安徽医科大学药学院 临床药理学备课笔记 金涌 2005.2
安徽医科大学药学院 临床药理学备课笔记 金 涌 2005.2
教学内容 备注 讲授对象_临床药理01级时间_05228 第3章治疗药物监测与给药方案 第1节治疗药物监测 概述 治疗药物监测( (therapeutic drug monitorin,TDM),是在*概念是重点 药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术,测定血要解释得完整 液中或其他体液中药物浓度,用于药物治疗的指导与评价。对稍微展开讲 药物治疗的指导,主要是指设计或调整给药方案。因此,又称下。 为临床药代动力学监测( clinical pharmacokinetic mornitoring, CPM)。 传统的治疗方法是平均剂量给药,其结果是一些患者得到 有效治疗,另一些则未能达到预期的疗效,而有一些则出现毒 性反应。显然,不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同 源于下列多种因素。 ①个体差异 *每个因素都 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 举例说明。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等 在没有TDM技术以前,很难做到个体化给药。因为临床医 生缺少判断药物在体内状况的客观指标,也就无从找出上述因 素中是哪些在起作用。比如,病人服药后未出现预期的疗效, 除了药物选择不当之外,还可能由下列原因造成 ①剂量方案不合理,剂量偏小,给药间隔过大 ②生物利用度低; ③药物相互作用引起的酶诱导效应等。 比如,抗心律失常药普鲁卡因胺,其治疗浓度范围较窄,仅 靠临床观察,有时很难区别是剂量不足还是过量引起的毒性 反应。 多年来,国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价 作用,比如,通过TDM和个体给药方案,使癫痫发作的控制率 从47%提高到74%;TDM之前,地高辛的中毒率达44%, 过TDM及给药方案调整后,中毒率控制在5%以下。 血药浓度与药理效应 药物进入人体后,与受体形成可逆的结合,产生药理作用。 对大多药物而言,药理作用的强弱和持续时间,与药物的受体 部位的浓度呈正比。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个逆
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.2.28 第 3 章 治疗药物监测与给药方案 第 1 节 治疗药物监测 一、概述 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在 药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血 液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对 药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称 为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring， CPM）。 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是一些患者得到 有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒 性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同 源于下列多种因素。 ①个体差异。 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等。 在没有 TDM 技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医 生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因 素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效， 除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成： ① 剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大； ② 生物利用度低； ③ 药物相互作用引起的酶诱导效应等。 比如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，仅 靠临床观察，有时很难区别是剂量不足还是过量引起的毒性 反应。 多年来，国内外以充分肯定 TDM 对药物治疗的指导与评价 作用，比如，通过 TDM 和个体给药方案，使癫痫发作的控制率 从 47％提高到 74％；TDM 之前，地高辛的中毒率达 44%，经 过 TDM 及给药方案调整后，中毒率控制在 5%以下。 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体 部位的浓度呈正比。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个逆 *概念是重点， 要解释得完整, 稍微展开讲一 下。 * 每个因素都 举例说明
教学内容 备注 的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此,血液中的药物度间 接反映了药物在受体部位的浓度 三、有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性 有效血药浓度范围( therapeutic range)通常是指最低有效 浓度( minimum effect concentration,MEC)与最低毒副反应浓 度( minimum toxic concentration,MIC)之间的血药浓度范围。 临床上常将此范围作为个体化给药的目标值,以期达到最佳疗 效和避免毒副反应 必须指出,有效血药浓度是一个统计学结论,并不适合于 每一个人和每一个具体情况。血药浓度与药理效应之间的相关 可能因某些因素如衰老,疾病,合并用药等而产生变异,致使 有效浓度范围在某个病人个体内显著地不同于一般人,故近年 有人提出目标浓度的概念。 四、在哪些情况下,哪些药物需要TDM *本章重点。详 在临床上,并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进细介绍 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观 而简明的效应指标时,就不必进行监测。其次,血药浓度不能 预测药理作用强度时,测定血药浓度便毫无意义。有些药物的 血药浓度范围很大,凭医生的临床经验给药即可达到安全有效 的治疗目的,不需要TDM。 在下列情况下,通常需要进行TDM (1)药物的有效血药浓度范围狭窄,如强心苷类; (2)同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物,如三环 类抗抑郁药; (3)具有非线形药代动力学特征的药物,如茶碱等 (4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(茶碱等) 或肾排泄(氨基甙类抗生素等)的药物时。以及胃肠道功能不 良的患者口服某些药物时; (5)长期用药的患者,依从性差,不按医嘱用药;或者某些药物 长期使用后产生耐药性;或诱导(或抑制)肝药酶的活性而引 起的药效降低(或升高),以及原因不名的药效变化 (6)怀疑患者药物中毒,尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的 症状类似,而临床又不能辨别的。 (7)合并用药产生相互作用而影响疗效的 (8)药代动力学的个体差异很大 教学小结
