PU Technology|PU技术 水凝胶的应用与研究进展 王萃萃杨伟平许戈文 安徽大学化学化工学院,安徽省绿色高分子材料重点实验室,合肥,230039 形要:水凝胶是一类具有广泛应用前景的高分A10n等人研制的聚氨酯创伤数料由两层结构组 本文主要叙述了水凝胶在生物医学、记忆元成,一层是亲水性聚氨酯泡沫材料,另一层是聚氨酯 件开关、生物酶的固定、农业中的保水抗旱等领域的水凝胶。水凝胶层覆压于泡沫层上,两者之间通过粘 应用及研究进展,侧重介绍了聚氨酯水凝胶的应用研合剂或辐射交联反应的方法结合。在这种聚氨酯敷料 究,简要介绍了水凝胶在国内外研究状况,最后对其中,PU泡沫层与伤口直接接触,PU水凝胶层起着对PU 发展趋势作了展望, 泡沫的支撑及连接作用。类似的产品还有 Avatar公司 关键词:水凝胶;聚氨酯;应用;进展 生产的 HydrasorbPU敷料以及Tyco公司的 Hydrofoam 敷料。 Hajek M等用藻酸钙纤维制成 Sorbalgon水凝 水凝胶是一类具有亲水基团,能被水溶胀但不溶胶,该敷料与伤口渗液接触后形成光滑的咬 于水的具有三维网络结构的聚合物。它在水中能够吸有效清创且使伤口表面的细胞残屑如、生视等 收大量的水分显著溶胀,并在显著溶胀之后能够继续被包裹、锁定在凝胶体中,而且在酸污与口渗;变 保持其原有结构而不被溶解。它能够感知外界刺激的中的钠离千结合形成害胶的回时将鈣高子择放,伤口 微小变化,如温度、pH值、离子强度、电场、磁场面函西髙子大量集可运匀面止皿,促进创面愈 等,并能够对刺激发生敏感性的响应,常通过呵台。 溶胀或收缩来实现。水凝胶的这一点使它王 1与物释放载体 学领域、记忆元件开关、生!〗酶自',农白然床 水抗旱等方而古,泛的应用1录 近年来,全世界大力开发能将最低药物量长时间 地维持在患部的药物传送系统(DDS)。当水凝胶被移 要脂(声良好的生相性和优良的物理植或注射到生物体后,水凝胶能够维持或向体液控制 威1,对入F有良好的生理可接受性,并且可释放包埋在水凝胶中的药物,从而发挥疗效。 Miyata 持、期人仁植入的稳定性3,通过改变分子链等口制备了抗原-抗体敏感性水凝胶,该凝胶的溶胀 韦硬段的组成可以改变聚氨酯的物理化学性能。 行为可响应自由兔抗原 rabbit igG浓度的变化,且该 由P聚合物制备所得的P水凝胶综合了水凝胶和凝胶具有专一的抗原识别性,只响应兔抗原的浓度变 PU两者的优点,引起人们很大的研究兴趣,并已经在化,对羊抗原无响应性。 Halliday等以PE0、二异氰 生物医学领域中得到良好的应用。本文主要介绍水凝酸酯及小分子多元醇为原料合成了用于口腔给药的聚 胶的应用与研究进展,侧重介绍聚氨酯水凝胶的应用氨酯水凝胶载体,在含药物成分的溶液中形成自粘性 研究 载药凝胶,可以直接粘附于口腔溃疡面等患处给药。 Lee doo-Hyun等回研制了具有两性分子结构的用于药 1、水凝胶的应用 物载体的PU水凝胶,先将异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI) 1.1在生物医学领域中的应用 与二羟甲基丙酸(DMPA)反应生成预聚物,然后与聚丁 1.1.1创伤敷料 醇(PBG)进行扩链反应,再与甲基丙烯酸二羟乙酯 水凝胶材料直接用于与人体组织接触,可防止体(HEMA)反应,引入可反应的乙烯基基团,希望载人的 外微生物的感染,有效的防止体液的损失,并且能药物如核黄素或消炎痛等溶解于所得的离聚物水溶液 够传输氧分到伤口,一般说来能促进伤口的愈合。中,得到载药水凝胶 现已投入市场形成商品化。在中欧,注册商标为HDR 3角膜接触眼镜 或AQUA2GEL的水凝胶烧伤敷料,销售前景看好,这 角膜接触镜是一种精致的眼科医疗工具,具有矫 种产品是通过辐射法制备的。这种敷料也可制成喷正视力和追求美观的作用,其透气性和生物适应性 雾液、乳液或膏状,一些消炎药物也可包埋其中,是设计及改进接触镜的重点课题。采用水凝胶材料 透过凝胶缓慢地释到受伤部位,加速伤口的愈合。制造的角膜接触镜具有配戴舒适、透氧性好及可辅 60环球聚氨酯网
60 环球聚氨酯网 PU Technology P U 技 术 水凝胶的应用与研究进展 王萃萃 杨伟平 许戈文 安徽大学化学化工学院，安徽省绿色高分子材料重点实验室，合肥，230039 水凝胶是一类具有亲水基团，能被水溶胀但不溶 于水的具有三维网络结构的聚合物。它在水中能够吸 收大量的水分显著溶胀，并在显著溶胀之后能够继续 保持其原有结构而不被溶解。它能够感知外界刺激的 微小变化，如温度、pH值、离子强度、电场、磁场 等，并能够对刺激发生敏感性的响应，常通过体积的 溶胀或收缩来实现。水凝胶的这一特点使它在生物医 学领域、记忆元件开关、生物酶的固定、农业中的保 水抗旱等方面有广泛的应用前景[1]。 聚氨酯(PU)具有良好的生物相容性和优良的物理 机械性能，对人体具有良好的生理可接受性，并且可 以保持长期人体植入的稳定性[2-3]，通过改变分子链 中软硬段的组成可以改变聚氨酯的物理化学性能。 由PU聚合物制备所得的PU水凝胶综合了水凝胶和 PU两者的优点，引起人们很大的研究兴趣，并已经在 生物医学领域中得到良好的应用。