教案首页 第_2次课 授课时间2005530 教案完成时间:2005524 课程名称|临床药理学年级2001专业、层次 本科 专业技 授课教师胡成穆术职讲师 授课方式大班学时 (大、小班) 第11章遗传药理学与临床合理用药 授课题目(章,节) 1.临床药理学(第3版)徐叔云主编 基本教材或主要参考书2.基础与临床药理学姚明辉主编 3.遗传药理学 周宏璥主编 教学目的与要求: 1、掌握遗传药理学的研究内容 2、掌握药物应用出现个体差与群体差异的原因 3、药物反应和代谢的种族差异 大体内容与时间安排,教学方法: 1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响5分钟 2、药物代谢酶多态性15分钟 3、药物转运体基因多态及对药物转运的影响10分钟 4、药物受体基因多态及对药物效应的影响10分钟 5、特殊遗传药理学性疾病与异常 15分钟 6、药物反应和代谢的种族差异 15分钟 7、总结 10分钟 教研室审阅意见 (教研室主任签名) 年 月
教案首页 第 2 次课 授课时间 2005.5.30 教案完成时间：2005.5.24 课程名称 临床药理学 年 级 2001 专业、层次 本科 授课教师 胡成穆 专业技 术职 务 讲师 授课方式 （大、小班） 大班 学时 2 授课题目（章，节） 第 11 章 遗传药理学与临床合理用药 基本教材或主要参考书 1. 临床药理学（第 3 版） 徐叔云主编 2. 基础与临床药理学 姚明辉主编 3. 遗传药理学 周宏璥主编 教学目的与要求： 1、掌握遗传药理学的研究内容 2、掌握药物应用出现个体差与群体差异的原因 3、药物反应和代谢的种族差异 大体内容与时间安排，教学方法： 1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 5 分钟 2、药物代谢酶多态性 15 分钟 3、药物转运体基因多态及对药物转运的影响 10 分钟 4、药物受体基因多态及对药物效应的影响 10 分钟 5、特殊遗传药理学性疾病与异常 15 分钟 6、药物反应和代谢的种族差异 15 分钟 7、总结 10 分钟 教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日
(教案续页) 辅助手段和 基本内容 时间分配 第1节药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 5分钟 遗传是药物在人体内的处置( dispositio程和产生效应的决定因/解单基因 素,是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常变异的定义 及类型 可由单基因变异和多基因变异引起。 单基因变异 由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异( monogenIc variance)。遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损,使 药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的DNA序列发生变 化所致,即由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因 产物酶的缺失或变异 (二)单基因性状遗传的基本类型 1.常染色体显性性状醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等 2.常染色体隐性性状乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等 3.X性联隐性性状G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受 4.线粒体性状氨基糖苷类诱发性耳聋 、多基因变异 多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因,以其相似或互补 累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征,如身 高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生 影响。因此只要不是单基因变异,就包含遗传和环境两种因素。在这种 情况下,遗传因素易于测定,并被称为遗传率。 遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出 (教案续页)
（教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 第 l 节 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 遗传是药物在人体内的处置(disposition)过程和产生效应的决定因 素，是药物代谢反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传异常 可由单基因变异和多基因变异引起。 一、单基因变异 由一对 等位 基因 控制 所引 起的 变异称 单基 因变 异(monogenic variance)。遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损，使 药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的 DNA 序列发生变 化所致，即由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因 产物酶的缺失或变异。 (二)单基因性状遗传的基本类型 1. 常染色体显性性状 醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等 2. 常染色体隐性性状 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等 3．X 性联隐性性状 G6PD 缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受 症。 4．线粒体性状 氨基糖苷类诱发性耳聋。 