教 学 内 容 备 注 的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物度间 接反映了药物在受体部位的浓度。 三、有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。 有效血药浓度范围（therapeutic range）通常是指最低有效 浓度（minimum effect concentration，MEC）与最低毒副反应浓 度（minimum toxic concentration，MTC）之间的血药浓度范围。 临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗 效和避免毒副反应。 必须指出，有效血药浓度是一个统计学结论，并不适合于 每一个人和每一个具体情况。血药浓度与药理效应之间的相关 可能因某些因素如衰老，疾病，合并用药等而产生变异，致使 有效浓度范围在某个病人个体内显著地不同于一般人，故近年 有人提出目标浓度的概念。 四、在哪些情况下，哪些药物需要 TDM 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进 行 TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观 而简明的效应指标时，就不必进行监测。其次，血药浓度不能 预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义。有些药物的 血药浓度范围很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效 的治疗目的，不需要 TDM。 在下列情况下，通常需要进行 TDM。 ⑴药物的有效血药浓度范围狭窄，如强心苷类； ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环 类抗抑郁药； ⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如茶碱等； ⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等） 或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不 良的患者口服某些药物时； ⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物 长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引 起的药效降低（或升高），以及原因不名的药效变化； ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的 症状类似，而临床又不能辨别的。 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的； ⑻药代动力学的个体差异很大； *本章重点。详 细介绍 教 学 小 结
教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_05228 (9)常规剂量下出现毒性反应,诊断和处理过量中毒,以及医疗 事故提供法律依据; 00当病人的血浆蛋白含量低时,需要测定血中游离药物的浓度, 如苯妥英钠。 另外,TDM所使用的是一些髙灵敏度,高精密度的微量, 超微量分析方法,需要花费较多的时间和金钱。滥用TDM将造 成不必要的浪费 五、TDM的临床指征 如上所说,并不是所有的情况下都要进行TmM的。即使那*各点详细介 些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。因此,TDM有其临绍 床执征的,具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关TDM 临床指征的一般性原则,在决定TDM前应当明确 病人是否使用了适用其病症的最佳药物? 药效是否不易判断? 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情? 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可 预测? 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM? 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多 的信息 如果上述问题都得到了肯定的回答,则TDM将是合理和有 意义的 六、常用的TDM方法 在根据TDM的临床指征确定需要进行TDM后,首先需要设 立目标效应,即治疗效应。然后选择合适的全体药代动力学参 数计算负荷剂量,维持剂量或试验剂量。一般多采血浆样品 测定其中药物的总浓度。给药后在事先设计的时间进行采血测 浓度 1.采血时间和方法,应考虑下列因素: (1)多剂量给药时,在血药浓度达到稳态后采血。 (2)用于设计给药方案时,必须按照各方法的不同要求采血。 (3)当怀疑出现中毒或急救时,可随时采血。 注意事项 (1)准确记录病人服药时间及采血时间 (2)血样应立即送检测部门处理,以免放置过久出现分解 (3)采血试管不可随意代用
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.2.28 ⑼常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗 事故提供法律依据； ⑽当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度， 如苯妥英钠。 另外，TDM 所使用的是一些高灵敏度，高精密度的微量， 超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱。滥用 TDM 将造 成不必要的浪费。 五、TDM 的临床指征 如上所说，并不是所有的情况下都要进行 TDM 的。即使那 些需要 TDM 的药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM 有其临 床执征的，具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关 TDM 临床指征的一般性原则，在决定 TDM 前应当明确。 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可 预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于 TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多 的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则 TDM 将是合理和有 意义的。 六、常用的 TDM 方法 在根据 TDM 的临床指征确定需要进行 TDM 后，首先需要设 立目标效应，即治疗效应。然后选择合适的全体药代动力学参 数计算负荷剂量，维持剂量或试验剂量。一般多采血浆样品， 测定其中药物的总浓度。给药后在事先设计的时间进行采血测 浓度。 1.采血时间和方法，应考虑下列因素： ⑴多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。 ⑵用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。 ⑶当怀疑出现中毒或急救时，可随时采血。 注意事项： ⑴准确记录病人服药时间及采血时间。 ⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。 ⑶采血试管不可随意代用。 * 各点详细介 绍
