《中国海洋药物》：海洋糖类药物研究进展（中国海洋大学：曾洋洋、韩章润、杨玫婷、李春霞、赵峡、于广利、吕志华、管华诗、邱培菊、张丽娟）

DO:10.134000 cnki cimd2013.02012 第32卷第2期 中国海洋药物 Vol 32 No. 2 2013年4月 CHINESE JOURNAL OF MARINE DRUGS April, 2013 综述 海洋糖类药物研究进展⌒ 曾洋洋,韩章润,杨玫婷,李春霞,赵峡,于广利,吕志华, 管华诗,邱培菊*,张丽娟* (中国海洋大学医药学院,海洋药物教育部重点实验室,山东省糖科学与糖工程重点实验室,山东青岛266003) 摘要:海洋多糖具有抗凝溶栓、抗氣化、抗肿瘤、抗炎、抗菌,抗病毒等多种生物活性。过去11年(2002 2012)里有关海洋多糖生物活性的英文论文总数比前10年(1992~2001)增加了近4倍,同时伴随着世界范围 内多个制药公司对海洋多糖药物的临床研发的资金投入。国家食品药品监督管理局批准的我国自主研发的 第一个海洋多糖药物一藻酸双酯钠(PSS),已用于心脑血管美疾病的治疗近30年。本文綜述了国内以海洋 多糖为原料开发出的3种已上市药物(PSS、PGMS、FPS)和5种临床研究中的药物(HS971、911、PGS、PS916 HS203)的结构特征、药理活性、临床应用等,并探讨了海洋糖美药物的优缺点,从而为未来海洋多糖类药物的 研究与开发提供参考 关键词:海洋糖类药物;藻酸双酯钠(PS);聚甘露糖醛酸(HS97);聚甘古酯(91;甘糖酯(PGMS);古糖酯 (PGS);几丁糖酯(PS916);寡聚藻甘酸铬钠(HS203);肾海康(FPS) 中图分类号:R914 文献标志码:A 文章编号:1002-3461(2013)02-067-0 海洋多糖来源丰富,海洋动物、海洋植物、海有很大的经济效益,但是肝素提取纯化较为复杂 洋微生物都能合成出不同于陆地植物的带有大量在2008年还发生了导致人死亡的污染肝素事件 电荷(含有糖醛酸及硫酸酯)的多糖[],很多种海海洋糖类药物以硫酸化的褐藻酸与几丁质研究为 洋多糖化学结构和生物活性都与一类动物多糖如多,其次为天然海洋植物多糖岩藻硫酸多糖。现 肝素类似。海洋多糖具有如抗凝[,溶栓[,降如今,海洋糖类药物是全世界范围内多个制药公 血糖[,抗氧化呵,抗肿瘤口,抗炎[,抗细菌[,司的研究热点,过去11年(2002-2012年)里报导 抗病毒,抗原虫等的生物活性。海洋中生物海洋硫酸多糖的生物活性的英文论文比前10年 合成量最大的2种多糖为褐藻酸与几丁质。褐藻(1992-2001年)增加了近4倍(基于 PubMed海 酸是以糖醛酸为基本单位组成的多糖,几丁质是洋多糖搜索的统计数据)1。本文综述了国内临 以N乙酰葡萄糖胺为基本单位组成的多糖,肝素床应用及正在开发的8种海洋糖药,通过分析这 则是以N乙酰葡萄糖胺与糖醛酸为二糖重复单位些海洋糖药的化学结构差异、进而对比其呈现在 组成的多糖。研究表明肝素的生物活性在很大程药效学及药代动力学的不同,为世界范围内的海 度上取决于其特殊的硫酸酯修饰[2。而海洋多糖洋多糖类药物的研究与开发提供参考 褐藻酸与几丁质经化学修饰尤其是硫酸化后就具 褐藻酸分级产物及衍生物 有多种类肝素的生物活性[11。 褐藻酸是1种由多聚甘露糖醛酸和多聚古罗 经过80年的临床实践,肝素及各种低分子量糖醛酸构成的高分子糖类化合物,主要由R(1→4) 肝素已成为现代医学手术及治疗心血管类等疾病甘露糖醛酸( mannuronic acid,M)和a(1→4)古罗 缺之不可的药物,年销量己超过70亿美元,具糖醛酸( glycuronic acid,G)组成。不同来源的褐 ★△基金项目:国家自然科学基金(91129706);山东省科技发展计划(2012GSF11912)资助 作者简介:曾洋洋(1987-),女,在读博士生,研究方向为海洋药物 ★通讯作者:邱培菊,女,讲师,E- mail: grfqiupeiju@ hotmail. co;张丽娟,女,教授,Tel.:0086-532-82031615,E-mail: lijuangzhang aouc. edu. cn 稿日期:2013-02-25 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

第３２卷第２期 ２０１３年４月 中 国 海 洋 药 物 ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＡＲＩＮＥ ＤＲＵＧＳ Ｖｏｌ．３２ Ｎｏ．２ Ａｐｒｉｌ，２０１３ ·综述· 海洋糖类药物研究进展△ ＊ 曾洋洋，韩章润，杨玫婷，李春霞，赵峡，于广利，吕志华， 管华诗，邱培菊＊ ，张丽娟＊ （中国海洋大学医药学院，海洋药物教育部重点实验室，山东省糖科学与糖工程重点实验室，山东 青岛 ２６６００３） 摘 要：海洋多糖具有抗凝溶 栓、抗 氧 化、抗 肿 瘤、抗 炎、抗 菌，抗病毒等多种生物活性。过 去１１年（２００２～ ２０１２）里有关海洋多糖生物活性的英文论文总数比前１０年（１９９２～２００１）增加了近４倍，同时伴随着世界范围 内多个制药公司对海洋多糖药物的临床研发的资金投入。国家食品药品监督管理局批准的我国自主研发的 第一个海洋多糖药物—藻酸双酯钠（ＰＳＳ），已用于心脑血管类疾病的治疗近３０年。本文综述了国内以海洋 多糖为原料开发出的３种已上市药物（ＰＳＳ、ＰＧＭＳ、ＦＰＳ）和５种临床研究中的药物（ＨＳ９７１、９１１、ＰＧＳ、ＰＳ９１６、 ＨＳ２０３）的结构特征、药理活性、临床应用等，并探讨了海洋糖类药物的优缺点，从而为未来海洋多糖类药物的 研究与开发提供参考。 关键词：海洋糖类药物；藻酸双酯钠（ＰＳＳ）；聚甘 露 糖 醛 酸（ＨＳ９７１）；聚 甘 古 酯（９１１）；甘 糖 酯（ＰＧＭＳ）；古 糖 酯 （ＰＧＳ）；几丁糖酯（ＰＳ９１６）；寡聚藻甘酸铬钠（ＨＳ２０３）；肾海康（ＦＰＳ） 中图分类号：Ｒ９１４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－３４６１（２０１３）０２－０６７－０９ 海洋多 糖 来 源 丰 富，海 洋 动 物、海 洋 植 物、海 洋微生物都能合成出不同于陆地植物的带有大量 电荷（含有 糖 醛 酸 及 硫 酸 酯）的 多 糖［１］，很 多 种 海 洋多糖化学结构和生物活性都与一类动物多糖如 肝素［２］类似。海洋多糖具有如抗凝［３］，溶栓［４］，降 血糖［５］，抗 氧 化［６］，抗 肿 瘤［７］，抗 炎［８］，抗 细 菌［９］， 抗病毒［１０］，抗原虫［１１］等的生物活性。海洋中生物 合成量最大的２种多糖为褐藻酸与几丁质。褐藻 酸是以糖醛 酸 为 基 本 单 位 组 成 的 多 糖，几 丁 质 是 以 Ｎ－乙酰葡萄糖胺为基本单位组成的多糖，肝素 则是以 Ｎ－乙酰葡萄糖胺与糖醛酸为二糖重复单位 组成的多糖。研究表明肝素的生物活性在很大程 度上取决于其特殊的硫酸酯修饰［１２］。而海洋多糖 褐藻酸与几丁质经化学修饰尤其是硫酸化后就具 有多种类肝素的生物活性［１３－１４］。 经过８０年的临床实践，肝素及各种低分子量 肝素已成为现代医学手术及治疗心血管类等疾病 缺之不可的药物，年销 量 已 超 过７０亿 美 元［１５］，具 有很大的经济效益，但是肝素提取纯化较为复杂， 在２００８年还发生了导致人死亡的污染肝素事件。 海洋糖类药物以硫酸化的褐藻酸与几丁质研究为 多，其次为天然海洋植物多糖岩藻硫酸多糖。现 如今，海洋糖 类 药 物 是 全 世 界 范 围 内 多 个 制 药 公 司的研究热点，过去１１年（２００２－２０１２年）里报导 海洋硫酸多糖的生物活性的英文论文比前１０年 （１９９２－２００１年）增加了近４倍（基于 ＰｕｂＭｅｄ海 洋多糖搜索的统计数据）［１６］。本文综述了国内临 床应用及正在 开 发 的８种 海 洋 糖 药，通 过 分 析 这 些海洋糖药 的 化 学 结 构 差 异、进而对比其呈现在 药效学及药 代 动 力 学 的 不 同，为世界范围内的海 洋多糖类药物的研究与开发提供参考。 １ 褐藻酸分级产物及衍生物 褐藻酸是１种由多聚甘露糖醛酸和多聚古罗 糖醛酸构成的高分子糖类化合物，主要由β（１→４） 甘露糖醛酸（ｍａｎｎｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ，Ｍ）和α（１→４）古罗 糖醛酸（ｇｌｙｃｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ，Ｇ）组成。不同来源的褐 ＊ △基金项目：国家自然科学基金（９１１２９７０６）；山东省科技发展计划（２０１２ＧＳＦ１１９１２）资助 作者简介：曾洋洋（１９８７－），女，在读博士生，研究方向为海洋药物。 ＊通讯作者：邱培菊，女，讲师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｒｆｑｉｕｐｅｉｊｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ；张丽娟，女，教授，Ｔｅｌ．：００８６－５３２－８２０３１６１５，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｊｕａｎｇｚｈａｎｇ ＠ｏｕｃ．ｅｄｕ．ｃｎ。 收稿日期：２０１３－０２－２５ DOI:10.13400/j.cnki.cjmd.2013.02.012