二、多基因变异 多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或互补的 累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身 高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生 影响。因此只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。在这种 情况下，遗传因素易于测定，并被称为遗传率。 遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出 的。 5 分钟 讲解单基因 变异的定义 及类型 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 三、产生药物代谢醇变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般 来说,遗传因素引起药物代谢酶结构变异,从而导致代谢功能改变。而 环境因素不改变酶的结构,只是调节代谢酶的活性。遗传因素和环境因 素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 四、药物代谢酶的遗传药理学多态性:表型和基因型 许多药物代谢酶具有遗传性变异,其中大多数表现为遗传药理学多态 性。遗传多态性是一种单基因性状,由同一正常人群中的同一基因座 上具有多个等位基因引起,并由此导致药物和机体的相互反应出现多 种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频 率应在1%以上。如果发生率低于1%,则称为罕见性状,由自发性 突变引起。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 三、产生药物代谢酶变异的原因 个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般 来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异，从而导致代谢功能改变。而 环境因素不改变酶的结构，只是调节代谢酶的活性。遗传因素和环境因 素都能引起体内药物代谢酶量的改变。 四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型 许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传药理学多态 性。遗传多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因座 上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多 种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频 率应在 1％以上。如果发生率低于 1％，则称为罕见性状，由自发性 突变引起。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 第2节药物代谢酶多态性 分钟 一、药物氧化代谢醇基因多态性 讲解药物代 药物代谢酶细胞色素P450酵系 谢酶的种类 细胞色素P450酶系(CYP)是一组含亚铁血红素的酶,存在于细胞/其对药物 质网膜上,因它于一氧化碳的结合物在450m附近有特征吸收而得名。P4代谢的影响 是代谢外来物(药物,环境致癌物,化学毒物)的主要酶系。在人体中 鉴别出至少12种CYP酶系亚型,其中有三种酶系作用最强:P4501 和3系,即CYP1,CYP2和CYP3系。P450酶系由3部分组成:血红 蛋白(P450),黄素蛋白( NADPH-细胞色素C还原酶)和磷脂(磷脂酰 碱)。P450系统组成复杂,由基因多样性控制,称作P450基因超家族。 多P450具有遗传多态性,是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不 的原因之 根据 Nelson于1993年最新命名规则,凡P450基因表达的P450酶 的氨基酸同源性大于40%的称为同一族,表示为CYP后标一阿拉伯数 如CYP2:氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族,表示为后加 大写字母,如CYP2D:每一亚族中的单个P450酶( individual)则是在 达式后再加上一阿拉伯数字,如CYP2D6。在此基础上,Daly等P提议 编码CYP2D6的所有等位基因(包括野生型和突变型)表示为CYP2D6 后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体,如CYP2D6*6 药物代谢酶在人群中广泛存在着遗传多态性现象,所谓遗传多态 性( Genetic polymorphism)是指一个或多个等位基因发生突变而产生 遗传变异,在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同, 可分为快代谢型( extensive metabolizer,EM)和慢代谢型(poo metabolizer,PM),后者不良反应通常较高。遗传多态性是人类长期 进化过程中为适应环境,通过突变改造药物代谢酶类基因,以产生相 应的酶蛋白来对付环境中外来化合物,基因上的变化可通过遗传保留