教学内容 备注 2.血药浓度测定方法简介 *测定方法讲 测定方法很多,如高效液相色谱法,气相色谱法,荧光偏振一下 免疫法,放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及, 因为其具有操作简单,分析快速,灵敏准确,一机可分析多种 药物等优点。缺点是试剂盒昂贵,测试费用高。 荧光偏振免疫分析方法( fluorescence polarization Immunoassy,FPIA)以抗原抗体竞争结合反应为原理,通过测 定荧光偏振度的变化来确定药物浓度 七、关于血药浓度的解释 做出判断首先要收集资料 1.年龄药物在人体内的动力学性质与年龄有关。 2.体重,身高体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除 率等参数有关 3.合并用药以便了解药物相互作用引起的药代动力学参数 变异。 4.剂量,服药时间,采血时间可根据这些数据计算参数、调 整给药方案 5.病史,用药史,诊断,肝肾功能,血浆蛋白含量等对血药 浓度值的解释至关 重要 除了上述资料外,还考虑下列因素 1.血药浓度范围 2.病人的依从性 3.其他疾病的影响 4.合并用药的影响 5.特殊病人群体 第2节给药方案 临床给药方案,在根据病情和适应证选定最佳药物之后,*略讲 通常确定药物的剂型,给药途径,剂量,给药间隔及给药时间, 疗程等 在设计或调整给药方案必须明确两点 1.目标血药浓度范围 2.药代动力学参数的确定 设计或调整给药方案,有以下的几种常见简便易行的方法 稳态一点法;重复一点法;肾衰时的参数修正 在教学中让学生掌握血药浓度与药理效应及毒性反应 学的相关性,熟悉治疗药物监测在临床中的应用,了解治疗 小药物监测方法 结
教 学 内 容 备 注 2.血药浓度测定方法简介 测定方法很多，如高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振 免疫法，放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及， 因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种 药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。 荧光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测 定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。 七、关于血药浓度的解释 做出判断首先要收集资料， 1. 年龄 药物在人体内的动力学性质与年龄有关。 2. 体重，身高 体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除 率等参数有关。 3. 合并用药 以便了解药物相互作用引起的药代动力学参数 变异。 4. 剂量，服药时间，采血时间 可根据这些数据计算参数、调 整给药方案。 5. 病史，用药史，诊断，肝肾功能，血浆蛋白含量等 对血药 浓度值的解释至关 重要。 除了上述资料外，还考虑下列因素； 1. 血药浓度范围 2. 病人的依从性 3. 其他疾病的影响 4. 合并用药的影响 5. 特殊病人群体 第 2 节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后， 通常确定药物的剂型，给药途径，剂量，给药间隔及给药时间， 疗程等。 在设计或调整给药方案必须明确两点： 1. 目标血药浓度范围 2. 药代动力学参数的确定 设计或调整给药方案，有以下的几种常见简便易行的方法： 稳态一点法；重复一点法；肾衰时的参数修正。 * 测定方法讲 一下 *略讲 教 学 小 结 在教学中让学生掌握血药浓度与药理效应及毒性反应 的相关性，熟悉治疗药物监测在临床中的应用，了解治疗 药物监测方法
教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_0537 第4章临床用药中的药效学问题 第1节药物作用“量”的概念 量效关系和量效曲线 以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标,以药物效应(实际数*复习一下基 值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲础药理上的有 线的图形可有很大差别,但任何量效曲线都能提供以下四种信关内容。 1.最大作用强度( maximum efficacy)指药物效应达到的最大*作图解释它 高度。此后继续增大剂量时效应不再增强。 的含义 2.效价强度( potency)指药物产生某一定强度的效应(一般指 达到治疗有效的效应)时所需要的剂量。在图上表现为曲线达到 此效应之点在横轴上离原点的距离,距离愈近(剂量愈小)者效 价强度愈大。 曲线的斜率斜率大表示当剂量增加时效应增强的幅度大 斜率小则表示当剂量变化时效应变化的幅度小。绝大多数药物 量效曲线的不同节段的斜率不等。通常总是曲线的中央段的斜 率最大。因此,这一节段所表示的剂量数值(如半数有效量、半 数致死量等)有更重要的意义。 4.曲线数值变异程度如果曲线上各点的数值是多次实验所得 结果的平均值,则可在图上各点用短杠表示其变异程度(标准 差)。 药物的安全性 药物LD/KD之比值叫作该药的治疗指数( herapeutic*对治疗指数 index,T)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。但考虑进行解释 到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的 位置关系,TI数值较大并不总能反映其安全性较大,还必须参 考LD1(或ID3)和ED(或ED3)之间的距离来综合考虑,作出评价。 三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移,药物作用有一动态变化的过程。 次用药之后相隔不同时间测定药物效应,以时间为横座标 药物效应强度为纵座标作图,即得到时效曲线 四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但 有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用,或者是 通过其它中间步骤以间接方式起作用,这些过程都需要时间, 故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.3.7 第 4 章 临床用药中的药效学问题 第 1 节 药物作用“量”的概念 一、量效关系和量效曲线 以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数 值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲 线的图形可有很大差别，但任何量效曲线都能提供以下四种信 息： 1.