中国海洋 32卷 藻酸,甘露糖醛酸与古罗糖醛酸的相对含量(M/CⅠ位为羧基的寡聚甘露糖醛酸1,分子量约为 G)不同。对褐藻酸进行降解、分级或氧化可以得1.3kD;古糖酯( polyguluronate sulfate sodium, 到M/G含量不同的组分,对不同组分进行丙二醇PGS)是聚古罗糖醛酸糖环C2位和C3位硫酸酯基 ( propylene glycol,PRG)酯化/硫酸酯化/金属离(SO3∽)修饰所得;聚甘古酯即泼力沙滋 子络合,即可以得到结构不同的海洋糖类药物。( polymannuroguluronate sulfate,911)的M:G≈ 藻酸双酯钠[( propylene glycol alginate sodiu4:1,是将褐藻酸糖环C2和C3硫酸酯基(-OSO3-) ulfate,PSS)是丙二醇酯硫酸酯化的衍生物,M:修饰而得,分子量约为8.5kD2。寡聚藻甘酸铬 G≈7:3,相对分子量约为10~20kD,相对分子钠( oligomannuronic acid chromium sodiun, 质量分布宽度<1.8;甘糖酯( propylene glycol HS203)是由寡聚甘露糖醛酸与三价铬离子络合 mannuronate sulfate,PGMS)采用类似PSS的修制备的平均分子量低于3kD的糖铬络合物。结 饰方法得到丙二醇酯硫酸酯聚甘露糖醛酸钠构如图1 盐[1,分子量约5kD;寡聚甘露糖醛酸( oligomer- uronates,HS971)是经氧化降解得到的还原端 MG=73 PGS MG=41 [◇1[◇J HS203 Hs971 uronic acid,M glucosamine Ps916 ◆ glycuronic acid, G fucose 图1海洋糖类药物的结构图 Fig. 1 The structure of carbohydrate drugs from ocean 以上一系列海洋糖药都是用褐藻酸为基础结行分析。下面将对这些药物的药效学及药代动力 构,经过不同降解或是修饰手段获得的糖类药物,学进行简述。 它们具有不同的药效学性质,也有不同临床应用。1.1藻酸双酯钠 如PSS临床主要用于缺血性心、脑血管系统疾病 PSS是1985年由中国海洋大学管华诗院 和高脂血症的预防和治疗[1;HS971临床拟用于士[研制开发的世界上第一个海洋类肝素糖类药 抗老年痴呆[2;PGMS主要用于高血脂症和缺血物,其以褐藻酸为原料,经过降解后丙二醇酯硫酸 性心脑血管疾病的防治;PGS临床上拟用于尿酯化的衍生物,制备方法见图2。 路结石症的防治21;911在临床则应用于抗艾滋1.1.1药理作用 病[。HS203临床上拟用于2型糖尿病的防 PSS有多种生物活性。PSS具有较强的聚阴 治[。这些海洋药物都是聚阴离子化合物,具有离子性质,可以使富含电荷的细胞表面增强相互 些共有的类肝素活性,如PSS与PGMS都有抗间的排斥力,阻抗红细胞之间或红细胞与管壁之 凝血[的活性。 间的黏附,改善血液的流变学性质。PSS具有较 海洋糖类药物因其是糖类聚合物,所以糖的强的抗凝活性,其抗凝效价相当于肝素的1/3~ 性质决定了其在药代动力学分析的方法。如1/201,而且其相对分子质量的大小对FIla/Fxa HS203采用柱后荧光衍生法[2进行药代动力学有较明显的影响,能阻止血小板对胶原蛋白的 分析;PS916则采用荧光标记[的方法进行药代粘附,抑制由血管内膜受损和腺苷二磷酸(ADP) 动力学分析;PGMS则用同位素标记[的方法进凝血酶激活等所致的血小板聚集[3;PSS还能显 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

６８ 中 国 海 洋 药 物 ３２卷 藻酸，甘露糖醛酸与古罗糖醛酸的相对含量（Ｍ／ Ｇ）不同。对褐藻酸进行降解、分级 或 氧 化 可 以 得 到 Ｍ／Ｇ 含量不同的组分，对不同组分进行丙二醇 （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＲＧ）酯 化／硫 酸 酯 化／金 属 离 子络合，即可以得到结构不同 的海洋糖类药物。 藻酸双 酯 钠［１７］（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌａｌｇｉｎａｔｅｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ，ＰＳＳ）是丙二醇酯硫酸酯化的衍生物，Ｍ∶ Ｇ≈７∶３，相对分子量约为１０～２０ｋＤ，相 对 分 子 质量 分 布 宽 度 ＜１．８；甘 糖 酯 （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ，ＰＧＭＳ）采 用 类 似 ＰＳＳ的 修 饰方法 得 到 丙 二 醇 酯 硫 酸 酯 聚 甘 露 糖 醛 酸 钠 盐［１８］，分子量约５ｋＤ；寡聚甘露糖醛酸（ｏｌｉｇｏｍａｎ－ ｎｕｒｏｎａｔｅｓ，ＨＳ９７１）是经氧化降解得到的还原端 Ｃ１位为羧基的寡聚甘露糖醛 酸［１９］，分 子 量 约 为 １．３ｋＤ；古 糖 酯 （ｐｏｌｙｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅｓｏｄｉｕｍ， ＰＧＳ）是聚古罗糖醛酸糖环 Ｃ２位和 Ｃ３位硫酸酯基 （－ＯＳＯ３－）修 饰 所 得［２０］；聚 甘 古 酯 即 泼 力 沙 滋 （ｐｏｌｙｍａｎｎｕｒｏｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ，９１１）的 Ｍ：Ｇ≈ ４：１，是将褐藻酸糖环Ｃ２和Ｃ３硫酸酯基（－ＯＳＯ３－） 修饰而得，分子量约为８．５ｋＤ［２１］。寡聚藻甘酸铬 钠 （ｏｌｉｇｏｍａｎｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｈｒｏｍｉｕｍ ｓｏｄｉｕｍ， ＨＳ２０３）是由寡聚甘露糖醛酸与三价铬离子络合 制备 的 平 均 分 子 量 低 于３ｋＤ 的 糖－铬 络 合 物。结 构如图１。 图１ 海洋糖类药物的结构图 Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｄｒｕｇｓｆｒｏｍｏｃｅａｎ 以上一系列海洋糖药都是用褐藻酸为基础结 构，经过不同降解或是修饰手段获得的糖类药物， 它们具有不同的药效学性质，也有不同临床应用。 如 ＰＳＳ临床主要用于缺 血 性 心、脑 血 管 系 统 疾 病 和高脂血症的预防和治疗［１４］；ＨＳ９７１临床拟用于 抗老年痴呆［２２］；ＰＧＭＳ主要用于高血 脂 症 和 缺 血 性心脑血管疾病的防治［２３］；ＰＧＳ临床上拟用于尿 路结 石 症 的 防 治［２４］；９１１在 临 床 则 应 用 于 抗 艾 滋 病［２５］。ＨＳ２０３临 床 上 拟 用 于 ２ 型 糖 尿 病 的 防 治［２６］。这些海洋药物都是 聚 阴 离 子 化 合 物，具 有 一些共有的类肝素活性，如 ＰＳＳ与 ＰＧＭＳ都有抗 凝血［５］的活性。 海洋糖类 药 物 因 其 是 糖 类 聚 合 物，所 以 糖 的 性质决 定 了 其 在 药 代 动 力 学 分 析 的 方 法。 如 ＨＳ２０３采 用 柱 后 荧 光 衍 生 法［２７］进行药代动力学 分析；ＰＳ９１６则采 用 荧 光 标 记［２７］的 方 法 进 行 药 代 动力学分析；ＰＧＭＳ则用同位素标 记［２９］的 方 法 进 行分析。下面将对这些药物的药效学及药代动力 学进行简述。 １．１ 藻酸双酯钠 ＰＳＳ是 １９８５ 年 由 中 国 海 洋 大 学 管 华 诗 院 士［１７］研制开发的世界上第一个海洋类肝素糖类药 物，其以褐藻酸为原料，经过降解后丙二醇酯硫酸 酯化的衍生物，制备方法［５］见图２。 １．１．１ 药理作用 ＰＳＳ有多种生物活性。ＰＳＳ具有较强的聚阴 离子性质，可 以 使 富 含 电 荷 的 细 胞 表 面 增 强 相 互 间的排斥力，阻抗红细胞之间或红细胞与管壁之 间的黏附，改 善 血 液 的 流 变 学 性 质。ＰＳＳ具 有 较 强的抗凝 活 性，其 抗 凝 效 价 相 当 于 肝 素 的 １／３～ １／２［１４］，而且其 相 对 分 子 质 量 的 大 小 对 ＦＩＩａ／Ｆｘａ 有较明显的影响［３０］，能阻止血小板对胶原蛋白的 粘附，抑制由血管内膜受损和腺苷二磷 酸（ＡＤＰ） 凝血酶激活等所致的血小板聚集［３１］；ＰＳＳ 还 能 显

2期 张丽娟,等:海洋糖类药物研究进展 著降低内皮素(ET-1)、P选择素( P-selectin)、血作用,治疗后降低血浆中总胆固醇(TC)、甘油三 管内皮生长因子(VEGF)和血小板活化因子酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白 (PAF)的含量,进而起到抑制局部血栓形成,恢复(VLDL),升高血清高密度脂蛋白(HDL)3,能抑 脑部组织供血的作用3;PSS能提高组织型纤溶制动脉粥样硬化病变的发生和发展,对外周血管 酶原激活剂(tPA)含量,降低组织型纤溶酶原抑有明显的扩张作用,能有效的改善微循环[3,抑制 制剂(tPAD)含量3]。PSS具有明显的降低血脂动脉和静脉内血栓的形成 Aiginate Chlorosulfonic acid/formamide 一上 A mannuronic acid,M glycuronic acid, G 图2Pss的合成路线[1 ig. 2 The synthesis procedure of PSs 1.1.2临床应用 症3、皮肤病、肾病等 目前国内已批准藻酸双酯钠生产批准文号 PSS作为1种在临床上实践多年的药物,常 294个,其中片剂241个,注射液53个。PS临床与其他药品联用治疗一系列临床疾病,如与他汀 主要用于缺血性心、脑血管系统疾病和高脂血症类药物联用治疗高血脂症,与奧扎格雷钠联 的预防和治疗。PSS临床用途如图3,主要用于高用[治疗脑梗塞,与二甲双胍联用[4治疗糖尿病 血脂及高血粘36、心脑血管病[3、糖尿病及并发等 冠心病、肺心病 性血管内凝血 脑血栓、脑梗塞 心血管病 高黏血症、高 椎动脉缺血、眩 偏头痛、假性脑血管病 高血脂血症,儿童过敏 高血黏性紫旋高黏滞血 症、动脉粥样硬 2型糖尿病、糖尿 病肠病、糖尿病足糖尿病及 皮肤病险黄瘤、重症皮 糖尿病周固神经病并发症 肤病、新生儿硬 变、糖尿病酮症酸 皮病、银屑病 糖尿|风、不安腿综合征 突发性耳聋、系统性 红斑狼疮、视网膜静 水阻塞、急性非淋巴 细胞白血 图3PSS的临床应用 Fig 3 The clinical applications of PSs 1.2甘糖酯 的防治 甘糖酯( propylene glycol mannuronate suh-1.2.1药理作用 fate,PGMS)是在对PSS进行较系统的构效关系 PGMS在临床上主要用于高脂血症的预防和 研究的基础上,研制的一种低分子海洋类肝素药治疗,具有明显的降低血浆中的TC、TG、VLDL、 物,主要用于高血脂症[4和缺血性心脑血管疾病C反应蛋白[,并能升高HDL的水平。宫海英 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