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 第 2 节 药物代谢酶多态性 一、药物氧化代谢酶基因多态性 药物代谢酶-细胞色素 P450 酶系 细胞色素 P450 酶系（CYP）是一组含亚铁血红素的酶，存在于细胞内 质网膜上，因它于一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450 是代谢外来物（药物，环境致癌物，化学毒物）的主要酶系。在人体中已 鉴别出至少 12 种 CYP 酶系亚型，其中有三种酶系作用最强：P450 1，2 和 3 系，即 CYP1，CYP2 和 CYP3 系。P450 酶系由 3 部分组成：血红素 蛋白（P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素 C 还原酶）和磷脂（磷脂酰胆 碱）。P450 系统组成复杂，由基因多样性控制，称作 P450 基因超家族。许 多 P450 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同 的原因之一。 根据 Nelson 于 1993 年最新命名规则，凡 P450 基因表达的 P450 酶系 的氨基酸同源性大于 40%的称为同一族，表示为 CYP 后标一阿拉伯数字， 如 CYP2；氨基酸同源性至少大于 55%以上者为同一亚族，表示为后加一 大写字母，如 CYP2D；每一亚族中的单个 P450 酶（individual）则是在表 达式后再加上一阿拉伯数字，如 CYP2D6。在此基础上，Daly 等[2]提议将 编码 CYP2D6 的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为 CYP2D6 之 后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A。 药物代谢酶在人群中广泛存在着遗传多态性现象，所谓遗传多态 性（Genetic polymorphism）是指一个或多个等位基因发生突变而产生 遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同， 可分为快代谢型（extensive metabolizer，EM）和慢代谢型（poor metabolizer，PM），后者不良反应通常较高。遗传多态性是人类长期 进化过程中为适应环境，通过突变改造药物代谢酶类基因，以产生相 应的酶蛋白来对付环境中外来化合物，基因上的变化可通过遗传保留 15 分钟 讲解药物代 谢酶的种类 及其对药物 代谢的影响
(教案续页) 辅助手段和 基本内容 时间分配 给后代,渐渐地形成了人类药物代谢酶类的多态性。 1.CYPA2 CYPIA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶 它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔、美西律、 维拉帕米、硝苯地乎、他克林、氯氮乎、丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、 氟伏沙明、氯氮平等的代谢。此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯 二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活 编码人类 CYPIA2的基因位于15号染色体上,全长78kb,包括7 个外显子和6个内含子。 CYPIA2基因具有遗传多态性。现已发现15种 突变等位基因,其中四种具有功能意义,其中CYPA2*1F可引起 CYPIA2 诱导性增强,其发生率在中国人群中约为067。其他均导致CYPA2活 性降低 CYPIA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素 CYPIA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动 功能障碍( tardive dyskinesia,TD)有关 2CYP2C9经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝 沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种 非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和 异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是 CYP2C9的底物,如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等 编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是 中国人中已知的主要突变等位基因,其频率2.1%45%。 CYP2C9底物的体内代谢与其基因型相关CYP2C93的杂合子病 人所需华法林的平均剂量为野生型CYP2C9*1纯合子的60%,而 CYP2C9*3的纯合子病人的剂量仅为野生型CYP2C9*1纯合子的 10%,分别为04mg/d和4-8mg/dCYP2C9*1同样存在类似现象, (教案续页)
（教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 给后代，渐渐地形成了人类药物代谢酶类的多态性。 1．CYPlA2 CYPlA2 是 CYP450 超家族中一个重要药物氧化代谢酶， 它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔、美西律、 维拉帕米、硝苯地乎、他克林、氯氮乎、丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、 氟伏沙明、氯氮平等的代谢。此外还参与内源活物质 17β-雌二醇、雄烯 二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。 编码人类 CYPlA2 的基因位于 15 号染色体上，全长 7.8kb，包括 7 个外显子和 6 个内含子。CYPlA2 基因具有遗传多态性。现已发现 15 种 突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F可引起 CYPlA2 诱导性增强，其发生率在中国人群中约为 0.67。其他均导致 CYPlA2 活 性降低。 CYPlA2 活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。 CYPlA2 的 C734A 基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动 功能障碍(tardive dyskinesia，TD)有关。 