最大作用强度(maximum efficacy) 指药物效应达到的最大 高度。此后继续增大剂量时效应不再增强。 2．效价强度(potency) 指药物产生某一定强度的效应(一般指 达到治疗有效的效应)时所需要的剂量。在图上表现为曲线达到 此效应之点在横轴上离原点的距离，距离愈近(剂量愈小)者效 价强度愈大。 3．曲线的斜率 斜率大表示当剂量增加时效应增强的幅度大， 斜率小则表示当剂量变化时效应变化的幅度小。绝大多数药物 量效曲线的不同节段的斜率不等。通常总是曲线的中央段的斜 率最大。因此，这一节段所表示的剂量数值(如半数有效量、半 数致死量等)有更重要的意义。 4．曲线数值变异程度 如果曲线上各点的数值是多次实验所得 结果的平均值，则可在图上各点用短杠表示其变异程度(标准 差)。 二、药物的安全性 药物 LD50／KD50 之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index， TI)。通常以 TI 的大小来衡量药物的安全性。但考虑 到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的 位置关系，TI 数值较大并不总能反映其安全性较大，还必须参 考 LDl(或 ID5)和 ED90(或 ED95)之间的距离来综合考虑，作出评价。 三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。 一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、 药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。 四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但 有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是 通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间， 故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另 * 复习一下基 础药理上的有 关内容。 * 作图解释它 的含义 * 对治疗指数 进行解释
教学内容 备注 方面,由于药物作用的性质和机制不同,有的药物的作用强 度往往有自限性(为受体饱和),并不能随着血药浓度升高而一 直增大;有的药物在体内生成的活性物质半衰期长,作用时间 也长,往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用 因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之,这两种曲线 可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。 成的活性物质半衰期长,作用时间也长,往往在原药血药浓度 已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也 可能有所不同。总之,这两种曲线可以互相参考而不能互相取 代。在分析资料时必须注意 五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药,就会产生 药物蓄积。同样,在前次给药的“作用残留时间”内即作第二 次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连 续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄 积中毒。因此,在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药 时的药代动力学资料和量效、时效关系,以防发生蓄积中毒 第2节药物特异作用的机制——受体学说 受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体,存在于细胞膜、胞浆*详述受体的 或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上重要性 有多种功能部位 受体的识别部位( recognition domain)能识别结构构型与 受体互补的特异物质,并与之相结合而形成复合物。能与受体 结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1 i gand) 药物就是一种配体,只能和与之相应的受体相结合,这是药物 作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、 范德华引力等相互作用,其结合是可逆的。多数药物的作用也 是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药 物的作用是不可逆的。 有的受体可有催化部位( catalytic domain),即受体本身 包含有某种酶,当受体与配体结合成配体·受体复合物时,此 酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位 ( antigenic domain),体内生成的相应抗体可与此部位结合, 结
教 学 内 容 备 注 一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强 度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一 直增大；有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间 也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。 因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线 可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。 成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度 已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也 可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取 代。在分析资料时必须注意。 五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生 药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二 次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连 续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄 积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药 时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。 