本文主要介绍水凝 胶的应用与研究进展，侧重介绍聚氨酯水凝胶的应用 研究。 1、水凝胶的应用 1.1 在生物医学领域中的应用 1.1.1 创伤敷料 水凝胶材料直接用于与人体组织接触，可防止体 外微生物的感染，有效的防止体液的损失，并且能 够传输氧分到伤口，一般说来能促进伤口的愈合。 现已投入市场形成商品化。在中欧，注册商标为HDR 或AQUA2GEL的水凝胶烧伤敷料，销售前景看好，这 种产品是通过辐射法制备的[4]。这种敷料也可制成喷 雾液、乳液或膏状，一些消炎药物也可包埋其中， 透过凝胶缓慢地释到受伤部位，加速伤口的愈合。 摘 要：水凝胶是一类具有广泛应用前景的高分 子材料，本文主要叙述了水凝胶在生物医学、记忆元 件开关、生物酶的固定、农业中的保水抗旱等领域的 应用及研究进展，侧重介绍了聚氨酯水凝胶的应用研 究，简要介绍了水凝胶在国内外研究状况，最后对其 发展趋势作了展望。 关键词：水凝胶；聚氨酯；应用；进展 Addison等[5]人研制的聚氨酯创伤敷料由两层结构组 成，一层是亲水性聚氨酯泡沫材料，另一层是聚氨酯 水凝胶。水凝胶层覆压于泡沫层上，两者之间通过粘 合剂或辐射交联反应的方法结合。在这种聚氨酯敷料 中，PU泡沫层与伤口直接接触，PU水凝胶层起着对PU 泡沫的支撑及连接作用。类似的产品还有Avitar公司 生产的HydrasorbPU敷料以及Tyco公司的Hydrofoam 敷料。Hajek M等[6]用藻酸钙纤维制成Sorbalgon水凝 胶，该敷料与伤口渗液接触后形成光滑的凝胶体，可 有效清创且使伤口表面的细胞残屑、细菌、微生物等 被包裹、锁定在凝胶体中，而且在藻酸钙与伤口渗液 中的钠离子结合形成凝胶的同时将钙离子释放，伤口 表面钙离子的大量集结可加速创面止血，促进创面愈 合。 1.1.2 药物释放载体 近年来，全世界大力开发能将最低药物量长时间 地维持在患部的药物传送系统(DDS)。当水凝胶被移 植或注射到生物体后，水凝胶能够维持或向体液控制 释放包埋在水凝胶中的药物，从而发挥疗效。Miyata 等[7]制备了抗原-抗体敏感性水凝胶，该凝胶的溶胀 行为可响应自由兔抗原rabbit IgG浓度的变化，且该 凝胶具有专一的抗原识别性，只响应兔抗原的浓度变 化，对羊抗原无响应性。Halliday等[8]以PEO、二异氰 酸酯及小分子多元醇为原料合成了用于口腔给药的聚 氨酯水凝胶载体，在含药物成分的溶液中形成自粘性 载药凝胶，可以直接粘附于口腔溃疡面等患处给药。 Lee Doo-Hyun等[9]研制了具有两性分子结构的用于药 物载体的PU水凝胶，先将异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI) 与二羟甲基丙酸(DMPA)反应生成预聚物，然后与聚丁 二醇(PBG)进行扩链反应，再与甲基丙烯酸二羟乙酯 (HEMA)反应，引入可反应的乙烯基基团，希望载人的 药物如核黄素或消炎痛等溶解于所得的离聚物水溶液 中，得到载药水凝胶。 1.1.3 角膜接触眼镜 角膜接触镜是一种精致的眼科医疗工具，具有矫 正视力和追求美观的作用，其透气性和生物适应性 是设计及改进接触镜的重点课题。采用水凝胶材料 制造的角膜接触镜具有配戴舒适、透氧性好及可辅 版权属《聚氨酯》杂志所有
聚氨酯 POLYURETHANE 2010年7月总第98期 助治疗眼疾等优点,成为主要的角膜接触镜制造材co-HEMA)]两种载体材料,并用其包埋α-胰凝乳蛋白 料。 Hasche L等圓人用聚乙二醇和聚丙二醇与4,4-酶,利用载体材料的温敏性,分别在一定温度范围内 亚甲基双环已基二异氰酸酯(H2MDⅠ)、异佛尔酮二连续控制和调节两种固定化酶连续催化8次后,发现 异氰酸酯制备了用于接触眼镜的非离子型聚氨酯水固定化酶活力并没有明显下降。这种温度敏感型水凝 凝胶,所用扩链剂为乙二醇(EG),交联剂为三羟甲胶固定酶的方法可以避免对酶的活力造成伤害,并且 基丙烷(TMP)及聚氧化丙烯醚三醇( Pluraco1726,还提高了酶的稳定性和重复使用率。这也为进一步开 Mn=2900)。PPG引入到PEG软段中,减少了PEG链段的发性能优良的固定化酶,研究其酶促反应提供必要的 对称性,降低了结晶程度,异氰酸酯采用H12MI和实验依据和理论基础。 IPDI的混合物,由于IPDI具有不对称的结构,同样也 1.4在保水抗旱上的应用 减小了硬段的结晶性,从而提高了水凝胶的溶胀性和 保水抗旱水凝胶作为一种高效抗旱保水剂能在较 含水率,并具有足够的透明度。另外由于扩链剂和交短时间内吸收超越自身重量几百甚至上千倍的水,并 联剂的存在,使水凝胶的机械性能得到了提升。 且能缓慢的释放出来。可以反复使用,具有优良的保 此外,水凝胶还可用于制造人造皮肤、生物传感水抗旱性能,欧、美、日本、以色列等国家,早已开 器等 始大面积应用,解决农业缺水问题,确定了其抗旱保 1.2在形状记忆材料上的应用 水良好效果,显示出在农业生产中的巨大作用。农业 形状记忆材料是指能够感知环境变化(如温度、保水抗旱水凝胶主要用途为:用作农用土壤保水剂, 力、电磁、溶剂等)的刺激,并响应这种变化,对其可节约水资源,减少灌溉:用作农膜防雾剂,可提高 状态参数(如形状、位置、应变等)进行调整的材料透光率;用作种子涂覆剂,可提高出芽率,四仪农 10。