２期 张丽娟，等：海洋糖类药物研究进展 ６９ 著降低内 皮 素（ＥＴ－１）、Ｐ－ 选 择 素（Ｐ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、血 管内 皮 生 长 因 子 （ＶＥＧＦ）和血小板活化因子 （ＰＡＦ）的含量，进而起到抑制局部血栓形成，恢复 脑部组织供血的作用［３２］；ＰＳＳ 能提高组织 型 纤 溶 酶原激活剂（ｔ－ＰＡ）含量，降低组织型纤溶酶原抑 制剂（ｔ－ＰＡＩ）含 量［３３］。ＰＳＳ具有明显的降低血脂 作用，治疗后降低血浆中总胆固醇（ＴＣ）、甘 油 三 酯（ＴＧ）、低密度脂蛋白（ＬＤＬ）和极低密度脂蛋白 （ＶＬＤＬ），升高血清高密度脂蛋白（ＨＤＬ）［３４］，能抑 制动脉粥样硬化病变的发生和发展，对 外 周 血 管 有明显的扩张作用，能有效的改善微循环［３５］，抑制 动脉和静脉内血栓的形成。 图２ ＰＳＳ的合成路线［１９］ Ｆｉｇ．２ ＴｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｄｕｒｅｏｆＰＳＳ １．１．２ 临床应用 目前国内已批准藻酸双酯 钠生产批准文号 ２９４个，其中片剂２４１个，注射液５３个。ＰＳＳ临床 主要用于缺 血 性 心、脑血管系统疾病和高脂血症 的预防和治疗。ＰＳＳ临床用途如图３，主要用于高 血脂及高 血 粘［３６］、心 脑 血 管 病［３３］、糖 尿 病 及 并 发 症［３５］、皮肤病［３７］、肾病［３８］等。 ＰＳＳ作为１种 在 临 床 上 实 践 多 年 的 药 物，常 与其他药品联用治疗一系列临床疾病，如 与 他 汀 类药物 联 用［３９］治 疗 高 血 脂 症，与 奥 扎 格 雷 钠 联 用［４０］治疗脑梗塞，与二甲双胍联用［４１］治疗糖尿病 等。 图３ ＰＳＳ的临床应用 Ｆｉｇ．３ ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＰＳＳ １．２ 甘糖酯 甘 糖 酯 （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓｕｌ－ ｆａｔｅ，ＰＧＭＳ）是在 对 ＰＳＳ进行较系统的构效关系 研究的基础 上，研制的一种低分子海洋类肝素药 物，主要用于高血脂症［４２］和缺血性 心 脑 血 管 疾 病 的防治。 １．２．１ 药理作用 ＰＧＭＳ在临床上主要用于高脂血症的预防和 治疗，具有明显的降低 血 浆 中 的 ＴＣ、ＴＧ、ＶＬＤＬ、 Ｃ－反应蛋白［２５］，并 能 升 高 ＨＤＬ 的 水 平。宫 海 英

中国海洋药物 32卷 等[2通过临床观察36例高脂血症患者口服甘糖抑制ABl-42的生成,下调AB42/AB40,可减少线 酯进行治疗的前后对照试验,证实甘糖酯确有降粒体内Aβ及其寡聚体含量发挥线粒体功能保护 低VLDL,升高HDL的作用。PGMS在改善血脂作用 的同时亦能较好地改善血液流变学的各项指标,1.3.2临床药代动力学 可减少诱发加重心力衰竭的可能 刘萍[1通过大量制备HS971的单克隆抗体, 姜国辉[等通过试验发现PGMS可通过抑建立了以单克隆抗体为基础的结合SPR技术的 制凝血系统和激活纤维蛋白溶解系统而发挥其抗HS971药代动力学研究的免疫学研究方法,考察 血栓作用。PGMS的抗血栓作用比等抗凝效价肝了HS971药代动力学。选择了两名健康人作为 素稍强,而其体外溶栓作用则明显优于肝素。 受试者,口服971后药时曲线符合二房室模型,与 翁进等[进行相关试验结果显示,很小剂量新鲜人血浆蛋白的结合率在50%左右,Tmax均 (1.6g/mL)的PGMS即可明显促进内皮细胞的为0.5h,Cmax分别为14.02、22.78mg/L。 生长。与之相反,PGMS不引起平滑肌细胞增殖,1.4古糖酯 提示PGMS可发挥良好的抗动脉粥样硬化作用。1.4.1药理作用 PGMS通过诱导抗氧化酶超氧化物歧化酶 体外实验表明古糖酯PGS对一水草酸钙晶 (SOD),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化体和2种磷酸钙晶体的生长和聚集有很强的抑制 氢酶(CAT)的活性,增加Cu, Zn-SoD,mRNA的活性,且可以显著改变晶体表面的zeta电位。细 表达水平,清除体内过多的氧自由基,降低管壁脂胞和晶体黏附实验结果表明,PGS可以黏附于 质过氧化物的代谢产物丙二醛(MDA)的含量,以水草酸钙晶体表面,从而抑制晶体向肾小管上皮 达到抗氧化的目的。 细胞的黏附作用。符合尿石症的“大分子抑制 1.2.2药代动力学研究 学说”。 盛少虎等[用同位素标记法研究了[H] PGS可明显降低大鼠肾结石的肾草酸和肾钙 PGMS1次灌胃后在小鼠体内的药代动力学,符含量,并对肾脏结石的沉积、肾脏病变均具有明显 合一室开放模型。小鼠灌服[3H]PGMS25mg/的改善作用;对膀胱植入锌粒的大鼠可明显抑制 kg后吸收迅速(tKa=0.24h),生物利用度高(F以锌为核心的膀胱结石的形成。PGS具有明显的 =79.3%)。其他药代动力学参数为:tnB=67h;预防及治疗肾结石和膀胱结石的作用。PGS Vd=921mL;Cl=9.58m/h;AUC=41.45mg/还具有明显的抗炎作用 (mL·h);血浆蛋白结合率为54.9%。该药广泛1.4.2毒理学研究 分布于肝、肾、脾、胸腺、肾上腺、肺、心、肌肉和脑 PGS具有良好的安全性。在急性毒性及长期 内。主要经尿道与粪便排泄 毒性研究方面53,管华诗等发现给药组与对照组 1.3寡聚甘露糖醛酸 的大鼠均无明显差异。长期毒性研究方面,PGS 寡聚甘露糖醛酸( oligomannuronates,的高、中剂量组在 Beagle犬上出现轻度的胃肠道 HS971)作为抗老年痴呆( Alzheimer' s disease,反应,凝血时间延长,胸腺萎缩,但在停药30d后 AD)一类新药,目前正在I期临床研究中[。 各项病理改变明显减轻[521。 1.3.1药理作用 1.5聚甘古酯 HS971以β淀粉样蛋白(AB)为作用靶点,通 聚甘古酯( polymannuroguluronate sulfate)又 过与AB的特异结合,抑制纤丝形成,促进纤丝解称911、泼力沙滋,用于抗艾滋病( Acquired Im 聚[,从而拮抗AB神经毒性,进而发挥抗老年痴 mune Deficiency Syndrome,AIDS)的治疗,目前 呆作用;HS971对不同类型AD模型动物的学习已完成Ⅱ期临床研究 记忆功能均具有明显的改善作用,特别是在APP/1.5.1药理作用 PS1双转基因鼠模型中,HS971表现出非常好的 辛现良等[21的体外研究表明示911的抗 治疗效果2;HS971通过靶向AB的前体蛋白AIDS作用与抑制逆转录酶活性和干扰病毒与细 ( amyloid precursor protein,APP)跨膜区,专一性的吸附作用有关,并可抑制低毒的HIV-1的增 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

７０ 中 国 海 洋 药 物 ３２卷 等［４２］通过临床观察３６例高脂血症 患 者 口 服 甘 糖 酯进行治疗 的 前 后 对 照 试 验，证实甘糖酯确有降 低 ＶＬＤＬ，升高 ＨＤＬ的作用。ＰＧＭＳ在改善血脂 的同时亦能较好地改善血液流变学的各项指标， 可减少诱发加重心力衰竭的可能。 姜国辉［４３］等 通 过 试 验 发 现 ＰＧＭＳ可 通 过 抑 制凝血系统和激活纤维蛋白溶解系统而发挥其抗 血栓作用。ＰＧＭＳ的抗血栓作用比等抗凝效价肝 素稍强，而其体外溶栓作用则明显优于肝素。 翁进等［４４］进行 相 关 试 验 结 果 显 示，很 小 剂 量 （１．６μｇ／ｍＬ）的 ＰＧＭＳ即可明显促进内皮细胞的 生长。与之相反，ＰＧＭＳ不引起平滑肌细胞增殖， 提示 ＰＧＭＳ可发挥良好的抗动脉粥样硬化作用。 ＰＧＭＳ 通过诱导抗氧化酶超 氧化物歧化酶 （ＳＯＤ），谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ－Ｐｘ）和过氧化 氢酶（ＣＡＴ）的活性，增加Ｃｕ，Ｚｎ－ＳＯＤ，ｍＲＮＡ 的 表达水平，清除体内过多的氧自由基，降低管壁脂 质过氧化物的代谢产物丙二醛（ＭＤＡ）的含量，以 达到抗氧化的目的［４５］。 １．２．２ 药代动力学研究 盛少 虎 等［２９］用 同 位 素 标 记 法 研 究 了 ［３ Ｈ］ ＰＧＭＳ１次灌胃后在小鼠体内的药代动力学，符 合一室开 放 模 型。小 鼠 灌 服［３Ｈ］ＰＧＭＳ２５ｍｇ／ ｋｇ后吸收迅速（ｔ１／２Ｋａ＝０．２４ｈ），生物利用度高（Ｆ ＝７９．３％）。其他药代动力学参数为：ｔ１／２β＝６７ｈ； Ｖｄ＝９２ｌｍＬ；Ｃｌ＝９．５８ｍｌ／ｈ；ＡＵＣ＝４１．４５ｍｇ／ （ｍＬ·ｈ）；血浆蛋白结合 率 为５４．９％。该 药 广 泛 分布于肝、肾、脾、胸 腺、肾 上 腺、肺、心、肌 肉 和 脑 内。主要经尿道与粪便排泄。 １．３ 寡聚甘露糖醛酸 寡 聚 甘 露 糖 醛 酸 （ｏｌｉｇｏｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓ， ＨＳ９７１）作 为 抗 老 年 痴 呆 （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ， ＡＤ）一类新药，目前正在ＩＩ期临床研究中［４６］。 １．３．１ 药理作用 ＨＳ９７１以β淀粉样蛋白（Ａβ）为作用靶点，通 过与 Ａβ的特异结合，抑 制 纤 丝 形 成，促 进 纤 丝 解 聚［４７］，从而拮抗 Ａβ神经毒性，进而发挥抗老年痴 呆作用；ＨＳ９７１对 不 同 类 型 ＡＤ 模型动物的学习 记忆功能均具有明显的改善作用，特别是在 ＡＰＰ／ ＰＳ１双转基因 鼠 模 型 中，ＨＳ９７１表现出非常好的 治疗 效 果［２２］；ＨＳ９７１ 通 过 靶 向 Ａβ 的 前 体 蛋 白 （ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＰ）跨膜区，专一性 抑制 Ａβ１－４２的 生 成，下 调 Ａβ４２／Ａβ４０，可 减 少 线 粒体内 Ａβ及其寡聚体含量发挥线粒体功能保护 作用［４６］。 １．３．２ 临床药代动力学 刘萍［４８］通过大量制备 ＨＳ９７１的单克隆抗体， 建立了以单 克 隆 抗 体 为 基 础 的 结 合 ＳＰＲ 技 术 的 ＨＳ９７１药代动力学研究的免疫学研究方法，考 察 了 ＨＳ９７１药 代 动 力 学。选 择 了 两 名 健 康 人 作 为 受试者，口服９７１后药时曲线符合二房室模型，与 新鲜人血浆蛋白的结合率在５０％左右，Ｔ ｍａｘ均 为０．５ｈ，Ｃｍａｘ分别为１４．０２、２２．７８ｍｇ／Ｌ。 １．４ 古糖酯 １．４．１ 药理作用 体外 实 验 表 明 古 糖 酯 ＰＧＳ对 一 水 草 酸 钙 晶 体和２种磷酸钙晶体的生长和聚集有很强的抑制 活性，且可以显著改变晶体表面的ｚｅｔａ电 位。细 胞和晶体黏附实验结果表明，ＰＧＳ可以黏附于一 水草酸钙晶 体 表 面，从而抑制晶体向肾小管上皮 细胞的黏附［４９］作用。符合尿石症的 “大分子抑制 学说”。 ＰＧＳ可明显降低大鼠肾结石的肾草酸和肾钙 含量，并对肾脏结石的沉积、肾脏病变均具有明显 的改善作用；对膀胱植入锌粒的大鼠可明显抑制 以锌为核心的膀胱结石的形成。ＰＧＳ具有明显的 预防及治疗肾结石和膀胱结 石的作用［５０］。ＰＧＳ 还具有明显的抗炎作用［５１］。 １．４．２ 毒理学研究 ＰＧＳ具有良好的安全性。在急性毒性及长期 毒性研究方面［５２］，管华诗等发现给药组与对照组 的大鼠均 无 明 显 差 异。长 期 毒 性 研 究 方 面，ＰＧＳ 的高、中剂量组在 Ｂｅａｇｌｅ犬上出现轻度的胃肠道 反应，凝血时间延长，胸腺萎缩，但在停药３０ｄ后 各项病理改变明显减轻［５２］。 １．５ 聚甘古酯 聚甘古酯（ｐｏｌｙｍａｎｎｕｒｏｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ）又 称９１１、泼 力 沙 滋，用 于 抗 艾 滋 病 （ＡｃｑｕｉｒｅｄＩｍ－ ｍｕｎｅＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ）的 治 疗，目 前 已完成Ⅱ期临床研究。 １．５．１ 药理作用 辛现 良 等［２５］的 体 外 研 究 表 明 示 ９１１ 的 抗 ＡＩＤＳ作用与抑 制 逆 转 录 酶 活 性 和 干 扰 病 毒 与 细 胞的吸附作用有关，并可抑制低毒的 ＨＩＶ－１的增