2.CYP2C9 经 CYP2C9 代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝 沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种 非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和 异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是 CYP2C9 的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 编码人类 CYP2C9 蛋白的基因定位于 10 号染色体。CYP2C9*3 是 中国人中已知的主要突变等位基因，其频率 2.1％~4.5％。 CYP2C9 底物的体内代谢与其基因型相关。CYP2C93 的杂合子病 人所需华法林的平均剂量为野生型 CYP2C9*1 纯合子的 60％，而 CYP2C9*3 的纯合子病人的剂量仅为野生型 CYP2C9*1 纯合子的 10％，分别为 0.4mg／d 和 4~8mg／d。CYP2C9*1 同样存在类似现象， （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 所用剂量在杂合子和突变纯合子中分别较野生型纯合子降低15-20% 和40%。而且,携带CYP2C9*2和*3的病人应用华法林时发生出血 并发症等不良反应的概率显著高于野生性纯合子。CYP2C9*2和*3杂 合子个体服用苯妥因后12h血药浓度比野生型纯合子高30%,而有*3 纯合子个体的苯妥因体内口服清除率降低79%。CYP2C9*3纯合子个 体对甲苯磺丁脲和格列吡嗪的体内口服清除率较野生型纯合子低 80%,或者其半衰期延长3~4倍。 3.CYP2C19CYP2C19为代谢S-美芬妥英的氧化酶,也称S-美芬妥英 4’·羟化酶。CYP2C19的底物还有奥美拉唑,普萘洛尔,地西泮,氯 胍,丙米嗪,黄体酮,巴比妥类等。另外,去甲西泮、阿米替林、氯米 帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化代谢也经由CYP2C19介导。 根据CYP2C19酶活性大小,人群有强代谢者(EMs)和弱代谢者(PMs) 之分,PMs的CYP2C19缺损。CYP2C19多态性直接影响这些药物在体 内的代谢,从而导致药效及毒副作用的个体及种族差异。PM发生率在 东方人中PM的发生率高达13%23%。中国有56个民族,所具有的不 同遗传背景、饮食、环境因素等均可能影响药物代谢酶蛋白的含量和活 性 CYP2C9基因定位在10号染色体(10q24.1-10q24.3),至少存在 14种突变基因 CYP2C19基因多态性对酶活性的影响显示基因剂量效应,表现为野 生型纯合子高于野生型杂合子,更高于突变等位基因纯合子,美拉唑合 用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与 CYP2C19遗传多态性有关,PM和EM杂合子愈合率明显高于EM纯合 子。CYP2C19酶缺陷会加重药物的毒副反应,如突变等位基因 CYP2C19*2可导致特罗地林严重心脏副反应。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 所用剂量在杂合子和突变纯合子中分别较野生型纯合子降低 15-20％ 和 40%。而且，携带 CYP2C9*2 和*3 的病人应用华法林时发生出血 并发症等不良反应的概率显著高于野生性纯合子。CYP2C9*2 和*3 杂 合子个体服用苯妥因后 12h 血药浓度比野生型纯合子高 30%, 而有*3 纯合子个体的苯妥因体内口服清除率降低 79%。CYP2C9*3 纯合子个 体对甲苯磺丁脲和格列吡嗪的体内口服清除率较野生型纯合子低 80％，或者其半衰期延长 3~4 倍。 3．CYP2C19 CYP2C19 为代谢 S-美芬妥英的氧化酶，也称 S-美芬妥英 4’- 羟化酶。CYP2C19 的底物还有奥美拉唑，普萘洛尔，地西泮，氯 胍，丙米嗪，黄体酮，巴比妥类等。另外，去甲西泮、阿米替林、氯米 帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化代谢也经由 CYP2C19 介导。 根据CYP2C19酶活性大小，人群有强代谢者(EMs)和弱代谢者(PMs) 之分，PMs 的 CYP2C19 缺损。CYP2C19 多态性直接影响这些药物在体 内的代谢，从而导致药效及毒副作用的个体及种族差异。PM 发生率在 东方人中 PM 的发生率高达 13％~23％。中国有 56 个民族，所具有的不 同遗传背景、饮食、环境因素等均可能影响药物代谢酶蛋白的含量和活 性。 CYP2C19 基因定位在 10 号染色体(10q24．1—10q24.3)，至少存在 14 种突变基因。 CYP2C19 基因多态性对酶活性的影响显示基因剂量效应，表现为野 生型纯合子高于野生型杂合子，更高于突变等位基因纯合子，美拉唑合 用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与 CYP2C19 遗传多态性有关，PM 和 EM 杂合子愈合率明显高于 EM 纯合 子。CYP2C19 酶缺陷会加重药物的毒副反应，如突变等位基因 CYP2C19*2 可导致特罗地林严重心脏副反应。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 4.CYP2D6CYP2D6仅占肝脏中CYP总量的1%2%,但经其催化代 谢的药物却多达80余种,如阿普洛尔、普萘洛尔等:抗心率失常药奎 尼丁、司巴丁、普罗帕酮;降压药异喹胍、吲哚拉明;抗心绞痛药哌克 昔林、特罗地林:镇痛药曲马多:抗精神病药奋乃静、氟哌利多、利螺 环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇:止咳平喘药可待因、右美沙芬、甲氧苯丙 胺;降血糖药苯乙双胍:三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、 去甲丙米嗪、去甲替林:;其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林 帕罗西汀、托莫西汀;5—H拮抗药托比色创等。 人群中可区分为超快代谢者 ultra-rapidmetabolizer,UM)、强代谢者 (EM)、中代谢者(1M) 和弱代谢者(PM)。