, 42(11): 48-50. Shen Y C, Shi Z H, Zhang H Y, Mei C, Shen X G, Li S J. Determination of enrofloxacin in residues in cows milk by intramammary infusion. Chinese Journal of Veterinary Medicine, 2006, 42(11): 48-50. (in Chinese) [3] 仲 锋, 郭筱华, 黄齐颐, 董琳琳, 刘艳华, 周昭明, 曾 勇, 金秀 娥, 卢 芳, 韩直渊. 恩诺沙星在猪组织中残留消除规律的研究. 中国兽药杂志, 2005, 39(2): 6-9. Zhong F, Guo X H, Huang Q Y, Dong L L, Liu Y H, Zhou Z M, Zeng Y, Jin X E, Lu F, Han Z Y. Studies on the depletion of enrofloxacin in residues in the porcine tissues. Chinese Journal of Veterinary Medicine, 2005, 39(2): 6-9. (in Chinese) [4] 刘涤洁, 冯淇辉, 陈杖榴. 恩诺沙星及其代谢产物在奶山羊的药动 学及乳中药物浓度. 中国兽药杂志, 2003, 39(2): 41-44. Liu D J, Feng Q H, Chen Z L. Pharmacokinetics of enrofloxacin and its metabolites and their concentration in the milk of healthy lactating goats. Chinese Journal of Veterinary Medicine, 2003, 39(2): 41-44. (in Chinese) [5] Cinquina A L, Roberti P, Giannetti L, Longo F, Draisci R, Fagiolo A, Brizioli N R. Determination of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin in goat milk by high-performance liquid chromatography with diode-array detection: optimization and validation. Journal of Chromatography A, 2003, 987: 221-226. [6] Hoof N V, Wasch K D, Okerman L, Reybroeck W, Poelmans S, Noppe H, Brabander H D. Validation of a liquid chromatographytandem mass spectrometric method for the quantification of eight quinolones in bovine muscle, milk and aquacultured products. Analytica Chimica Acta, 2005, 529: 265-272. [7] Idowu O R, Peggins J O. Simple, rapid determination of enrofloxacin and ciprofloxacin in bovine milk and plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2004, 35: 143-153. [8] Marazuela M D, Moreno-Bondi M C. Multiresidue determination of fluoroquinolones in milk by column liquid chromatography with fluorescence and ultraviolet absorbance detection. Journal of Chromatography A, 2004, 1034: 25-32. [9] 曾 彬, 张晓菊. 奶牛乳房炎的研究进展. 养殖与饲料, 2007, (1): 31-36. Zeng B, Zhang X J. The study of bovine mastitis. Animals Breeding and Feed, 2007, (1): 31-36. (in Chinese) [10] 刘涤洁, 冯淇辉, 陈杖榴. 恩诺沙星在健康及实验性感染乳房炎奶 山羊间的比较药动学. 中国农业科学, 2003, 36(9): 1100-1104. Liu D J, Feng Q H, Chen Z L. Study of comparative pharmacokinetics of enrofloxacin in healthy and mastitis lactating goats experimentally infected with Staphylococcus aureus. Journal of Scientia Agricultura Sinica, 2003, 36(9): 1100-1104. (in Chinese) [11] 夏文江, 成章瑞. MCPKP: 一种微机用药物动力学专用程序. 中国 兽医科技, 1986, (4): 57-60. Xia W J, Cheng Z R. MCPKP-a tiny pharmacokinetics analysis program. Chinese Journal of Veterinary Science and Technology, 1986, (4): 57-60. (in Chinese) [12] 宋振玉, 刘耕陶. 当代药理学. 北京: 中国协和医科大学及北京医 科大学联合出版社, 1994: 107-122
1期 廖洁丹等:恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 317 Song Z Y, Liu G T Current Pharmacology. Beijing: Chinese Union [20] Manceau J, Gicquel M, Laurentie M, Sanders P. Simultaneous Medical University and Beijing Medical University Unified determination of enrofloxacin and ciprofloxacin in animal biological Publishing Company, 1994: 107-122(in Chinese) fluids by high-performance liquid chromatography application in [13] Kaartinen L, Salonen M, Alli L, Pyorala S. Pharmacokinetics of pharmacokinetic studies in pig and rabbit. Journal of chromatography enrofloxacin after single intravenous, intramuscular and subcutaneous B,1999,726:175-184 ions in lactating cows. Journal of