2期 张丽娟,等:海洋糖类药物研究进展 殖;911通过抑制HIV1的反式转录调节蛋白 孙淑萌[]等用紫外衍生液相及柱后荧光衍生 (Tat)对PKCδ活化53,从而抑制炎症细胞因子两种方法对 Beagle犬静脉注射60mg/kgHS203 TNFa,I-6及Ⅱl-1B的释放,从而对抗艾滋病及的血药浓度进行了测定,并计算了药代动力学参 其并发的脑病。 数,两种结果都表明HS203的药时曲线符合二房 辛现良等还研究了911体内对猴免疫缺陷病室开放模型,但柱后荧光衍生所需样品量更少 E Ls4( simian immunodeficiency viruses, SIV)It 殖的影响,得到了与体外实验一致的结果。 2甲壳质衍生物——几丁糖酯 911体内对鼠白血病病毒的增殖具有明显的 几丁糖酯( chitosan ester),即PS916,化学名 抑制作用。911可增强正常小鼠体内外淋巴细称B-1,4) polyglycosamine3- - sulfate-6--suh 胞产生I1-2,巨噬细胞产生I1-1的能力,对正常fate-6, carboxylmethyl ether sodium,(结构如 小鼠的自然杀伤细胞活性、溶血素生成也有较好图1)是以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基 的促进作用。表明911能增强机体的免疫力,础原料,经多步分子修饰制得的一种硫酸氨基多 起到免疫调节作用 1.5.2药代动力学试验 2.1药理活性 小鼠静脉注射911后,测得[H]911符合三 研究表明PS916具有一定的调血脂3、抗氧 房室开放模型。小鼠口服911后血药浓度时间曲化6及防止动脉粥样硬化形成的作用。PS916 线符合二房室开放模型。小鼠口服12.5mg/kg能够通过降低血清TC、TG、VLDL,升高HDL及 [H]911后,在所测12种组织均有分布,胃、肠、其亚组分Ⅱ(HDL2C),减少过氧化酯质(LPO)代 肾、肝等组织放射性最高,心、脾、肺、生殖腺、肌谢产物丙二醛(MDA)生成5,减轻肝脏脂肪样 肉、脑次之,骨、脂肪较少。药物可迅速通过血脑变,减少动脉粥样斑块的形成。体外研究发现1 屏障分布脑中,仅略少于肝、肾。[3H]911在小鼠PS916对bFGF和I1-1诱发的平滑肌细胞的增殖 体内稳定,不易被分解。 具有明显抑制作用。PS916能明显降低高脂血症 1.6寡聚藻甘酸铬钠药效学研究 大鼠血浆中游离含硫氨基酸的含量[62]。PS916还 HS203具有模拟胰岛β细胞表面乙酰肝素糖具有抗肿瘤的活性,PS916与一种或几种多糖 链的性质,其负电荷可以与胰淀素相互作用形成联合用药有明显的抗肿瘤作用,并在PS916重量 可溶性复合物,是1种以胰淀素为作用靶点的新含量在70%~80%时药理作用最强。经过系统的 型抗2型糖尿病海洋寡糖药物[51,HS203能防止临床前药学与生物学研究,PS916已经国家食品 胰淀素在胰岛β细胞表面沉积,促进胰岛素的分与药品监督管理局批准进入临床研究2,目前正 泌,减少淀粉样蛋白沉积,保护胰岛β细胞。分子在进行Ⅲ期临床研究。 水平实验表明,HS203能显著提高骨骼肌细胞和2.2药代动力学研究 脂肪细胞GLI-4mRNA水平,提高葡萄糖的运 吕志华等通过异硫氰酸荧光素(FITC)标 转,逆转TNFa的激活效应,从而可以解除其对胰记PS916的方法进行药代动力学的研究,结果表 岛素的信号传导途径的抑制作用,能提高胰岛素明标记的PS916含FITC0.74%,高效凝胶色谱 的敏感性。HS203能提高AMPK以及IR、法显示标记前后的PS96平均分子量及分子量分 AKT和PI3K磷酸化水平,表明其通过胰岛素受布宽度未发生显著变化并可在体外稳定存在。大 体通路和AMPK通路改善胰岛素抵抗[。鼠口服和静脉注射PS916后,主要以原型的形式 HS203不会造成正常小鼠血糖的降低,无发生低吸收代谢,在大鼠体内呈线性动力学特征,并且吸 血糖作用的危险,50pmol/L下HS203具有明显收较慢,消除半衰期tl/2为7.84±0.12h,口服 降低血糖作用,效果好于二甲基双胍;HS203对PS916吸收较差,生物利用度较低,体内不易蓄 db/db小鼠有降血脂作用,显著降低小鼠血清游积,且对其代谢酶无诱导抑制作用,能透过血脑 离脂肪酸(FFA)水平 屏障,主要是从粪便和尿液中排出体外。 1.6.2药代动力学研究 杨志等6用毛细管电泳的方法测得人血清蛋 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

２期 张丽娟，等：海洋糖类药物研究进展 ７１ 殖；９１１ 通 过 抑 制 ＨＩＶ－１ 的反式转录调节蛋白 （Ｔａｔ）对 ＰＫＣδ活 化［５３］，从而抑制炎症细胞因子 ＴＮＦα，ＩＬ－６及ＩＬ－１β的 释 放，从 而 对 抗 艾 滋 病 及 其并发的脑病。 辛现良等还研究了９１１体内对猴免疫缺陷病 毒［５４］（ｓｉｍｉａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓｅｓ，ＳＩＶ）增 殖的影响，得到了与体外实验一致的结果。 ９１１体内对鼠白血病 病 毒 的 增 殖 具 有 明 显 的 抑制作用［５］。９１１可增强正常小鼠体内外淋巴细 胞产生ＩＬ－２，巨 噬 细 胞 产 生ＩＬ－１的 能 力，对 正 常 小鼠的自然 杀 伤 细 胞 活 性、溶血素生成也有较好 的促进作用［５５］。表 明９１１能 增 强 机 体 的 免 疫 力， 起到免疫调节作用。 １．５．２ 药代动力学试验 小鼠静脉注射９１１后，测得［３Ｈ］９１１符合三 房室开放模型。小鼠口服９１１后血药浓度时间曲 线符合二房 室 开 放 模 型。小 鼠 口 服 １２．５ ｍｇ／ｋｇ ［３Ｈ］９１１后，在所测１２种组织均有分布，胃、肠、 肾、肝等组织放射性最高，心、脾、肺、生 殖 腺、肌 肉、脑次之，骨、脂 肪 较 少。药 物 可 迅 速 通 过 血 脑 屏障分布脑中，仅略少于肝、肾。［３Ｈ］９１１在小鼠 体内稳定，不易被分解。 １．６ 寡聚藻甘酸铬钠药效学研究 ＨＳ２０３具有模拟胰岛β细胞表面乙酰肝素糖 链的性质，其 负 电 荷 可 以 与 胰 淀 素 相 互 作 用 形 成 可溶性复合物，是１种以胰淀素为作用靶点的新 型抗２型糖尿病海洋寡糖药物［５６］，ＨＳ２０３能防止 胰淀素在胰岛β细 胞 表 面 沉 积，促进胰岛素的分 泌，减少淀粉样蛋白沉积，保护胰岛β细胞。分子 水平实验表明，ＨＳ２０３能显著提高骨骼肌细胞和 脂肪细胞 ＧＬＴ－４ ｍＲＮＡ 水 平，提 高 葡 萄 糖 的 运 转，逆转 ＴＮＦα的激活效应，从而可以解除其对胰 岛素的信号 传 导 途 径 的 抑 制 作 用，能 提 高 胰 岛 素 的敏 感 性［２６］。ＨＳ２０３ 能 提 高 ＡＭＰＫ 以 及 ＩＲ、 ＡＫＴ 和 ＰＩ３Ｋ 磷酸 化 水 平，表 明 其 通 过 胰 岛 素 受 体 通 路 和 ＡＭＰＫ 通路改善胰岛素抵抗［５７］。 ＨＳ２０３不会造成正常小鼠血糖的降低，无发 生 低 血糖作用的 危 险，５０μｍｏｌ／Ｌ 下 ＨＳ２０３具 有 明 显 降低血糖 作 用，效果好于二甲基双胍；ＨＳ２０３ 对 ｄｂ／ｄｂ小鼠有降血脂作用，显 著 降 低 小 鼠 血 清 游 离脂肪酸（ＦＦＡ）水平。 １．６．２ 药代动力学研究 孙淑萌［２７］等用紫外衍生液相及柱后荧光衍生 两种方法 对 Ｂｅａｇｌｅ犬 静 脉 注 射６０ｍｇ／ｋｇ ＨＳ２０３ 的血药浓度 进 行 了 测 定，并计算了药代动力学参 数，两种结果都表明 ＨＳ２０３的药时曲线符合二房 室开放模型，但柱后荧光衍生所需样品量更少。 ２ 甲壳质衍生物———几丁糖酯 几丁糖酯（ｃｈｉｔｏｓａｎｅｓｔｅｒ），即 ＰＳ９１６，化 学 名 称β－（１，４）ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｅ－３－Ｏ－ｓｕｌｆａｔｅ－６ －Ｏ－ｓｕｌ－ ｆａｔｅ－６’－Ｏ－ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒｓｏｄｉｕｍ，（结 构 如 图１）是以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基 础原料，经多 步 分 子 修 饰 制 得 的 一 种 硫 酸 氨 基 多 糖［５８］。 ２．１ 药理活性 研究表明 ＰＳ９１６具有一定的调血脂［５９］、抗氧 化［６０］ 及防止动脉粥样硬化形成［６１］的作用。ＰＳ９１６ 能够通过降低血清 ＴＣ、ＴＧ、ＶＬＤＬ，升高 ＨＤＬ 及 其亚组分Ⅱ（ＨＤＬ２－Ｃ），减少过氧化酯质（ＬＰＯ）代 谢产物 丙 二 醛（ＭＤＡ）生 成［５９］，减轻肝脏脂肪样 变，减少动脉粥样斑块的形成。体外研究发现［６１］， ＰＳ９１６对ｂＦＧＦ和ＩＬ－１诱发的平滑肌细胞的增殖 具有明显抑制作用。ＰＳ９１６能明显降低高脂血症 大鼠血浆中游离含硫氨基酸的含量［６２］。ＰＳ９１６还 具有抗肿瘤 的 活 性［６３］，ＰＳ９１６与 一 种 或 几 种 多 糖 联合用药有明显的抗肿瘤作用，并在 ＰＳ９１６重 量 含量在７０％～８０％时药理作用最强。经过系统的 临床前药学 与 生 物 学 研 究，ＰＳ９１６ 已 经 国 家 食 品 与药品监督管理局批准进入临 床 研 究［２８］，目 前 正 在进行ＩＩＩ期临床研究。 ２．２ 药代动力学研究 吕志华［２８］等通 过 异 硫 氰 酸 荧 光 素（ＦＩＴＣ）标 记 ＰＳ９１６的方法进行药代动力学的研究，结 果 表 明标记的 ＰＳ９１６含 ＦＩＴＣ０．７４％，高 效 凝 胶 色 谱 法显示标记前后的 ＰＳ９１６平均分子量及分子量分 布宽度未发生显著变化并可在体外稳定存在。大 鼠口服和静脉注射 ＰＳ９１６后，主要以原型的 形 式 吸收代谢，在大鼠体内呈线性动力学特征，并且吸 收较慢，消 除 半 衰 期ｔ１／２为７．８４±０．１２ｈ，口 服 ＰＳ９１６吸 收 较 差，生 物 利 用 度 较 低，体 内 不 易 蓄 积，且对其代谢酶［６４］无诱导抑制作用，能透过血脑 屏障，主要是从粪便和尿液中排出体外。 杨志等［６５］用毛细管电泳的方法测得人血清蛋