比较汉、白、侗、傣及苗等不同民族EM中CYP2D6 活性,有显著差异 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上,最常见的是 CYP2D6*3A,CYP2D6*4A和*4B,CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突 变基因使酶的活性消失,并因此决定为PM表型。中国人PM主要是 CYP2D6基因缺失。 CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应 5CYP3ACYP3A主要存在于肝脏和小肠,约占肝脏CYP总量的30% 为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶,在已知CYP450参与代谢的药物 中有50%是CYP3A介导的,包括阿普唑伦,芬太尼,洛伐他汀,阿司 咪唑,卡马西平,克拉红霉素,环孢素,地西泮,环磷酰胺,雌二醇 奎尼丁,尼莫地平,利托那韦酮康唑,依曲康唑,维拉帕米,他克莫司 他莫昔芬,曲格列酮,长春新碱,奥美拉唑,对乙酰氨基酚,胺碘酮, 氢化可的松,醋竹桃霉素,黄体酮,睾酮等,此外它还参与一些内源性 物质的代谢和前致癌物质的激活 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 4．CYP2D6 CYP2D6 仅占肝脏中 CYP 总量的 1%~2％，但经其催化代 谢的药物却多达 80 余种，如阿普洛尔、普萘洛尔等；抗心率失常药奎 尼丁、司巴丁、普罗帕酮；降压药异喹胍、吲哚拉明；抗心绞痛药哌克 昔林、特罗地林；镇痛药曲马多；抗精神病药奋乃静、氟哌利多、利螺 环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇；止咳平喘药可待因、右美沙芬、甲氧苯丙 胺；降血糖药苯乙双胍；三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、 去甲丙米嗪、去甲替林；其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、 帕罗西汀、托莫西汀；5—HT 拮抗药托比色创等。 人群中可区分为超快代谢者(ultra-rapidmetabolizer，UM)、强代谢者 (EM)、中代谢者(1M) 和弱代谢者(PM)。比较汉、白、侗、傣及苗等不同民族 EM 中 CYP2D6 活性，有显著差异。 编码 CYP2D6 酶的基因位于 22 号常染色体上，最常见的是 CYP2D6*3A，CYP2D6*4A 和*4B，CYP2D6*5 和 CYP2D6*6A。这些突 变基因使酶的活性消失，并因此决定为 PM 表型。中国人 PM 主要是 CYP2D6 基因缺失。 CYP2D6 基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。 5．CYP3A CYP3A主要存在于肝脏和小肠，约占肝脏CYP总量的30％， 为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶，在已知 CYP450 参与代谢的药物 中有 50％是 CYP3A 介导的，包括阿普唑伦，芬太尼，洛伐他汀，阿司 咪唑，卡马西平，克拉红霉素，环孢素，地西泮，环磷酰胺，雌二醇， 奎尼丁，尼莫地平，利托那韦酮康唑，依曲康唑，维拉帕米，他克莫司， 他莫昔芬，曲格列酮，长春新碱，奥美拉唑，对乙酰氨基酚，胺碘酮， 氢化可的松，醋竹桃霉素，黄体酮，睾酮等，此外它还参与一些内源性 物质的代谢和前致癌物质的激活。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 CYP3A的表型存在显著的个体差异,个体间肝CYP3A酶蛋白的表达量 差异可达100 CYP3A基因定位于人类7号染色体,CYP3A包括4个主要成员: CYP3A4,CYP3A5,CYP3A7和CYP3A43,均存在多种基因多态性。 已经发现CYP3A基因有30多种多态性。CYP3A4+B是最常见的 突变,它不会导致CYP3A4底物代谢的改变,但是可能和前列腺癌、继 发型白血病和青春期提前有关。有学者认为,CYP3A4*1B和CYP3A5*1 之间的连锁不平衡是造成CYP3A表型多态性的主要因素 YP3A5作为唯一表达于肝外的CYP3A,它的多态性表达可能与某 些组织,如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和 外源性物质在这些组织的代谢有关 CYP3A7是胚胎期肝内CYP3A的主要表现形式,出生后便显著降 低 CYP3A的基因多态性影响药物的疗效,与CYP3A5等位基因携带 者比较CYP3A5*3/*3基因型个体须较小量的 tacrolimus以产生用药前 靶浓度,而和CYP3A4*5纯合子比较,CYP3A4*51B携带者需较大剂量 达到靶谷浓度 二、药物代谢转移酶NAT2基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N乙酰基转移酶(N- acetyltransferase, NAT)控制,经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、磺胺嘧 啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、甲基硫氧嘧啶、联苯胺、β萘胺、2-氨 基芴等 人类乙酰基转移酶基因有NAT1、NAT2和假基因NAP。NAT2基 因决定人类NAT2,其在人类肝脏中的含量随乙酰化表型而异。NA1 基因编码电泳和动力学特征均不同的NAm蛋白,与底物对氨基水 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 CYP3A 的表型存在显著的个体差异，个体间肝 CYP3A 酶蛋白的表达量 差异可达 100。 CYP3A 基因定位于人类 7 号染色体，CYP3A 包括 4 个主要成员： CYP3A4，CYP3A5，CYP3A7 和 CYP3A43，均存在多种基因多态性。 已经发现 CYP3A4 基因有 30 多种多态性。