veterinary Pharmacology and [21] Knoll U, Glunder G, Kietzmann M. Comparative study of the plasma Therapeutics,1995,18(8)357-362 pharmacokinetics and tissue concentrations of danofloxacin and [14] Kaartinen L, Pyorala S, Moilanen M, Raisanen S. Pharmacokinetics of enrofloxacin in broiler chickens. Journal of veterinary Pharmacolog enrofloxacin in newbom and one-week-old calves. Journal of and Therapeutics, 1999, (2): 239-246 veterinary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 20: 479-482 [22] Rao G S, Ramesh S, Ahmad A H, Tripathi H C, Sharma L D, Malik J [15] Sharma P K, Ahmad A H, Sharma L D, Varma R Pharma K. Disposition kinetics of enrofloxacin and ciprofloxacin following of enrofloxacin and the rate of formation of its ravenous administration of enrofloxacin in goats. Small ruminant ciprofloxacin following intravenous and intramuscular single dose Research,2002,44:9-15 administration to male buffalo calves. The Veterinary Journal, 2003, [23] Rao G S, Ramesh S, Ahmad A H, Tripathi H C, Sharma L D, Malik J 166:10l-104 K. Pharmacokinetics of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin [16] Rantala M, Kaartinen L, Valimaki E, Stryrman M, Hiekkaranta in goats given enrofloxacin alone and in combination with Probenecid. enrofloxacin and flunixin meglumine for treatment of cows with [24 De Lucas JJ, Rodriguez C, Martella M B, Labaque M C, Navarro JL, experimentally induced Escherichia coli mastitis. Journal of San Andres m 1. Pharmacokinetics of enrofloxacin following Veterinary Pharmacology and Therapentics, 2002, 25: 251-258 intravenous administration to greater rheas: a preliminary stud [17] Papich M G, Vancamp s D, Cole J A, Whitacre M D Research in Veterinary Science, 2005, 78: 265-267 Pharmacokinetics and endometrial tissue concentrations of [25) Shem-Tov M, Rav-on O, Ziv G, Lavi E, Glickman A, Saran A enrofloxacin and the metabolite ciprofloxacin after i.v. administration Pharmacokinetics and penetration of danofloxacin from the blood into of enrofloxacin to mares. Journal of veterinary Pharmacology and the milk of cows. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics,2002,25:343-350. Therapentics, 1998, 21: 209-213 [8] Bidgood T L, Papich M G. Plasma and interstitial fluid6]卜仕金,冯淇辉.环丙沙星在内毒素诱导的乳房炎奶山羊药动学 pharmacokinetics of enrofloxacin, its metabolite ciprofloxacin, and 及乳汁和组织浓度.中国兽药学报,200020(3):271-274. marbofloxacin after oral administration and a cor Pu s J, Feng Q H. Pharmacokinetics of ciprofloxacin and its intravenous infusion in dogs. Journal of veterinary Pharmacolog concentrations in milk and udder tissues in goats with endotoxin and Therapeutics, 2005, 28: 329-341 induced mastitis. Chinese Journal of Veterinary Science, 2000, 20(3) [19] Cester CC, Toutain P L. A comprehensive model for enrofloxacin to Pharmacological Science, 1997, 86: 1148-1155 (责任编辑林鉴非 o1994-2009chinaAcademicJournalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