中国海洋药物 32卷 白与药物PS916结合常数,并考察了PS916对他 另外,近几年的研究还发现,FPS可以抑制腺 汀类药物与蛋白结合的置换作用,实验结果显示癌细胞在纤维连接蛋白上的黏附,从而达到抗肿 PS916对他汀类药物并没有置换作用,临床剂量瘤作用[72,同时FPS还可以降低晚期癌症病人使 下可放心联用。PS916与洛伐他汀合用后的药用化学疗法所带来的毒副作用;剂量依赖性地 代动力学研究表明,PS916增加了洛伐他汀的血使用FPS可以抑制丙型肝炎病毒的复制子表达 药浓度和减少了tm2;合用普伐他汀[,PS916降有利于慢性丙型肝炎的治疗[; EurJu Ko等[3 低了普伐他汀的达峰血药浓度,同时也显著降低还发现FPS可以使患内毒素血症的老鼠存活率增 了普伐他汀在雄性大鼠体内的消除速率 加,同时增强老鼠的脾脏功能;FPS还有刺激酯质 现有资料报道中,未发现PS916有明显的毒分解的作用,可应用于肥胖的治疗和预防。除 副作用。 了以上提到的作用之外,FPS还有很多其他的生 物活性和作用,随着研究的不断深入,FPS必将成 3褐藻糖胶——肾海康 为一种临床上多用途的重要药物。 肾海康(简称FPS)是一种主要用于慢性肾衰3.3临床应用研究 竭治疗的国家二类海洋中药,其主要成分是褐藻 中科院海洋研究所对肾海康进行了Ⅱ期临床 多糖硫酸酯 试验[7,随机治疗组110例,随机对照组110例 3.1化学结构与制备方法 开放组190例,共410例。试验结果表明,肾海康 FPS主要成分是a(1→2)I岩藻糖-4-硫酸对慢性肾衰、中医湿浊证症候改善具有较好疗效 酯,含有少量的a(1→3)或a(1→4)岩藻糖分支,治疗组对湿浊证症候改善的有效率达85.55%,对 硫酸酯主要是在C位的羟基上。也称为褐藻湿浊证的主要症状,如恶心、呕吐、纳差、腹胀、身 糖胶、岩藻聚糖硫酸酯或岩藻聚糖( Fucoidan)等,重、困倦、尿少、浮肿等情况的改善率均大于60%, 是褐藻特有的一种化学组分。结构如图1所示 明显高于对照组。对慢性肾衰具有降低尿素氮 对褐藻多糖硫酸酯分离提取的方法有很多肌酐,改善肾功能,延缓病情进展的临床疗效。治 种,主要包括水提取法、酸提取法、碱提取法、酶提疗组有效稳定率为78.16%,对照组有效稳定率为 取法、溶剂萃取法、超声波提取法等。周裔斌等建61.82%,总体疗效差异有显著性。对部分稳定的 立了酸化法提取、纯化海带中多糖类化合物的方以上病例带药远期随访1年,发现仍有一定的控 法,采用分级沉淀的方式得到不同级别品质的海制病情发展作用,未发现明显毒副作用6 带多糖,粗糖获得率达35.1‰6,纯化后的多糖 含量达96.60%。李鹏程等[发明了以壳聚糖及4结语与展望 其衍生物为絮凝剂,从海带浸泡液中絮凝“糖胶”, 多糖类药物带有大量的负电荷,如硫酸根、糖 然后从“糖胶”中提取褐藻多糖硫酸酯的方法。 醛酸等,这种负电荷密度大的类肝素药的药用价 3.2药理作用 值已为肝素的80年临床实践所肯定。硫酸根含 慢性肾衰竭( chronic renal failure,CRF)药理量高的PSs、PGMS、FPS都与肝素类似有着很好 学硏究证明,FPS具有利水消肿、祛湿化浊、活血的抗凝活性。多糖的单糖组成也起着重要的作 化瘀的作用。动物试验证明,FPS可减轻慢性肾用,如PGS可以与Ca2+络合,有着盒式结构,而 衰竭实验模型大鼠的肾小球肥大、肾小管间质损PGMS则呈现一种柔软的状态。多糖结构的修饰 害,抑制模型大鼠的体液免疫,增加肾脏血流量,也产生出新的药理活性,如与铬络合的HS203有 且有利尿和减低血总胆固醇、血液黏稠度的作用,着很好的抗2型糖尿病的作用,而褐藻酸经丙 使慢性肾衰竭大鼠血清肌酐、尿素氮水平明显减醇酯及硫酸化的修饰后就有了很好的降血脂的功 低,血清白蛋白水平明显增加[。在治疗过程中,用。这些结构与药效关系的基础与临床研究为以 无明显消化道症状和过敏反应。因此,肾海康对后多糖药物的开发提供了很好的思路 早、中期CRF患者可明显改善症状,有良好疗 美国及西方国家临床批准用药多为结构确定 的小分子药,肝素类药物是经临床批准、世界范围 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

７２ 中 国 海 洋 药 物 ３２卷 白与药物 ＰＳ９１６结合常数，并 考 察 了 ＰＳ９１６对 他 汀类药物与 蛋 白 结 合 的 置 换 作 用，实 验 结 果 显 示 ＰＳ９１６对他汀类药物并没有置换作用，临 床 剂 量 下可放心联用。ＰＳ９１６与洛伐他汀合用［６６］后的药 代动力学研 究 表 明，ＰＳ９１６ 增加了洛伐他汀的血 药浓度和减少了ｔ１／２；合用普伐他汀［６７］，ＰＳ９１６降 低了普伐他 汀 的 达 峰 血 药 浓 度，同时也显著降低 了普伐他汀在雄性大鼠体内的消除速率。 现有资料报 道 中，未 发 现 ＰＳ９１６有 明 显 的 毒 副作用。 ３ 褐藻糖胶———肾海康 肾海康（简称 ＦＰＳ）是一种主要用于慢性肾衰 竭治疗的国 家 二 类 海 洋 中 药，其主要成分是褐藻 多糖硫酸酯。 ３．１ 化学结构与制备方法 ＦＰＳ主 要 成 分 是 α（１→２）Ｌ－岩 藻 糖－４－硫 酸 酯，含有少量的α（１→３）或α（１→４）岩 藻 糖 分 支， 硫酸酯主要 是 在 Ｃ４位 的 羟 基 上［６８］。也 称 为 褐 藻 糖胶、岩藻聚糖硫酸酯或岩藻聚糖（Ｆｕｃｏｉｄａｎ）等， 是褐藻特有的一种化学组分。结构如图１所示。 对褐藻多糖硫酸酯分离提 取的方法有很多 种，主要包括水提取法、酸提取法、碱提取法、酶提 取法、溶剂萃取法、超声波提取法等。周裔斌等建 立了酸化法 提 取、纯化海带中多糖类化合物的方 法，采用分级 沉 淀 的 方 式 得 到 不 同 级 别 品 质 的 海 带多糖，粗 糖 获 得 率 达３５．１％［６９］，纯 化 后 的 多 糖 含量达９６．６０％。李鹏程等［７０］发明了以壳聚糖及 其衍生物为絮凝剂，从海带浸泡液中絮凝“糖胶”， 然后从“糖胶”中提取褐藻多糖硫酸酯的方法。 ３．２ 药理作用 慢性肾衰竭（ｃｈｒｏｎｉｃｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ，ＣＲＦ）药理 学研究证明，ＦＰＳ具 有 利 水 消 肿、祛 湿 化 浊、活 血 化瘀的作用。动 物 试 验 证 明，ＦＰＳ可 减 轻 慢 性 肾 衰竭实验模 型 大 鼠 的 肾 小 球 肥 大、肾 小 管 间 质 损 害，抑制模型 大 鼠 的 体 液 免 疫，增加肾脏血流量， 且有利尿和减低血总胆固醇、血液黏稠度的作用， 使慢性肾衰 竭 大 鼠 血 清 肌 酐、尿素氮水平明显减 低，血清白蛋白水平明显增加［７１］。在治疗过程中， 无明显消化 道 症 状 和 过 敏 反 应。因 此，肾 海 康 对 早、中 期 ＣＲＦ 患 者 可 明 显 改 善 症 状，有 良 好 疗 效［７１］。 另外，近几年的研究还发现，ＦＰＳ可以抑制腺 癌细胞在纤维连接蛋白上的黏附，从 而 达 到 抗 肿 瘤作用［７２］，同时 ＦＰＳ还可以降低晚期癌症病人使 用化学疗法所带来的毒副作用［７３］；剂 量 依 赖 性 地 使用 ＦＰＳ可以抑制丙型肝炎病毒的复制子表达， 有利于慢性丙型肝炎的 治 疗［７４］；Ｅｕｎ－ＪｕＫｏ等［７５］ 还发现 ＦＰＳ可以使患内毒素血症的老鼠存活率增 加，同时增强老鼠的脾脏功能；ＦＰＳ还有刺激酯质 分解的作用，可应用于 肥 胖 的 治 疗 和 预 防［７６］。除 了以上提到 的 作 用 之 外，ＦＰＳ还有很多其他的生 物活性和作用，随着研究的不断深入，ＦＰＳ必将成 为一种临床上多用途的重要药物。 ３．３ 临床应用研究 中科院海洋研究所对肾海康进行了Ⅱ期临床 试验［７７］，随机治疗组１１０例，随机对照组１１０例， 开放组１９０例，共４１０例。试验结果表明，肾海康 对慢性肾衰、中医湿浊证症候改善具有较好疗效， 治疗组对湿浊证症候改善的有效率达８５．５５％，对 湿浊证 的 主 要 症 状，如 恶 心、呕 吐、纳 差、腹 胀、身 重、困倦、尿少、浮肿等情况的改善率均大于６０％， 明显高于 对 照 组。对慢性肾衰具有降低尿素氮、 肌酐，改善肾功能，延缓病情进展的临床疗效。治 疗组有效稳定率为７８．１６％，对照组有效稳定率为 ６１．８２％，总体疗效差异有显著性。对部分稳定的 以上病例带药 远 期 随 访１年，发现仍有一定的控 制病情发展作用，未发现明显毒副作用［６８］。 ４ 结语与展望 多糖类药物带有大量的负电荷，如硫酸根、糖 醛酸等，这种 负 电 荷 密 度 大 的 类 肝 素 药 的 药 用 价 值已为肝素 的８０年临床实践所肯定。硫 酸 根 含 量高的 ＰＳＳ、ＰＧＭＳ、ＦＰＳ都与肝素类似有着很好 的抗凝活 性。多 糖 的 单 糖 组 成 也 起 着 重 要 的 作 用，如 ＰＧＳ 可 以 与 Ｃａ２＋ 络 合，有 着 盒 式 结 构，而 ＰＧＭＳ则呈现一种柔软的状态。多糖结构的修饰 也产生出新的药理活性，如与铬络合的 ＨＳ２０３有 着很好的抗２型 糖 尿 病 的 作 用，而褐藻酸经丙二 醇酯及硫酸化的修饰后就有了很好的降血脂的功 用。这些结构与药效关系的基础与临床研究为以 后多糖药物的开发提供了很好的思路。 美国及西方国家临床批准用药多为结构确定 的小分子药，肝素类药物是经临床批准、世界范围