CYP3A4*lB 是最常见的 突变，它不会导致 CYP3A4 底物代谢的改变，但是可能和前列腺癌、继 发型白血病和青春期提前有关。有学者认为，CYP3A4*lB 和 CYP3A5*1 之间的连锁不平衡是造成 CYP3A 表型多态性的主要因素。 CYP3A5 作为唯一表达于肝外的 CYP3A，它的多态性表达可能与某 些组织，如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和 外源性物质在这些组织的代谢有关。 CYP3A7 是胚胎期肝内 CYP3A 的主要表现形式，出生后便显著降 低。 CYP3A 的基因多态性影响药物的疗效，与 CYP3A5*l 等位基因携带 者比较,CYP3A5*3／*3 基因型个体须较小量的 tacrolimus 以产生用药前 靶浓度，而和 CYP3A4*5 纯合子比较，CYP3A4*51B 携带者需较大剂量 达到靶谷浓度。 二、药物代谢转移酶 NAT2 基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶 N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase， NAT)控制，经由 NAT 代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、磺胺嘧 啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、甲基硫氧嘧啶、联苯胺、β 萘胺、2-氨 基芴等。 人类乙酰基转移酶基因有 NAT1、NAT2 和假基因 NATP。NAT2 基 因决定人类 NAT2，其在人类肝脏中的含量随乙酰化表型而异。NATl 基因编码电泳和动力学特征均不同的 NATl 蛋白，与底物对氨基水 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 杨酸和对氨基苯甲酸等有很高亲和力,呈单态分布。 1.NAT2NAIT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常见突变等位基 因。不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢 者之分。快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4的纯合子或杂合子,慢 型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合,而中间型则NAT2*4和其 他突变等位基因构成的杂合子。某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰 化反应,例如饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗、肾功能衰竭、肝脏疾 病等,环境因素只能改变NTA2的活性,并不能改变NTAz的结构,因 而影响远没有遗传因素的影响显著。 快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异,白种人的快乙酰化者 占30%~50%,中国人为70%-80%,加拿大爱斯基摩人则可高达95% 以上。通过查明快、慢乙酰化表型的分布率,有助于对经乙酰化代谢的 药物的治疗效应或毒性作用的控制 在使用常规剂量时,经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良 反应。如应用肼屈嗪后,慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼 疮样反应,其降压作用也明显增强。应用普鲁卡因酰胺后,慢乙酰化者 易出现抗核抗体阳性,比快乙酰化者较早发生狼疮,而且发生率也较高。 柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核 时,慢乙酰化者易发生外周神经病,可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功 能氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑 狼疮,可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。快乙酰化糖尿 病病人多发生氯磺丙脲一酒精性潮红,而在慢乙酰化糖尿病人中多无此 反应。 乙酰化代谢多态性影响结核病治疗。一般来说,快乙酰化患者异烟肼 血浆浓度较低,因而痰菌消失慢,且易出现耐异烟肼菌株。如果异烟 肼每日一次,则无甚影响,若每周一次,则快乙酰化者较难治愈,而 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 杨酸和对氨基苯甲酸等有很高亲和力，呈单态分布。 1．NAT2 NAT2 野生型等位基为 NAT2*4。有 9 种最为常见突变等位基 因。不同的 NAT2 等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢 者之分。快型乙酰化代谢者的基因型为 NAT2*4 的纯合子或杂合子，慢 型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，而中间型则 NAT2*4 和其 他突变等位基因构成的杂合子。某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰 化反应，例如饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗、肾功能衰竭、肝脏疾 病等，环境因素只能改变 NTA2 的活性，并不能改变 NTAz 的结构，因 而影响远没有遗传因素的影响显著。 快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，白种人的快乙酰化者 占 30％~50％，中国人为 70％~80％，加拿大爱斯基摩人则可高达 95% 以上。通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的 药物的治疗效应或毒性作用的控制。 在使用常规剂量时，经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良 反应。