形状记忆材料种类很多,包括形状记忆合金 药、化肥后,具有控释放作用,能;昌烹药x:片1田 非金属形状记忆材料和形状记忆高分子等。其中,形木移载,可提高成活率·用丁远旵榆这圢芷;北 状记忆高分子具有可恢复形变量大、使用面广、价格项目成功耳发建设将大大促烂业发n 便宜等特点,自20世纪80年代以来发展迅速,并日益 受到广泛重视。水凝胶是形状记忆高分子中白 7、水变的研远展 利用水凝胶的体积膨胀和收缩特F形状心型一,校历具有的优异性能已经并还在引起人们的 凝胶是水凝胶领域的新发展j向。1 这兴趣,使其研究与开发、生产与销售得到长期发 网络技术合ⅸ「夕灬具有形人记忆应凝晈。这展。然而,随着水凝胶应用领域的扩展而对其性能提 爪疑胺由邙成:控制元基体单元。控制出了更高要求,研制和开发性能更为优良的高分子水 庠x外界束溦亠玍响应,而基体单元则主要提供凝胶材料已成为目前的研究热点,其中环境敏感性高 廴拌作。暹辶在凝胶化过程中预先设置各种图案,分子水凝胶材料、超强吸水高分子水凝胶材料的吸 使台的水凝胶在发生响应时能呈现出各种不同的形速率、耐盐性和凝胶强度的提高则得到人们的广泛关 状。当外界刺激去除时,又能恢复至原样,从而表现注。 出记忆行为。同其它记忆材料相比,形状记忆水凝胶 2.1pH敏感水凝胶的研究进展 能够对多种刺激发生响应,且响应幅度大3。 1980年, Tanaka[17首次报道陈化后的丙烯酰胺 1.3在生物酶的固定上的应用 凝胶具有pH值敏感性,引起了人们极大的兴趣,随后 酶的固定化是用固体材料将酶束缚或限制于一定有关pH值敏感性水凝胶的报道越来越多。这类水凝胶 区域内,仍能进行其特有的催化反应、并可回收及重的溶胀或去溶胀是随pH值的变化而发生变化的。一般 复使用的一类技术。游离酶由于不稳定和易变性等来说,具有pH响应性的水凝胶都是通过交联而形成大 缺点,使它们难以在工业中得到更为广泛的应用。此分子网络,网络中含有酸性或碱性基团,随着介质pH 外,分离和提纯酶以及它们的一次性使用也大大增加值、离子强度改变,这些基团发生电离,导致网络内 其作为催化剂的成本。正是在这种背景下,固定化酶大分子链段间氢键的解离,引起不连续的溶胀体积变 的概念和技术得以提出和发展,酶的固定化技术使上化。 述缺点得以克服。其中温度敏感性水凝胶由于其在临 pH敏感性高分子水凝胶材料在细胞分离、固定化 界温度附近溶胀度显著变化的特点,使其已成为固定酶、控制释放药物及靶向药物等领域的应用研究日益 化酶的一种理想包埋载体。 活跃,并显示出较好的应用前景。其用于酶等生物活 根据优化结果,张传梅等等制备出了聚丙烯酰性分子固定化时,可通过控制条件而实现均相反应和 胺/2-甲基丙烯酸羟基乙酯[P(AM-co-HEMA)]和聚N-异相分离的有效统一,而当用于药物控制释放研究时 异丙基丙烯酰胺/2-甲基丙烯酸羟基乙酯[P( NIPAM-则又可随相变而用于不同场合,这将使其在生物活性 wwcp
2010年7月 总第98期 www.puworld.com 61 助治疗眼疾等优点，成为主要的角膜接触镜制造材 料。Haschke L等[9]人用聚乙二醇和聚丙二醇与4，4- 亚甲基双环己基二异氰酸酯(H12MDI)、异佛尔酮二 异氰酸酯制备了用于接触眼镜的非离子型聚氨酯水 凝胶，所用扩链剂为乙二醇(EG)，交联剂为三羟甲 基丙烷(TMP)及聚氧化丙烯醚三醇(Pluracol 726， Mn=2900)。PPG引入到PEG软段中，减少了PEG链段的 对称性，降低了结晶程度，异氰酸酯采用H12MDI和 IPDI的混合物，由于IPDI具有不对称的结构，同样也 减小了硬段的结晶性，从而提高了水凝胶的溶胀性和 含水率，并具有足够的透明度。另外由于扩链剂和交 联剂的存在，使水凝胶的机械性能得到了提升。 此外，水凝胶还可用于制造人造皮肤、生物传感 器等。 1.2 在形状记忆材料上的应用 形状记忆材料是指能够感知环境变化(如温度、 力、电磁、溶剂等)的刺激，并响应这种变化，对其 状态参数(如形状、位置、应变等)进行调整的材料 [10]。形状记忆材料种类很多，包括形状记忆合金、 非金属形状记忆材料和形状记忆高分子等。其中，形 状记忆高分子具有可恢复形变量大、使用面广、价格 便宜等特点，自20世纪80年代以来发展迅速，并日益 受到广泛重视。水凝胶是形状记忆高分子中的一类， 利用水凝胶的体积膨胀和收缩特性合成形状记忆型水 凝胶是水凝胶领域的新发展方向。Li等[11-12]利用互穿 网络技术合成了多种具有形状记忆效应的水凝胶。这 些水凝胶由两部分构成：控制单元和基体单元。控制 单元对外界刺激能产生响应，而基体单元则主要提供 支持作用。通过在凝胶化过程中预先设置各种图案， 使合成的水凝胶在发生响应时能呈现出各种不同的形 状。当外界刺激去除时，又能恢复至原样，从而表现 出记忆行为。同其它记忆材料相比，形状记忆水凝胶 能够对多种刺激发生响应，且响应幅度大[13]。 1.3 在生物酶的固定上的应用 酶的固定化是用固体材料将酶束缚或限制于一定 区域内，仍能进行其特有的催化反应、并可回收及重 复使用的一类技术[14]。