2期 张丽娟,等:海洋糖类药物研究进展 内广泛使用但无固定结构组成的糖类药物。此类 gy,2007,19(2):153-160 药物均由分子量与硫酸化程度不单一的多糖或寡[71黄益丽,郑天凌,海洋生物活性多糖的研究现状与展望[ 糖组成,而且在体内的蛋白靶点众多[2。一个小 海洋科学,204(4):58-61. [8] Cumashi A, Ushakova N A, Preobrazhenskaya M E, et al. 分子药同时与多个蛋白靶点相互作用通常被称为 A comparative study of the antIinflammatory, anticoagu- 此小分子药的多药性,而最新研究表明小分子 lant, antiangiogenic, and antiadhesive activities of nine dif- 药的多药性是一个普遍现象,即每个临床小分子 ferent fucoidans from brown seaweeds [J]. Glycobiology. 药平均有6~7靶点。。多糖类药物的多药性 2007,17(5):541-552 成分不单一类似于中药,因此除了中国外,其他国 [9] Pierre G, Sopena VER, Juin C, et al. Antibacterial activi- ty of a sulfated galactan extracted from the marine alga 家还未开发出海洋硫酸多糖类药物。目前世界范 Chaetomorpha aerea against Staphylococcus aureus[J]. Bio 围内开发药物成本极高,在美国开发一个批准药 technology and Bioprocess Engineering, 2011, 16(5): 937- 物需10亿美金及15年时间,另外需要10亿美金 945. 开发市场。而近年来多个制药公司对海洋多糖药10] Wang w. Wang S, Guan H. The Antiviral Activities and 物的临床研发的资金投入[说明在世界范围内人 Mechanisms of Marine Polysaccharides: An Overview[J]. 们对多糖类药物的认识已开始发生转变 Marine Drugs,2012,10(12):2795-2816 [111 Harikrishnan R, Kim J, Balasundaram C, et al. Dietary 近代生物、医学与药学家主要关注基因与蛋 supplementation with chitin and chitosan on haematology 白在细胞水平上的生物信息传导事件,并针对生 and innate immune response in Epinephelus bruneus against 物信息传导链中的关键蛋白靶点开发药物。而大 Philasterides dicentrarchiLJI. Experimental Parasitology 量数据表明细胞外的化学环境往往决定动物的生 2012,131(1):116-12 理及病理过程。近20年的分子生物学,遗传学等121Pml.Quny, Zhou X,ctal. Oversulfated chondroitin 研究表明,动物体内的肝素类多糖作用在细胞 t in heparin[Jl. Nat Bio- technol,2010,28(3):203-211. 组织和器官之间的界面处以协调各种生命过程。[13] Suwan j, Zh2,LiB,ea. Sulfonation of papairrtrea- 80年肝素类药物的临床及近30年PSS的临床实 ted chitosan and its mechanism for anticoagulant activity 践证明了糖类药物对生命过程的多种协调作用。 [J. Carbon ydr res,2009,344(10):1190-1196 因此,多糖,尤其是结构多样来源广成本低的海洋141李春霞,孙杨,管华诗.海洋药物藻酸双酯钠研究进展及启 多糖,是一个很有前景但近10年才被世界关注的 示[.生命科学,2012,9:10191025 [15]http://finance.yahoocom/news/chinarheparirindustry- 个新药源。 report-2012-120000145.html201 [16http://glycomar.com/documents/oligosaccharidesindrug- 参考文献 discovery 2012. pdf2013 1] Aquino S, Grativol c, Mour Aop a. Rising from the[17管华诗.新药藻酸双酯钠(PS)的研究[].医学研究通 sea: correlations between sulfated polysaccharides and salini- 讯,1999,9:8. ty in plants[J. PloS one, 2011. 6(4): e18862 18]高焱,于文功,韩峰,等.甘糖酯对高脂血症大鼠血脂及脂 [2] Zhang L. Glycosaminoglycan ( GAG) biosynthesis and 蛋白脂酶的调节作用[].药学学报,2002,37,9:687-690 GAGbinding protein[n]. Prog Mol Biol Transl Sci,2010,[19]刘斌,王长云,张洪荣,等.系列甘露糖醛酸寡糖的制备与 鉴定[。高等学校化学学报,2006,3:485-4187. [3] Pav AOMS, Mour aoPa. Challenges for Heparin Pro-[20]管华诗.一种古糖酯及其制备方法和应用[P].中国 duction: Artificial Synthesis or Alternative Natural Sources? 200310105718.9.2004-11-10 I ycobiolog y, 2012-2012: 1-6. [21]赵峡,苗辉,范慧红,等.用GPC法测定硫酸多糖911的分 [4] Kiminori M. Recent advances in marine algal anticoagulants 子量和分子量分布[J.青岛海洋大学学报(自然科学版) [J]. Current Medicinal Chemistry-Cardiowascular &.He- 2000,30(4):623-626. atological Agents, 2004,2(1):13-19. 22]耿美玉.抗老年痴呆候选海洋寡糖类药物971的作用及其 [5]于广利,赵峡.糖药物学[M].青岛:中国海洋大学出版社 机制[Z.中国新疆乌鲁木齐:20078 2012.424 23]谭丽娟,王春玲,张文忠.甘糖酯对冠心病伴高脂血症患者 [6 Rocha De Souza M C, Marques C T, Guerra Dore C M,et 血脂、血清氧化修饰低密度脂蛋白、C反应蛋白的影响[] al. Antioxidant activities of sulfated polysaccharides from 中国海洋药物,200827(3):28-30 brown and red seaweeds[J]. Journal of applied pe [24]邓岗,耿美玉,管华诗,等.大鼠口服古糖酯后尿液中糖胺 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

２期 张丽娟，等：海洋糖类药物研究进展 ７３ 内广泛使用但无固定结构组成的糖类药物。此类 药物均由分子量与硫酸化程度不单一的多糖或寡 糖组成，而 且 在 体 内 的 蛋 白 靶 点 众 多［２］。一 个 小 分子药同时与多个蛋白靶点相互作用通常被称为 此小分子药的多药性［７８］，而最新研 究 表 明 小 分 子 药的多药性 是 一 个 普 遍 现 象，即每个临床小分子 药平均有６～７靶点［７９－８０］。多糖类药物的多药性、 成分不单一类似于中药，因此除了中国外，其他国 家还未开发出海洋硫酸多糖类药物。目前世界范 围内开发药 物 成 本 极 高，在美国开发一个批准药 物需１０亿美金及１５年时间，另外需要１０亿美金 开发市场。而近年来多个制药公司对海洋多糖药 物的临床研发的资金投入［１６］说明在世界范围内人 们对多糖类药物的认识已开始发生转变。 近代生物、医 学 与 药 学 家 主 要 关 注 基 因 与 蛋 白在细胞水 平 上 的 生 物 信 息 传 导 事 件，并 针 对 生 物信息传导链中的关键蛋白靶点开发药物。而大 量数据表明细胞外的化学环境往往决定动物的生 理及病理过程。近２０年的分子生物学，遗传学等 研究表明［８１］，动物体内的肝素类多糖作用在细胞， 组织和器官之间的界面处以协调各种生命过程。 ８０年肝素类药物的临床及近３０年 ＰＳＳ的临床实 践证明了糖类药物对生命过程的多种协调作用。 因此，多糖，尤其是结构多样来源广成本低的海洋 多糖，是一个很有前景但近１０年才被世界关注的 一个新药源。 参考文献 ［１］ ＡｑｕｉｎｏＲＳ，ＧｒａｔｉｖｏｌＣ，ＭｏｕｒＡ ＯＰ Ａ．Ｒｉｓｉｎｇｆｒｏｍｔｈｅ ｓｅａ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｓｕｌｆａｔｅｄｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓａｎｄｓａｌｉｎｉ－ ｔｙｉｎｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．ＰｌｏＳｏｎｅ，２０１１，６（４）：ｅ１８８６２． ［２］ Ｚｈａｎｇ Ｌ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ （ＧＡＧ）ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ ＧＡＧ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｃｉ，２０１０， ９３：１－１７． ［３］ ＰａｖＡＯ ＭＳ，ＭｏｕｒＡＯＰＡ．ＣｈａｌｌｅｎｇｅｓｆｏｒＨｅｐａｒｉｎＰｒｏ－ ｄｕｃｔｉｏｎ：ＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｒＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＮａｔｕｒａｌＳｏｕｒｃｅｓ？ ［Ｊ］．Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，２０１２：１－６． ［４］ ＫｉｍｉｎｏｒｉＭ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍａｒｉｎｅａｌｇａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ ［Ｊ］．ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ＆ Ｈｅ－ ｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌＡｇｅｎｔｓ，２００４，２（１）：１３－１９． ［５］ 于广利，赵峡．糖药物 学［Ｍ］．青 岛：中国海洋大学出版社， ２０１２．４２４． ［６］ ＲｏｃｈａＤｅＳｏｕｚａＭ Ｃ，ＭａｒｑｕｅｓＣＴ，ＧｕｅｒｒａＤｏｒｅＣ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｓｕｌｆａｔｅｄｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｆｒｏｍ ｂｒｏｗｎａｎｄｒｅｄｓｅａｗｅｅｄｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆａｐｐｌｉｅｄｐｈｙｃｏｌｏ－ ｇｙ，２００７，１９（２）：１５３－１６０． ［７］ 黄益丽，郑天凌．海洋生物活性多糖的研究现状与展望［Ｊ］． 海洋科学，２００４（４）：５８－６１． ［８］ ＣｕｍａｓｈｉＡ，ＵｓｈａｋｏｖａＮ Ａ，ＰｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａＭ Ｅ，ｅｔａｌ． Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ａｎｔｉｃｏａｇｕ－ ｌａｎｔ，ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ，ａｎｄａｎｔｉａｄｈｅｓｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｎｉｎｅｄｉｆ－ ｆｅｒｅｎｔｆｕｃｏｉｄａｎｓｆｒｏｍ ｂｒｏｗｎｓｅａｗｅｅｄｓ［Ｊ］．Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ， ２００７，１７（５）：５４１－５５２． ［９］ ＰｉｅｒｒｅＧ，ＳｏｐｅｎａＶＥＲ，ＪｕｉｎＣ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｃｔｉｖｉ－ ｔｙｏｆａｓｕｌｆａｔｅｄｇａｌａｃｔａｎｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅａｌｇａ ＣｈａｅｔｏｍｏｒｐｈａａｅｒｅａａｇａｉｎｓｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ｂｉｏ－ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄ ＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１１，１６（５）：９３７－ ９４５． ［１０］ Ｗａｎｇ Ｗ，ＷａｎｇＳ，ＧｕａｎＨ．ＴｈｅＡｎｔｉｖｉｒａｌＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄ ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＭａｒｉｎｅＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗ［Ｊ］． ＭａｒｉｎｅＤｒｕｇｓ，２０１２，１０（１２）：２７９５－２８１６． ［１１］ ＨａｒｉｋｒｉｓｈｎａｎＲ，ＫｉｍＪ，Ｂａｌａｓｕｎｄａｒａｍ Ｃ，ｅｔａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈｉｔｉｎａｎｄｃｈｉｔｏｓａｎｏｎｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎＥｐｉｎｅｐｈｅｌｕｓｂｒｕｎｅｕｓａｇａｉｎｓｔ Ｐｈｉｌａｓｔｅｒｉｄｅｓｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｉ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ， ２０１２，１３１（１）：１１６－１２４． ［１２］ ＰａｎＪ，ＱｉａｎＹ，ＺｈｏｕＸ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｓｕｌｆａｔｅｄｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ ｓｕｌｆａｔｅｉｓｎｏｔｔｈｅｓｏｌｅｃｏｎｔａｍｉｎａｎｔｉｎｈｅｐａｒｉｎ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏ－ ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（３）：２０３－２１１． ［１３］ ＳｕｗａｎＪ，ＺｈａｎｇＺ，ＬｉＢ，ｅｔａｌ．Ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎｏｆｐａｐａｉｎ－ｔｒｅａ－ ｔｅｄｃｈｉｔｏｓａｎａｎｄｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙ ［Ｊ］．ＣａｒｂｏｈｙｄｒＲｅｓ，２００９，３４４（１０）：１１９０－１１９６． ［１４］ 李春霞，孙杨，管华诗．海洋药物藻酸双酯钠研究进展及启 示［Ｊ］．生命科学，２０１２，９：１０１９－１０２５． ［１５］ ｈｔｔｐ：／／ｆｉｎａｎｃｅ．ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｃｈｉｎａ－ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｓｔｒｙ－ ｒｅｐｏｒｔ－２０１２－１２００００１４５．ｈｔｍｌ２０１３． ［１６］ ｈｔｔｐ：／／ｇｌｙｃｏｍａｒ．ｃｏｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎｄｒｕｇ－ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１２．ｐｄｆ２０１３． ［１７］ 管华 诗．新 药 藻 酸 双 酯 钠（ＰＳＳ）的 研 究［Ｊ］．医 学 研 究 通 讯，１９９９，９：８． ［１８］ 高焱，于文功，韩 峰，等．甘糖酯对高脂血症大鼠血脂及脂 蛋白脂酶的调节作用［Ｊ］．药学学报，２００２，３７，９：６８７－６９０． ［１９］ 刘斌，王长云，张 洪 荣，等．系列甘露糖醛酸寡糖的制备与 鉴定［Ｊ］．高等学校化学学报，２００６，３：４８５－４８７． ［２０］ 管 华 诗．一种古糖酯及其制备方法和应用 ［Ｐ］．中 国． ２００３１０１０５７１８．９．２００４－１１－１０． ［２１］ 赵峡，苗辉，范慧红，等．用 ＧＰＣ法测定硫酸多糖９１１的 分 子量和分子量分布［Ｊ］．青岛海洋大学学报（自然科学 版）， ２０００，３０（４）：６２３－６２６． ［２２］ 耿美玉．抗老年痴呆候选海洋寡糖类药物９７１的作用及其 机制［Ｚ］．中国新疆乌鲁木齐：２００７８． ［２３］ 谭丽娟，王春玲，张文忠．甘糖酯对冠心病伴高脂血症患者 血脂、血清氧化修饰低密度脂蛋白、Ｃ－反应蛋白的影响［Ｊ］． 中国海洋药物，２００８，２７（３）：２８－３０． ［２４］ 邓岗，耿美玉，管 华 诗，等．大鼠口服古糖酯后尿液中糖胺