1 期 廖洁丹等：恩诺沙星及其代谢产物在奶牛乳中的消除规律 317 Song Z Y, Liu G T. Current Pharmacology. Beijing：Chinese Union Medical University and Beijing Medical University Unified Publishiing Company, 1994: 107-122. (in Chinese) [13] Kaartinen L, Salonen M, Älli L, Pyörälä S. Pharmacokinetics of enrofloxacin after single intravenous, intramuscular and subcutaneous injections in lactating cows. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 1995, 18(8): 357-362. [14] Kaartinen L, Pyörälä S, Moilanen M, Räisänen S. Pharmacokinetics of enrofloxacin in newborn and one-week-old calves. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 20: 479-482. [15] Sharma P K, Ahmad A H, Sharma L D, Varma R. Pharmacokinetics of enrofloxacin and the rate of formation of its metabolite ciprofloxacin following intravenous and intramuscular single dose administration to male buffalo calves. The Veterinary Journal, 2003, 166: 101-104. [16] Rantala M, Kaartinen L, Välimäki E, Stryrman M, Hiekkaranta M, Niemi A, Saari L, Pyörälä S. Efficacy and pharmacokinetics of enrofloxacin and flunixin meglumine for treatment of cows with experimentally induced Escherichia coli mastitis. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2002, 25: 251-258. [17] Papich M G, Vancamp S D, Cole J A, Whitacre M D. Pharmacokinetics and endometrial tissue concentrations of enrofloxacin and the metabolite ciprofloxacin after i.v. administration of enrofloxacin to mares. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2002, 25: 343-350. [18] Bidgood T L, Papich M G. Plasma and interstitial fluid pharmacokinetics of enrofloxacin, its metabolite ciprofloxacin, and marbofloxacin after oral administration and a constant rate intravenous infusion in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2005, 28: 329-341. [19] Cester C C, Toutain P L. A comprehensive model for enrofloxacin to ciprofloxacin transformation and disposition in the dog. Journal of Pharmacological Science, 1997, 86: 1148-1155. [20] Manceau J, Gicquel M, Laurentie M, Sanders P. Simultaneous determination of enrofloxacin and ciprofloxacin in animal biological fluids by high-performance liquid chromatography application in pharmacokinetic studies in pig and rabbit. Journal of Chromatography B, 1999, 726: 175-184. [21] Knoll U, Glunder G, Kietzmann M. Comparative study of the plasma pharmacokinetics and tissue concentrations of danofloxacin and enrofloxacin in broiler chickens. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 1999, (2): 239-246. [22] Rao G S, Ramesh S, Ahmad A H, Tripathi H C, Sharma L D, Malik J K. Disposition kinetics of enrofloxacin and ciprofloxacin following intravenous administration of enrofloxacin in goats. Small Ruminant Research, 2002, 44: 9-15. [23] Rao G S, Ramesh S, Ahmad A H, Tripathi H C, Sharma L D, Malik J K. Pharmacokinetics of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin in goats given enrofloxacin alone and in combination with Probenecid. The Veterinary Journal, 2002, 163: 85-93. [24] De Lucas J J, Rodríguez C, Martella M B, Lábaque M C, Navarro J L, San Andrés M I. Pharmacokinetics of enrofloxacin following intravenous administration to greater rheas: a preliminary study. Research in Veterinary Science, 2005, 78: 265-267. [25] Shem-Tov M, Rav-on O, Ziv G, Lavi E, Glickman A, Saran A. Pharmacokinetics and penetration of danofloxacin from the blood into the milk of cows. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 1998, 21: 209-213. [26] 卜仕金, 冯淇辉. 环丙沙星在内毒素诱导的乳房炎奶山羊药动学 及乳汁和组织浓度. 中国兽药学报, 2000, 20(3): 271-274. Pu S J, Feng Q H. Pharmacokinetics of ciprofloxacin and its concentrations in milk and udder tissues in goats with endotoxin induced mastitis. Chinese Journal of Veterinary Science, 2000, 20(3): 271-274. (in Chinese) （责任编辑 林鉴非）