游离酶由于不稳定和易变性等 缺点，使它们难以在工业中得到更为广泛的应用。此 外，分离和提纯酶以及它们的一次性使用也大大增加 其作为催化剂的成本。正是在这种背景下，固定化酶 的概念和技术得以提出和发展，酶的固定化技术使上 述缺点得以克服。其中温度敏感性水凝胶由于其在临 界温度附近溶胀度显著变化的特点，使其已成为固定 化酶的一种理想包埋载体[15]。 根据优化结果，张传梅等[16]等制备出了聚丙烯酰 胺/2-甲基丙烯酸羟基乙酯[ P(AM-co-HEMA)]和聚N - 异丙基丙烯酰胺/2-甲基丙烯酸羟基乙酯[P(NIPAMco-HEMA)]两种载体材料，并用其包埋α-胰凝乳蛋白 酶，利用载体材料的温敏性，分别在一定温度范围内 连续控制和调节两种固定化酶连续催化8次后，发现 固定化酶活力并没有明显下降。这种温度敏感型水凝 胶固定酶的方法可以避免对酶的活力造成伤害，并且 还提高了酶的稳定性和重复使用率。这也为进一步开 发性能优良的固定化酶，研究其酶促反应提供必要的 实验依据和理论基础。 1.4 在保水抗旱上的应用 保水抗旱水凝胶作为一种高效抗旱保水剂能在较 短时间内吸收超越自身重量几百甚至上千倍的水，并 且能缓慢的释放出来。可以反复使用，具有优良的保 水抗旱性能，欧、美、日本、以色列等国家，早已开 始大面积应用，解决农业缺水问题，确定了其抗旱保 水良好效果，显示出在农业生产中的巨大作用。农业 保水抗旱水凝胶主要用途为：用作农用土壤保水剂， 可节约水资源，减少灌溉；用作农膜防雾剂，可提高 透光率；用作种子涂覆剂，可提高出芽率；吸收农 药、化肥后，具有控释放作用，能提高药效；用作苗 木移载，可提高成活率，适用于远距离输送树苗；此 项目成功开发建设将大大促进农业发展。 2、水凝胶的研究进展 水凝胶所具有的优异性能已经并还在引起人们的 广泛兴趣，使其研究与开发、生产与销售得到长期发 展。然而，随着水凝胶应用领域的扩展而对其性能提 出了更高要求，研制和开发性能更为优良的高分子水 凝胶材料已成为目前的研究热点，其中环境敏感性高 分子水凝胶材料、超强吸水高分子水凝胶材料的吸液 速率、耐盐性和凝胶强度的提高则得到人们的广泛关 注。 2.1 pH敏感水凝胶的研究进展 1980年，Tanaka[17]首次报道陈化后的丙烯酰胺 凝胶具有pH值敏感性，引起了人们极大的兴趣，随后 有关pH值敏感性水凝胶的报道越来越多。这类水凝胶 的溶胀或去溶胀是随pH值的变化而发生变化的。一般 来说，具有pH响应性的水凝胶都是通过交联而形成大 分子网络，网络中含有酸性或碱性基团，随着介质pH 值、离子强度改变，这些基团发生电离，导致网络内 大分子链段间氢键的解离，引起不连续的溶胀体积变 化。 pH敏感性高分子水凝胶材料在细胞分离、固定化 酶、控制释放药物及靶向药物等领域的应用研究日益 活跃，并显示出较好的应用前景。其用于酶等生物活 性分子固定化时，可通过控制条件而实现均相反应和 异相分离的有效统一，而当用于药物控制释放研究时 则又可随相变而用于不同场合，这将使其在生物活性 版权属《聚氨酯》杂志所有
PU Technology|PU技术 分子及生物医用高分子研究中具有重要意义。在pH应用也有其本身的局限性。如合成水凝胶的单体和交 敏感性水凝胶中经常加入一些酶,来改变水凝胶局部联物不具有生物相容性,即可能具有毒性、致癌性、 微小环境的pH,如葡萄糖氧化酶,能将葡萄糖转化为致畸性;而且 NIPAAm及其衍生物不能生物降解。因 葡萄糖酸而降低局部的值,从而影响p敏感性水凝此,在用于临床前,还需要进行大量的毒理学实验, 胶的膨胀。pH敏感性水凝胶可以被包封到胶囊或硅树并进一步开发新型生物相容性、生物可降解性水凝 脂基质中来调节药物的释放,在硅树脂基质体系中,胶, PAA和PE0形成半IPN,不同的水溶性和分配性质的模 2.3其他类型水凝胶的研究进展 型药物(包括水杨酰胺、烟酰胺、可乐定和泼尼松龙 2.3.1电场敏感性水凝胶 等)的释放模式均与水凝胶的膨胀有关:在pH=12时, 目前利用电场敏感性水凝胶控制药物释放的研究 网络的膨胀率低,药物的释放有限;当pH=6.8时,网尚处于起步阶段。电场敏感性水凝胶的优点在于药物 络离子化,膨胀率高,药物释放 释放速度可以通过调整电场强度来控制,简单方便 另外,p敏感性水凝胶还被用于制备生物传感器缺点在于对电场变化的响应慢、需要可控制的电场提 和渗透开关。但是pH敏感性水凝胶所固有的局限性在供装置,而且大多数电场敏感性水凝胶需要在没有电 于其不具有生物降解性,使用后需从体内取出,在口解质的条件下发挥作用,而在生理条件下,不容易达 服给药中,其非生物降解性并不成问题,但在植入给到要求。 药系统或植入型生物传感器中较为严重。因此,需要 2.3.2光敏感性水凝胶 开发可生物降解性的pH敏感性聚合肽类、蛋白质和聚 光敏感性水凝胶分为紫外光敏感性水凝胶和可见 糖类水凝胶 光敏感性水凝胶两种,其中可见光廉价、安仝一勿于 2.2温度敏感性水凝胶的研究进展 操纵。紫外光敏感性水凝胶可 有 1984年 Tanaka2报道了聚N-异丙基丙烯酰胺氨基)苯基甲烷氰化物的职合勿网我均制得。三苌 ( PNIPAAm)水凝胶具有温敏性特征,在低温下溶胀,基甲烷无饣氡化物在梦外线宀照时卜乜腎。