第2节 药物特异作用的机制——受体学说 一、受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆 或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上 有多种功能部位。 受体的识别部位(recognition domain)能识别结构构型与 受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体 结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1igand)。 药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物 作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、 范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也 是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药 物的作用是不可逆的。 有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即受体本身 包含有某种酶，当受体与配体结合成配体·受体复合物时，此 酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位 (antigenic domain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合， * 详述受体的 重要性 教 学 小 结
教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_0537 从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位 (non- specific binding domain),能与并非其配体的物质结合。 配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做 内在活性( intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体 激动药( agonist)。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发 生理效应,反会妨碍受体激动药的作用,这类配体叫做受体拮 抗药( antagonist)。有些配体的内在活性很小,当没有别的、 强大的受体激动药存在时,这种配体与受体结合可激发弱的生 理效应,起激动药作用;但在有别的强激动药存在时,这种配 体与受体的结合妨碍了强激动药的作用,因而起了受体拮抗药 的作用,这类配体叫做部分激动药( partial agonist)。有少数 受体还存在第四种类型的配体,这类配体与受体结合之后可引 起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非 激活状态方向转变,因而激起与原来激动药相反的生理效应 这类配体则叫做反向激动药( inverse agonist)。 药物,作为一种配体,其作用的强弱由两个方面的因素决 定。其一,药物与受体结合的“量”的大小;其二,药物的内 在活性的大小。 受体激动药激活受体的基本过程 受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受 体后机制)有几种基本类型:有的是影响细胞膜上的离子通道, 使胞内相应离子的浓度发生改变;有的是通过与G蛋白偶联而 激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等),由此生成 或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使),进而影响胞内 多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性,继续传导信息;有的受 体本身包含某种酶,受体激动后可直接激活这些酶而转导信息; 还有的是通过调节基因转录,影响特异活性蛋白质的生成。 受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中,本身也可 发生一定改变。其中最重要的一点就是:受体对激动药的敏感 性降低,这一现象叫做减敏( desensitization)。但可能与下述 各点有关:①受体发生可逆性的修饰或构象变化,最常见的是 受体被磷酸化,由此产生与G蛋白脱偶联等现象;②膜受体与 激动药结合后的复合物被聚集和内吞( internalization),进入 胞浆,膜上受体数目减少:③受体数目下调( down regulation), 这可能由于受体降解加速,也可能由于受体生成减少所致;④ 在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或 mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少,而使受体减敏
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.3.7 从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位 (non-specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。 配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做 内在活性(intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体 激动药(agonist)。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发 生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮 抗药(antagonist)。有些配体的内在活性很小，当没有别的、 强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生 理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配 体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药 的作用，这类配体叫做部分激动药(partial agonist)。有少数 受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引 起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非 激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。 这类配体则叫做反向激动药(inverse agonist)。 药物，作为一种配体，其作用的强弱由两个方面的因素决 定。其一，药物与受体结合的“量”的大小；其二，药物的内 在活性的大小。 