74 中国海洋药物 32卷 聚糖的变化及其对一水草酸钙品体抑制活性的影响[ 的影响[门].中国医学科学院学报,1997,6:414418 青岛海洋大学学报(自然科学版),1999,29(4):627-63 45]陈晓,路新枝,高焱,等.甘糖酯抗氧化作用的分子机制 25]辛现良,耿美玉,管华诗,等.海洋硫酸多糖911抗AIDs作 J].药学学报,2004,1:13-1 用机制的初步探讨[.中国海洋药物,2000,19(4):15-18.[46]吴彦霖.抗老年痴呆药物971靶向保护线粒体的功能作用 [26] Hao C, Hao J, Wang W, et al. Insulin sensitizing effects 及机制研究[D].青岛:中国海洋大学,201 of oligomannuronate-chromiun(Ⅲ) complexes in C2C12[47]孔令娜.海洋硫酸寡糖HSH971防治老年痴呆的药物作 keletal muscle cells[JI. PLoS one, 2011. 6(9);e2459 用机理[D].北京:中国协和医科大学,2005 [27 Sun S, Zhao X, Li G, et al. Microanalysis of oligosaccha 48]刘萍.抗老年痴呆寡糖类药物971临床药代动力学方法学 ride H$203 in beagle dog plasma by postcolumn fluores- 的建立[D.青岛:中国海洋大学,2009 cence derivatization method [J]. Carbohydrate Polymers 49]邓岗,张岩,耿美玉,等.高浓度草酸对古糖酯(G872)与晶 2012,89(2):661-666 体粘附作用的影响[J.中国海洋药物,2000,19(5):16-19 [28]吕志华,海洋多糖药物PS916的荧光标记及其药代动力学[50]赵峡.聚古罗糖醛酸硫酸酯及其寡糖的制备、结构与活性 研究[D.青岛:中国海洋大学, 研究[D].青岛:中国海洋大学 [29]盛少虎,李应全,马剑峰,等.甘糖酯在小鼠体内的药代动51] Zhao x,YuG, Guan H,etal. Preparation of low- molecu- 力学研究[]].中国海洋药物,1995,14(2):15-17 lar-weight polyguluronate sulfate and its anticoagulant and [30 Lin C, Guan H, Li H, et al. The influence of molecular antiinflammatory activities [J]. Carboh ydrate Polymers mass of sulfated propylene glycol ester of low-molecular 2007,69(2):272-279 weight alginate on anticoagulant activities[J. European[52]管华师,李桂玲,赵峡.一种古糖酯及其制备方法和应用 Polymer Journal, 2007, 43(7): 3009-3015 [P].中国.200310105718.9.2004-11-10 [31]王永久,刘坤,毕仕强,等.藻酸双酯钠对急性脑梗死患者[53]惠斌,耿美玉,李静.硫酸多糖聚甘古酯抑制HIV-1反式转 血浆血管性假血友病因子和血栓调节蛋白的影响[J].临 录调节蛋白诱导的THP1细胞炎症细胞因子释放及机制 床神经病学杂志,2007,20(2):95-97 探讨[J]。药学学报,2006,25(4):338-341 [32]许继平,周庆博,徐成伟,等。藻酸双酯钠治疗急性脑梗死[54]辛现良,丁华,耿美玉,等.海洋硫酸多糖911抗艾滋病毒 的疗效和4种血浆生物分子治疗前后比较[J].中国新药 作用及其机理研究一体内对猴免疫缺陷病毒(SIV)增殖的 与临床杂志,2002,21(10):591-594. 影响[]。中国海洋药物,2000,19(6):4-8 33]于涛,张文杰,王宝印,等.藻酸双酯钠对心绞痛病人血浆55]钟剑霞,谢苗,甘纯玑.海藻硫酸酯多糖抗HIV活性的研 t-PA/PA1的影响及其疗效观察[J.中西医结合心脑血 究现状与展望[J.中国药学杂志,2002,12:6-9. 管病杂志,2005,3(11):950951. 56]赵峡,于广利,管华诗,等.一种具有抗Ⅱ型糖尿病活性的 [34]张秀海,王艳玲,郭爱香,等.注射用藻酸双酯钠治疗高脂 海洋寡糖化合物[P]。中国.200910177710.0.2010-2-17 血症50例临床观察[J].河北医学,2011,17(11):1473-[57]郝翠。系列海洋寡糖衍生物的制备及其抗2型糖尿病作用 机理研究[D].青岛:中国海洋大学,2011 35]翟红兵,段颖,王永席,等.藻酸双酯钠治疗糖尿病肾病的[58]徐家敏,李英霞,吕志华,等.一种几丁糖酯及其制备方法 临床观察[冂].实用医技杂志,2007(19):2535-2536. 和应用[P].中国.00129362.1.2002-6-26 [36]高玲.藻酸双酯钠治疗高血脂、高血粘120例疗效观察[59]丁华,李英霞.几丁糖酯抗动脉粥样硬化作用研究[].中 [].齐齐哈尔医学院学报,2009,6:688-689 国海洋药物,2001,20(1):12-16 [37]汪洋.藻酸双酯钠的临床应用[].安徽医药,2000(1):20-[60]胡金凤,耿美玉,于广利,等.甲壳质衍生物916体外抗氧 化作用的研究[].中国海洋药物,2001,20(1):25-27. [38]宗毅,孙广秀,刘冰,等.藻酸双脂钠治疗肾病综合征20例61胡金凤,耿美玉,陈昆,等.甲壳质衍生物916对家兔实验 疗效观察[J.临床荟萃,1991,1:21-22 性动脉粥样硬化的预防作用[J.中国海洋药物,2000,19 39]王启斌.立普妥联合藻酸双脂钠治疗高脂血症疗效观察 (3):18-21. J].现代医药卫生,2009,9:1341-1342 62]王远红,徐家敏,耿美玉,等.海洋硫酸多糖916对实验性 40]吴娱。奥扎格雷纳和藻酸双脂钠联合应用防治卒中进展 高脂血症大鼠血浆中含硫氨基酸的影响[].中国海洋药 [J].中国伤残医学,2009,2:77-78 物,2000,19(4):23-24. [41]余咏红.二甲双胍、藻酸双脂钠联合治疗中青年代谢综合[63]魏海关.一种含几丁糖酯的药物组合物及其制备方法与用 征分析[].医学信息(上旬刊),2011,24(7):4147-4148 途[P].中国.200610072801.4.2007-10-17 42]宫海英,刘希奎。甘糖酯对高脂血症血脂水平和血液流变[64]于玮洁.海洋硫酸多糖916对大鼠CYP450不同亚型代谢 学影响[].临床荟萃,2000,11:513-514 酶的影响及性别差异的研究[D].青岛:中国海洋大学 姜国辉,袁玮,张世玲.甘糖酯的抗血栓作用及其作用机理 2009 [J].中国海洋药物,1994,1:6-13. 65]杨志.毛细管电泳方法研究硫酸多糖916与人血清自蛋白 [44]翁进,朱雪静,林勇,等.甘糖酯对血小板与内皮细胞功能 的相互作用[D].青岛:中国海洋大学,2010. 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