在恒定的 在高温下收缩,其特点是存在一个温度转变区域一低沮,凝"产生不:膨眠,云素外光,凝胶 临界相变温度或低临界溶解温度(LCST),当六κ左。⌒有辶政发色的:ⅥIAm水凝胶具有可见光敏 低于这一温度时凝胶溶胀,超过肚则体∴市少成戴。仕光下,发色团吸光而使局部温度上升,从 缩。此后,关于温緻水凝胶鬥勺报進婵多,:要引起热敏性水凝胶 PNIAAm体积收缩的相转变,温度 集中在聚N-芏烯酰胺水凝 的升高与光的强度和发色团的浓度有关 NPAm中11入其他单体,如L甲基丙烯酸丁酯 (1)开成礽。「以调整其最低临界溶解温度, 3、国内外水凝胶发展概况 近改料的一些性能。如在 NIPAAm中加入疏水 3.1国外水凝胶研究状况 生的bMA可以增加凝胶的机械强度,用这种水凝胶使 凝胶剂在国外起步早,发展快。《英国药典》 吲哚美辛在低温时释药,髙温时停止释药。通过调整1993年已收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝 甲基丙烯酸烷基酯的长度,可以调整表面的收缩。而胶、利多卡因洗必泰复方凝胶等五种外用凝胶。《美 且,研究表明高分子基质中的药物在关闭状态时,即国药典》xxⅢ版(1995年)收载有苯唑因凝胶、氢氧化 使没有药物释放,也从内部扩散到表面,重新形成较铝凝胶等30余种,水凝胶剂是近年来在国际医药界备 高的药物浓度梯度。张先正等23使用Am与 NIPAAm共受关注,发展较快的一种药物剂型。 聚合成了具有快速温度敏感的水凝胶亲水单体AAm的 3.2国内水凝胶研究状况 加入提高了整个凝胶网络的亲水/疏水比,其与水分 我国正处在水凝胶剂发展、提高阶段。早先主要 子形成的氢键数目增加,需要较多能量才能破坏这些作为医院制剂,近几年各种水凝胶剂都已上市,由于 氢键,故可通过改变Am含量来提高水凝胶的较低临其使用方便、细腻而无油腻感而被广大患者接受。中 界溶解温度LCST。 药水凝胶剂尚处于起步阶段,中药单体水凝胶制剂的 许多研究表明,有些水凝胶的溶胀比随温度的升开发发展迅速,但中药复方水凝胶制剂∞发展缓慢 高而增加,反之则降低,表现为热胀性。这种特性对其主要原因是由于中药制备工艺粗放,成分复杂,往 于水凝胶的应用,尤其在药物的控制释放领域的应用往多种成分共同发挥治疗作用,通常不提取单 有重要意义。王昌华等2报道的经共价交联的聚丙品,且用药剂量一般较大,故一时难以借用某些先进 烯酰胺存放一段时间,在42%丙酮-水混合溶剂中,随的新剂型。 温度升高,在25℃附近溶胀比发生突变,并增至约10 倍。但是温度敏感性水凝胶 NIPAAm及其衍生物的临床 4、结束语 62环球聚氨酯网
62 环球聚氨酯网 PU Technology P U 技 术 分子及生物医用高分子研究中具有重要意义[18]。在pH 敏感性水凝胶中经常加入一些酶，来改变水凝胶局部 微小环境的pH，如葡萄糖氧化酶，能将葡萄糖转化为 葡萄糖酸而降低局部的pH值，从而影响pH敏感性水凝 胶的膨胀。pH敏感性水凝胶可以被包封到胶囊或硅树 脂基质中来调节药物的释放，在硅树脂基质体系中， PAA和PEO形成半IPN，不同的水溶性和分配性质的模 型药物(包括水杨酰胺、烟酰胺、可乐定和泼尼松龙 等)的释放模式均与水凝胶的膨胀有关：在pH=12时， 网络的膨胀率低，药物的释放有限；当pH=6.8时，网 络离子化，膨胀率高，药物释放[19-20]。 另外，pH敏感性水凝胶还被用于制备生物传感器 和渗透开关。但是pH敏感性水凝胶所固有的局限性在 于其不具有生物降解性，使用后需从体内取出，在口 服给药中，其非生物降解性并不成问题，但在植入给 药系统或植入型生物传感器中较为严重。因此，需要 开发可生物降解性的pH敏感性聚合肽类、蛋白质和聚 糖类水凝胶[21]。 2.2 温度敏感性水凝胶的研究进展 1984年Tanaka[22]报道了聚N-异丙基丙烯酰胺 (PNIPAAm)水凝胶具有温敏性特征，在低温下溶胀， 在高温下收缩，其特点是存在一个温度转变区域—低 临界相变温度或低临界溶解温度(LCST)，当水凝胶在 低于这一温度时凝胶溶胀，超过该温度则体积迅速收 缩。此后，关于温敏水凝胶的报道日渐增多，但主要 集中在聚N-异丙基丙烯酰胺类水凝胶。 在NIPAAm中加入其他单体，如[甲基丙烯酸丁酯 (BMA)]形成共聚物，可以调整其最低临界溶解温度， 进而改善材料的一些性能。如在NIPAAm中加入疏水 性的BMA可以增加凝胶的机械强度，用这种水凝胶使 吲哚美辛在低温时释药，高温时停止释药。通过调整 甲基丙烯酸烷基酯的长度，可以调整表面的收缩。而 且，研究表明高分子基质中的药物在关闭状态时，即 使没有药物释放，也从内部扩散到表面，重新形成较 高的药物浓度梯度。张先正等[23]使用AAm与NIPAAm共 聚合成了具有快速温度敏感的水凝胶亲水单体AAm的 加入提高了整个凝胶网络的亲水／疏水比，其与水分 子形成的氢键数目增加，需要较多能量才能破坏这些 氢键，故可通过改变AAm含量来提高水凝胶的较低临 界溶解温度LCST。 许多研究表明，有些水凝胶的溶胀比随温度的升 高而增加，反之则降低，表现为热胀性。这种特性对 于水凝胶的应用，尤其在药物的控制释放领域的应用 有重要意义。