如应用肼屈嗪后，慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼 疮样反应，其降压作用也明显增强。应用普鲁卡因酰胺后，慢乙酰化者 易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。 柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核 时，慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功 能氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑 狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。快乙酰化糖尿 病病人多发生氯磺丙脲—酒精性潮红，而在慢乙酰化糖尿病人中多无此 反应。 乙酰化代谢多态性影响结核病治疗。一般来说，快乙酰化患者异烟肼 血浆浓度较低，因而痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。如果异烟 肼每日一次，则无甚影响，若每周一次，则快乙酰化者较难治愈，而 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 且复发率较高。异烟肼引起的肝损害由其代谢产物乙酰肼引起。快乙酰 化者体内异烟胼生成大量乙酰肼,故发生肝坏死的机率显著高于慢乙酰 化代谢者 乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。慢乙酰化者的肝脏和肠 粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质,致使到达膀胱的芳香胺类物质 増多,膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物,较易发生膀胱癌。 此外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。在风湿性关节炎的 发病方面,快乙酰化者中发生机率增高,而且发病年龄提前,应用柳氮 磺胺吡啶治疗时,比慢乙酰化者需较大剂量,但上消化道不良反应较之 少见。 2.NAT1NA∏和NAT2有87%的同源性,NA主要呈单态性, 代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2则呈多态性,代谢异烟肼、 磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。 在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异,高活性的突变等 位基因NAm*10亚洲人中的发生频率明显高于白人。NAT1的快型基因 NA∏*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关,而与肺癌易感性呈负相 关 、乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶 酒精不耐受和酒精代谢酒精中毒为一常见的严重行为和情绪 障碍。某些个体由于遗传的原因,对酒精敏感性増高而易出现酒精中毒 称为酒精不耐受 乙醇是由乙醇脱氢酶( alcoholdehydrogenase,ADH)水解成乙醛 再由乙醛脱氢酶( aldehydedehydrogenase,ALDH)水解成乙酸。乙醇引 起的面红、心率加快、皮肤温度升高等症状,这是因为乙醛促进肾上 腺素和去甲肾上腺素分泌所致。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 且复发率较高。异烟肼引起的肝损害由其代谢产物乙酰肼引起。快乙酰 化者体内异烟胼生成大量乙酰肼，故发生肝坏死的机率显著高于慢乙酰 化代谢者。 乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。慢乙酰化者的肝脏和肠 粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质 增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌。 此外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。在风湿性关节炎的 发病方面，快乙酰化者中发生机率增高，而且发病年龄提前，应用柳氮 磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂量，但上消化道不良反应较之 少见。 2．NATl NATl 和 NAT2 有 87％的同源性，NATl 主要呈单态性， 代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2 则呈多态性，代谢异烟肼、 磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。 在不同人群中 NAT1 等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等 位基因 NATl*10 亚洲人中的发生频率明显高于白人。NAT1 的快型基因 NATl* 10 与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相 关。 三、乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶 1．酒精不耐受和酒精代谢 酒精中毒为一常见的严重行为和情绪 障碍。某些个体由于遗传的原因，对酒精敏感性增高而易出现酒精中毒， 称为酒精不耐受。 乙醇是由乙醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase，ADH)水解成乙醛， 再由乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)水解成乙酸。乙醇引 起的面红、心率加快、皮肤温度升高等症状，这是因为乙醛促进肾上 腺素和去甲肾上腺素分泌所致。 （教案续页）