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2期 张丽娟,等:海洋糖类药物研究进展 66]孙玮.海洋硫酸多糖916对洛伐他汀在大鼠体内外药代动 2012,18(18):2225 力学影响[D].青岛:中国海洋大学,2008 [75] Ko EJ. Joo H G. Fucoidan Enhances the Survival and Su 67]张瑞丽.海洋硫酸多糖916对普伐他汀在大鼠体内药代动 tains the Number of splenic Dendritic Cells in Mouse Endor 力学影响[D].青岛:中国海洋大学,2008. toxemia[J]. The Korean Journal of Physiology & Phar- 68]李智恩,张全斌, Others.褐藻多糖硫酸酯[J].精细与专用 mycolog y,2011,15(2):89-94. 化学品,2003,11(2):16-17 [76] Park M K, Jung U, Roh C. Fucoidan from 69]周裔彬,汪东风,杜先锋,等.酸化法提取海带多糖及其纯 algae inhibits lipid accumulation[J]. Marin 化的研究[J].南京农业大学学报,2006,3:103-107 (8):1359-1367 ⑦0]李鹏程陈晓琳,邢荣娥,等。一种提取褐藻多糖硫酸酯的〖冂李智恩,张全斌,牛锡珍,等.褐藻多糖硫酸酯匚J·精细与 方法[P].中国.200710014573.X.2007-9-19 专用化学品,2003,2:16-1 [71]卞鲁岩,夏平,腊岩.肾海康治疗慢性肾衰竭疗效观察[].[78] Jalencas X, Mestres J. On the origins of drug polypharma- 中国中西医结合肾病杂志,2004,1:45-46 cology WJI. Med Chen Com, 2013.1(4):80-8 [72 Liu J M, Bignon J, Haroun-Bouhedja F, et al. Inhibitory [79] Kell D B, Dobson P D, Bilsland E, et al. The promiscuous effect of fucoidan on the adhesion of adenocarcinoma cells binding of pharmaceutical drugs and their transporter-medi- fibronectin[J]. Anticancer research, 2005,25(3B):2129- ated uptake into cells: what we (need to) know and how 21 re can do soJ]. Drug Discov Today, 2012,18(5-6):218- [73] Ikeguchi M, Yamamoto M, Arai Y, et al. Fucoidan the toxicities of chemo herapy for patients with unre- 30] Lounkine E, Keiser M J, Whitebread S, et al. Large-scale tble advanced or recurrent colorectal cancerlJ. Once prediction and testing of drug activity on side-effect targets ters,2011,2(2):319 J. Nature,2012,486(7403):361-367. [81] Bishop JR, Schuksz M, Esko J D. Heparan sulphate pro- effects of fucoidan in patients with chronic hepatitis C virus teoglycans fine-tune mammalian physiology [J]. Natur infection[J]. World Journal of Gastroenterology: WJG 2007,446(7139):1030-1037 An Overview of Marine Polysaccharide- Derived Drugs in China ZENG Yang-yang, HAN Zhang-run, YANG Mei-ting, LI Chun-xia, ZHAO Xia, YU Guang-li LV Zhi-hua, GUAN Huashi, QIU Perju, ZHANG Lrjuan (Key laboratory of Marine Drugs, Ministry of Education, Key laboratory of Glycoscience and Glycotechnology of Shandong Province, School of Medicine and Pharmacy Ocean University of China, Qingdao 266003, China) Abstract: Published reports on the biological activities of marine polysaccharides increased more than three-fold during the past decade, the activities include but not limited to anticoagulation, antioxida- Antitumor, ntivirus, and antiprotozoan. While several clinical trials of marine polysaccharide-derived drugs are conducting in other countries, the first China SFDa pproved such drug, propylene glycol alginate sodium sulfate(PSS), has been used both orally and irr travenously for treating cardiovascular diseases in China since 1987. In this article, we will summarize briefly the structure, pharmacology, and clinical use of three China SFDA-approved marine polysaccha- ride-derived drugs(PSS, PGMS, and FPS) as well as five marine polysaccharide-derived drugs at various clinical development stages(HS971、911、PGS、PS916、HS203) Key words: marine drug: propylene glycol alginate sodium sulfate; propylene glycol mannuronate suh- fate; oligomannuronates: polyguluronate sulfate sodium; polymannuroguluronate sulfate: oligomannur ronic acid chromium sodium: chitosan ester: fucoidan 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

２期 张丽娟，等：海洋糖类药物研究进展 ７５ ［６６］ 孙玮．海洋硫酸多糖９１６对洛伐他汀在大鼠体内外药代动 力学影响［Ｄ］．青岛：中国海洋大学，２００８． ［６７］ 张瑞丽．海洋硫酸多糖９１６对普伐他汀在大鼠体内药代动 力学影响［Ｄ］．青岛：中国海洋大学，２００８． ［６８］ 李智恩，张全斌，Ｏｔｈｅｒｓ．褐藻多糖硫酸酯［Ｊ］．精细与专用 化学品，２００３，１１（２）：１６－１７． ［６９］ 周裔彬，汪东风，杜 先 锋，等．酸化法提取海带多糖及其纯 化的研究［Ｊ］．南京农业大学学报，２００６，３：１０３－１０７． ［７０］ 李鹏程，陈晓琳，邢 荣 娥，等．一种提取褐藻多糖硫酸酯的 方法［Ｐ］．中国．２００７１００１４５７３．Ｘ．２００７－９－１９． ［７１］ 卞鲁岩，夏平，腊岩．肾海康治疗慢性肾衰竭疗效观察［Ｊ］． 中国中西医结合肾病杂志，２００４，１：４５－４６． ［７２］ ＬｉｕＪＭ，ＢｉｇｎｏｎＪ，Ｈａｒｏｕｎ－ＢｏｕｈｅｄｊａＦ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｏｆｆｕｃｏｉｄａｎｏｎｔｈｅａｄｈｅｓｉｏｎｏｆａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｏ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，２５（３Ｂ）：２１２９－ ２１３３． ［７３］ ＩｋｅｇｕｃｈｉＭ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｍ，ＡｒａｉＹ，ｅｔａｌ．Ｆｕｃｏｉｄａｎｒｅ－ ｄｕｃｅｓｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｒｅ－ ｓｅｃｔａｂｌｅａｄｖａｎｃｅｄｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｔｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ－ ｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，２０１１，２（２）：３１９． ［７４］ Ｍｏｒｉ Ｎ，Ｎａｋａｓｏｎｅ Ｋ，Ｔｏｍｉｍｏｒｉ Ｋ，ｅｔａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｕｃｏｉｄａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ：ＷＪＧ， ２０１２，１８（１８）：２２２５． ［７５］ ＫｏＥＪ，ＪｏｏＨＧ．ＦｕｃｏｉｄａｎＥｎｈａｎｃｅｓｔｈｅＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＳｕｓ－ ｔａｉｎｓｔｈｅＮｕｍｂｅｒｏｆＳｐｌｅｎｉｃＤｅｎｄｒｉｔｉｃＣｅｌｌｓｉｎＭｏｕｓｅＥｎｄｏ－ ｔｏｘｅｍｉａ［Ｊ］．ＴｈｅＫｏｒｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｐｈａｒ－ ｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１５（２）：８９－９４． ［７６］ ＰａｒｋＭ Ｋ，ＪｕｎｇＵ，ＲｏｈＣ．Ｆｕｃｏｉｄａｎｆｒｏｍ ｍａｒｉｎｅｂｒｏｗｎ ａｌｇａｅｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍａｒｉｎｅｄｒｕｇｓ，２０１１，９ （８）：１３５９－１３６７． ［７７］ 李智恩，张全斌，牛锡珍，等．褐藻多糖硫酸酯［Ｊ］．精 细 与 专用化学品，２００３，２：１６－１７． ［７８］ ＪａｌｅｎｃａｓＸ，ＭｅｓｔｒｅｓＪ．Ｏｎｔｈｅｏｒｉｇｉｎｓｏｆｄｒｕｇｐｏｌｙｐｈａｒｍａ－ ｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ，２０１３，１（４）：８０－８７． ［７９］ ＫｅｌｌＤＢ，ＤｏｂｓｏｎＰＤ，ＢｉｌｓｌａｎｄＥ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｂｉｎｄｉｎｇｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅｉｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－ｍｅｄｉ－ ａｔｅｄｕｐｔａｋｅｉｎｔｏｃｅｌｌｓ：ｗｈａｔｗｅ（ｎｅｅｄｔｏ）ｋｎｏｗａｎｄｈｏｗ ｗｅｃａｎｄｏｓｏ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ，２０１２，１８（５－６）：２１８－ ２３９． ［８０］ ＬｏｕｎｋｉｎｅＥ，ＫｅｉｓｅｒＭＪ，ＷｈｉｔｅｂｒｅａｄＳ，ｅｔａｌ．Ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎａｎｄｔｅｓｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｎｓｉｄｅ－ｅｆｆｅｃｔｔａｒｇｅｔｓ ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８６（７４０３）：３６１－３６７． ［８１］ ＢｉｓｈｏｐＪＲ，ＳｃｈｕｋｓｚＭ，ＥｓｋｏＪＤ．Ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｐｈａｔｅｐｒｏ－ ｔｅｏｇｌｙｃａｎｓｆｉｎｅ－ｔｕｎｅ ｍａｍｍａｌｉａｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ， ２００７，４４６（７１３９）：１０３０－１０３７． ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆＭａｒｉｎｅＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ＤｅｒｉｖｅｄＤｒｕｇｓｉｎＣｈｉｎａ ＺＥＮＧＹａｎｇ－ｙａｎｇ，ＨＡＮＺｈａｎｇ－ｒｕｎ，ＹＡＮＧ Ｍｅｉ－ｔｉｎｇ，ＬＩＣｈｕｎ－ｘｉａ，ＺＨＡＯＸｉａ，ＹＵ Ｇｕａｎｇ－ｌｉ， ＬＶＺｈｉ－ｈｕａ，ＧＵＡＮ Ｈｕａ－ｓｈｉ，ＱＩＵＰｅｉ－ｊｕ，ＺＨＡＮＧＬｉ－ｊｕａｎ （ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭａｒｉｎｅＤｒｕｇｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄＧｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｙ， ＯｃｅａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎａ，Ｑｉｎｇｄａｏ２６６００３，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｒｅｐｏｒｔｓｏｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｍａｒｉｎｅｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｍｏｒｅｔｈａｎ ｔｈｒｅｅ－ｆｏｌｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅｐａｓｔｄｅｃａｄｅ，ｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｃｌｕｄｅｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｔｉｏｘｉｄａ－ ｔｉｏｎ，ａｎｔｉｔｕｍｏｒ，ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａ，ａｎｔｉｖｉｒｕｓ，ａｎｄａｎｔｉｐｒｏｔｏｚｏａｎ．Ｗｈｉｌｅｓｅｖｅｒａｌｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓｏｆｍａｒｉｎｅｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｄｒｕｇｓａｒｅｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇｉｎｏｔｈｅｒｃｏｕｎｔｒｉｅｓ，ｔｈｅｆｉｒｓｔＣｈｉｎａＳＦＤＡ ａｐｐｒｏｖｅｄｓｕｃｈｄｒｕｇ，ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌａｌｇｉｎａｔｅｓｏｄｉｕｍｓｕｌｆａｔｅ（ＰＳＳ），ｈａｓｂｅｅｎｕｓｅｄｂｏｔｈｏｒａｌｌｙａｎｄｉｎ－ ｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｉｎＣｈｉｎａｓｉｎｃｅ１９８７．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｂｒｉｅｆｌｙｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｔｈｒｅｅＣｈｉｎａＳＦＤＡ－ａｐｐｒｏｖｅｄｍａｒｉｎｅｐｏｌｙｓａｃｃｈａ－ ｒｉｄｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｄｒｕｇｓ（ＰＳＳ，ＰＧＭＳ，ａｎｄＦＰＳ）ａｓｗｅｌｌａｓｆｉｖｅｍａｒｉｎｅｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｄｒｕｇｓａｔｖａｒｉｏｕｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｔａｇｅｓ （ＨＳ９７１、９１１、ＰＧＳ、ＰＳ９１６、ＨＳ２０３）． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍａｒｉｎｅｄｒｕｇ；ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌａｌｇｉｎａｔｅｓｏｄｉｕｍｓｕｌｆａｔｅ；ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓｕｌ－ ｆａｔｅ；ｏｌｉｇｏｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓ；ｐｏｌｙｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅｓｏｄｉｕｍ；ｐｏｌｙｍａｎｎｕｒｏｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ；ｏｌｉｇｏｍａｎｎｕ－ ｒｏｎｉｃａｃｉｄｃｈｒｏｍｉｕｍｓｏｄｉｕｍ；ｃｈｉｔｏｓａｎｅｓｔｅｒ；ｆｕｃｏｉｄａｎ