王昌华等[24]报道的经共价交联的聚丙 烯酰胺存放一段时间，在42%丙酮-水混合溶剂中，随 温度升高，在25℃附近溶胀比发生突变，并增至约1O 倍。但是温度敏感性水凝胶NIPAAm及其衍生物的临床 应用也有其本身的局限性。如合成水凝胶的单体和交 联物不具有生物相容性，即可能具有毒性、致癌性、 致畸性；而且NIPAAm及其衍生物不能生物降解。因 此，在用于临床前，还需要进行大量的毒理学实验， 并进一步开发新型生物相容性、生物可降解性水凝 胶。 2.3 其他类型水凝胶的研究进展 2.3.1 电场敏感性水凝胶 目前利用电场敏感性水凝胶控制药物释放的研究 尚处于起步阶段。电场敏感性水凝胶的优点在于药物 释放速度可以通过调整电场强度来控制，简单方便； 缺点在于对电场变化的响应慢、需要可控制的电场提 供装置，而且大多数电场敏感性水凝胶需要在没有电 解质的条件下发挥作用，而在生理条件下，不容易达 到要求。 2.3.2 光敏感性水凝胶 光敏感性水凝胶分为紫外光敏感性水凝胶和可见 光敏感性水凝胶两种，其中可见光廉价、安全、易于 操纵。紫外光敏感性水凝胶可以通过含有二(4-二甲 氨基)苯基甲烷氰化物的聚合物网状结构制得。三苯 基甲烷无色氰化物在紫外线的照射下电离，在恒定的 温度下，凝胶产生不连续性膨胀；撤去紫外光，凝胶 收缩。含有光敏发色团的PNIAAm水凝胶具有可见光敏 感性。在光照下，发色团吸光而使局部温度上升，从 而引起热敏性水凝胶PNIAAm体积收缩的相转变，温度 的升高与光的强度和发色团的浓度有关。 3、国内外水凝胶发展概况 3.1 国外水凝胶研究状况 凝胶剂在国外起步早，发展快。《英国药典》 1993年已收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝 胶、利多卡因洗必泰复方凝胶等五种外用凝胶。《美 国药典》XXⅢ版(1995年)收载有苯唑因凝胶、氢氧化 铝凝胶等30余种，水凝胶剂是近年来在国际医药界备 受关注，发展较快的一种药物剂型[25]。 3.2 国内水凝胶研究状况 我国正处在水凝胶剂发展、提高阶段。早先主要 作为医院制剂，近几年各种水凝胶剂都已上市，由于 其使用方便、细腻而无油腻感而被广大患者接受。中 药水凝胶剂尚处于起步阶段，中药单体水凝胶制剂的 开发发展迅速，但中药复方水凝胶制剂[26]发展缓慢， 其主要原因是由于中药制备工艺粗放，成分复杂，往 往多种成分共同发挥治疗作用，通常不提取单一纯 品，且用药剂量一般较大，故一时难以借用某些先进 的新剂型。 4、结束语 版权属《聚氨酯》杂志所有
聚氨酯 POLYURETHANE 2010年7月总第98期 水凝胶是一种迅速发展的新型功能高分子材料。制了其实际应用,因此围绕凝胶材料性能的改善还有 对其环境敏感性行为的研究、发展和应用具有不可估大量工作要做。此外,目前有关智能型高分子凝胶的 量的前途。尤其是智能型高分子水凝胶这种对外界环理论还很不完善,凝胶溶胀的理论模型的研究尚处于 境变化能自动感知并能作出响应变化的特点,使其具发展阶段,如能在理论方面取得突破,将对这一领域 有一系列传统材料所没有的突出性能,这类材料在分的发展带来重大指导意义。总之,高分子水凝胶材料 子器件、调光材料、生物医学等高新技术领域将会获的合成与应用研究还有许多技术难题尚待解决,相信 得广泛应用,尤其是在药物控制释放领域。然而,大随着对其研究的进一步深入,技术难题会很快得到突 多数凝胶材料响应时间太长,力学性能有待改善等限破。國 参考文献 [14JChibata I. Immobilized Enzymes[M]. New York [ Knuth Ketal亲水凝胶控释给药系统凹国外医学药学 London, Sydney, Toronto: John Wiley and Sons, 分册,1994,21(5)297-300 [15]李伟,孙建中,周其云.适用于酶包埋的高分子载 2]山西省化工研究所编聚氨酯弹性体手册[M]北京化体材料研究进展门功能高分子学报,200(3)365-369 学工业出版社,2001:106 [16张传梅,付建伟,庄银凤,等.温敏性水凝胶作为 [3] Rosiak j m, Ulanski p, Rzeznicki a. Hydrogels固定化酶载体的研究门河南科学,200(5)683-686 for biomedical purposes. Nuclear Instruments and Methods in [17Tanaka T, Fillmore D, SL"S,e Physics Research B, 1995, 105: 335-339 transitions in ionic gels..y icaI Re 14 Rosiak J M, Wlanski P Radiat Phys Chem, 199 45(20):16-5539 18李,李彦,耽而,等向分子水凝胶材料 5] ADDISON D, SILCOCK D W. Hydro:∵ywn+3进;,月班育材料,203,34(4):384 pressings:EP,133788[P.2038(1 Carelli v, Colo gd, etal. In vitro [6JHajek M, .dlarik KM. A/al."g-s of c, gi, ate t valuation of a pH-sensitive hydrogel for control of Gl drug bandages or ("uan- uf extensi\, nd poorly heii. g wounds. delivery from siliconebased matrices[]. Int J Pharm, 1996 R宀hir192,7.3A:15 nmec le I r Masters s, WestJL Phe coJCarelli V, Coltelli S, Colo GD, et al. Silicone lina bl poly vinyl alcohol-jydrogels that can be modified microspheres for pH-controlled gastrointestinal drug delivery[] with celladhision peptides for use in tissue engineering. Int J Pharm. 1999, 179:73-83. [2冂]沈承武,房广星,张桂芳,等环境敏感性水凝胶 8 Halliday, Janet a, Robertsen S. Oral Transmucosal的研究进展及其在给药系统中的应用J齐鲁药事,2004, Delivery. US6488953(2002) 5(11)40-42. [9LEE DOO-HYUN, KIM JIN-WOONG, SUH 22]Tanaka T, Hirokawa Y. Volume-phase trar KYUNG-DO. Amphiphilic urethane acrylate hydrogels: pH ionized sensitivityand drug-releasing behaviors]. Journal of Applie N-isopropy lacrylamide gels[J]. Chem Phys, 1987 PolymerScience, 1999, 72(10): 1305-131 81(2):1392-139 [10 Hasehke L, Sendijarevic V, Wong S, etal. Clear ]张先正,卓仁禧.快速温度敏感N一异丙基丙烯酰 nonionic polyurethane hydrogels for biomedical applications.胺-cω-丙烯酰胺)水凝胶的制备及性能研究[J.高等学校化 Joumal of Elastomers and plastics, 1994, 26: 41-57 学学报,200021:1309-131 [I金淑萍,柳明珠,陈世兰,等智能高分子及水凝胶 4]王昌华,曹维孝温敏水凝胶[化学通 的响应性及其应用门物理化学学报,200,23(3):438-4464(1)33-36 [12]Hu ZB, Chen YY, Wang C Jetal. Nature, 1998 [25]方和桂适用于中药外用的剂型-凝胶剂门中国药 393:149-152 业,2002,l(8 [13 Hu ZB, Zhong XM, Li Y Science, 1995, 269: 525 [26]高艳,郝永科,张宏霞,等外用水凝胶研究进展 527 [中国医药指南,2007,5(1126-27 wwcp 63
2010年7月 总第98期 www.puworld.com 63 制了其实际应用，因此围绕凝胶材料性能的改善还有 大量工作要做。此外，目前有关智能型高分子凝胶的 理论还很不完善，凝胶溶胀的理论模型的研究尚处于 发展阶段，如能在理论方面取得突破，将对这一领域 的发展带来重大指导意义。总之，高分子水凝胶材料 的合成与应用研究还有许多技术难题尚待解决，相信 随着对其研究的进一步深入，技术难题会很快得到突 破。 水凝胶是一种迅速发展的新型功能高分子材料。 对其环境敏感性行为的研究、发展和应用具有不可估 量的前途。尤其是智能型高分子水凝胶这种对外界环 境变化能自动感知并能作出响应变化的特点，使其具 有一系列传统材料所没有的突出性能，这类材料在分 子器件、调光材料、生物医学等高新技术领域将会获 得广泛应用，尤其是在药物控制释放领域。然而，大 多数凝胶材料响应时间太长，力学性能有待改善等限 参考文献 [1]Knuth Ketal.亲水凝胶控释给药系统[J].国外医学药学 分册，1994，21(5):297-300. [2]山西省化工研究所编.聚氨酯弹性体手册[M].北京:化 学工业出版社，2001:106. [3]Rosiak J M，Ulanski P，Rzeznicki A．Hydrogels for biomedical purposes．Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B，1995，105：335-339. [4]Rosiak J M， Wlanski P.Radiat Phys Chem，1995， 46:161. [5]ADDISON D，SILCOCK D W．Hydrogel wound dressings：EP，1 333 788[P]．2003，8(13)． [6]Hajek M ，Sedlarik K M. Advantages of alginate bandages for coverage of extensive and poorly healing wounds. RozhiChir，1992，71(324):152. [7]Schmedlen R H，Masters K S，West J L. Photocross lindable polyvinyl alcohol- jydrogels that can be modified with celladhision peptides for use in tissue engineering. Biomaterials，2002，23:4325. [8]Halliday，Janet A，Robertsen S．Oral Transmucosal Delivery．US6488953(2002). [9]LEE DOO-HYUN，KIM JIN-WOONG，SUH KYUNG—DO．Amphiphilic urethane acrylate hydrogels：pH sensitivityand drug-releasing behaviors[J]．Journal of Applied PolymerScience，1999，72(10)：1305-1311． [10]Hasehke L，Sendijarevic V，Wong S，eta1．Clear nonionic polyurethane hydrogels for biomedical applications． Joumal of Elastomers and Plastics，1994，26：41-57. [11]金淑萍，柳明珠，陈世兰，等.智能高分子及水凝胶 的响应性及其应用[J].物理化学学报，2007， 23(3): 438- 446. [12]Hu ZB， Chen YY， Wang C Jetal. Nature，1998， 393: 149-152. [13]Hu ZB， Zhong XM ，Li Y.Science，1995，269:525 ～527. [14]Chibata I．Immobilized Enzymes[M]．New York， London，Sydney，Toronto：John Wiley and Sons，1978. [15]李伟，孙建中，周其云. 适用于酶包埋的高分子载 体材料研究进展[J].功能高分子学报，2001(3):365-369. [16]张传梅，付建伟，庄银凤，等. 温敏性水凝胶作为 固定化酶载体的研究[J].河南科学，2006(5):683-686. [17]Tanaka T，Fillmore D，Sun S，eta1．Phase transitions in ionic gels．Physical Review Letters，1980， 45(20)：1636-l639. [18]李贤真，李彦锋，朱晓夏，等.高分子水凝胶材料 研究进展[J].功能材料，2003，34（4）:384. [19]Bilia A，Carelli V，Colo GD，eta1．In vitro evaluation of a pH-sensitive hydrogel for control of GI drug delivery from siliconebased matrices[J]．Int J Pharm，1996， 130：83—92． [20]Carelli V，Coltelli S，Colo GD，et a1．Silicone microspheres for pH-controlled gastrointestinal drug delivery[J]. Int J Pharm．1999，179:73-83． [21]沈承武，房广星，张桂芳，等.环境敏感性水凝胶 的研究进展及其在给药系统中的应用[J].齐鲁药事，2004， 5(11):40-42. [22]Tanaka T，Hirokawa Y.Volume-phase transitions of ionized N-isopropy lacrylamide gels[J]．Chem Phys，1987， 81(2)：1392-1395. [23]张先正，卓仁禧．快速温度敏感(N一异丙基丙烯酰 胺-co-丙烯酰胺)水凝胶的制备及性能研究[J]．高等学校化 学学报，2000，21:1309-131l. [24]王昌华，曹维孝.温敏水凝胶[J]．化学通报，1996， (1):33-36. [25]方和桂.适用于中药外用的剂型-凝胶剂[J].中国药 业，2002，ll(8)． [26]高艳，郝永科，张宏霞，等.外用水凝胶研究进展 [J].中国医药指南，2007，5(11):226-227. 版权属《聚氨酯》杂志所有