二、受体激动药激活受体的基本过程 受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受 体后机制)有几种基本类型：有的是影响细胞膜上的离子通道， 使胞内相应离子的浓度发生改变；有的是通过与 G 蛋白偶联而 激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶 C 等)，由此生成 或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内 多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；有的受 体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息； 还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成。 受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可 发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对激动药的敏感 性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。但可能与下述 各点有关：①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是 受体被磷酸化，由此产生与 G 蛋白脱偶联等现象；②膜受体与 激动药结合后的复合物被聚集和内吞(internalization)，进入 胞浆，膜上受体数目减少；③受体数目下调(down regulation)， 这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；④ 在 G 蛋白偶联型受体还可能由于 G 蛋白降解增多、表达减少或 mRNA 稳定性降低等原因而致 G 蛋白减少，而使受体减敏
教学内容 备注 三、受体拮抗药和部分激动药 1.受体拮抗药可根据其作用方式不同而分为两类 (1)竞争性拮抗药:能被受体识别,与受体有亲和力,能以和激 动药类似的方式与受体相结合,但其内在活性为0,不能产生生 理效应,却能妨碍受体激动药的作用。 (2)非竞争性拮抗药:这种拮抗药与受体的结合是不可逆的,或 者能引起受体的构型发生改变,从而能干扰激动药与受体的正 常结合,而且激动药不能竞争性地克服此种干扰 2.受体部分激动药本类配体或药物(P)与受体结合的方式和*难点 亲和力与受体激动药相似,但其内它药物也各不相同,足以引 发受体调节变化的因素当不在少数 四、受体学说与临床用药 受体学说不仅理论性强,在临床用药中也有重要实用价值 以下只就几个问题加以讨论。 1.受体的调节变化对药效学的影响当受体激动药,应用剂量|*举例说明 过大或应用时间过久时会引起受体下调和减敏,这是耐药性和 抵抗性的原因之一,与此相反,受体拮抗药作为药物长期应用 则会引起受体上调和增敏,一旦停用该拮抗药,则低浓度的激 动药也会产生过强反应。 2.内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念过去曾笼统认为,有同类作用的两种 药物合用,则它们的作用相加或相互增强,叫协同作用。但自 发现了部分激动药之后,这一概念有了发展;如果两种药物作 用于同一受体,而二者的作用强度相差较多,则此二药以常用 量合并应用时,不仅不能起协同作用,而且作用弱的药物可能 拮抗或减弱强效药物的作用。也就是说,作用相同的药物也可 以产生拮抗。受体的异种调节现象也使协同、拮抗的概念有了 新的内容。 4.病人整体功能状态的重要性 第3节影响药物作用的因素 、药物方面的因素 *每条最好解 1.剂量问题:药物作用的量效关系一节已经讨论了一次给药的释一下并举例 情况。在连续给药时还须考虑两次给药之间的间隔时间。 说明 2.药物剂型问题:同一药物的不同剂型吸收速率和分布的范围 结
教 学 内 容 备 注 三、受体拮抗药和部分激动药 1．受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类： (1)竞争性拮抗药：能被受体识别，与受体有亲和力，能以和激 动药类似的方式与受体相结合，但其内在活性为 0，不能产生生 理效应，却能妨碍受体激动药的作用。 (2)非竞争性拮抗药：这种拮抗药与受体的结合是不可逆的，或 者能引起受体的构型发生改变，从而能干扰激动药与受体的正 常结合，而且激动药不能竞争性地克服此种干扰。 2．受体部分激动药 本类配体或药物(P)与受体结合的方式和 亲和力与受体激动药相似，但其内它药物也各不相同，足以引 发受体调节变化的因素当不在少数。 四、受体学说与临床用药 受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。 以下只就几个问题加以讨论。 1．受体的调节变化对药效学的影响 当受体激动药，应用剂量 过大或应用时间过久时会引起受体下调和减敏，这是耐药性和 抵抗性的原因之一，与此相反，受体拮抗药作为药物长期应用 则会引起受体上调和增敏，一旦停用该拮抗药，则低浓度的激 动药也会产生过强反应。 2．内源性配体对药效学的影响 3．协同和拮抗的新概念 过去曾笼统认为，有同类作用的两种 药物合用，则它们的作用相加或相互增强，叫协同作用。但自 发现了部分激动药之后，这一概念有了发展；如果两种药物作 用于同一受体，而二者的作用强度相差较多，则此二药以常用 量合并应用时，不仅不能起协同作用，而且作用弱的药物可能 拮抗或减弱强效药物的作用。也就是说，作用相同的药物也可 以产生拮抗。受体的异种调节现象也使协同、拮抗的概念有了 新的内容。 4．病人整体功能状态的重要性。 第 3 节 影响药物作用的因素 一、药物方面的因素 1．剂量问题：药物作用的量效关系一节已经讨论了一次给药的 情况。在连续给药时还须考虑两次给药之间的间隔时间。 2．药物剂型问题：同一药物的不同剂型吸收速率和分布的范围 *难点 *举例说明 * 每条最好解 释一下并举例 说明 教 学 小 结
教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_0537 可以不同,从而影响药物起效时间、作用强度和维持时间等。 3.制药工艺问题:制药纯度是应该重视的一个问题。制药工艺 的差异,还包括所用赋形剂的不同,可能导致药物颗粒大小不 同而影响药物吸收。 4.复方制剂(成药)问题:复方制剂的成分及各自的剂量均已固 定,因此未见得能适应每个病人的需要,不太符合“药物治疗 必须个体化”的精神。 机体方面的因素 1.年龄不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差 异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段,各项生 理功能和对药物的处置能力都可能有所不同,从而影响药物的 作用。老年人及儿童期尤其值得注意。 (1)老年人:老年人的主要器官功能有所减退。因此,应该根据 不同药物及病人的情况具体分析,慎重选择药物和决定其剂量。 (2)儿童:儿童,特别是幼儿,身高体重均较成人为小,不能按 成人剂量用药,这是不言而喻的。但儿童不是小型成人,在解 剖、生理、病理等方面都与成人有所不同,而且正处于生长发 育阶段,多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化,因此, 儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减。 2.性别:女性一般体重较男性为轻,肌肉较男性为少,用药量 相同时作用可能有强弱之别。 3.营养状态:对营养不良的病人用药时,除应考虑剂量适当外, 还应注意补充营养,改善全身状况,以求提高疗效 4.精神因素:精神因素对药物作用确实可有明显影响,例如, 安慰剂( placebo)有时也能产生疗效,其机制未阐明 5.疾病因素在不同疾病情况下药物作用可以有量上,甚至质 上的不同 (1)疾病对药物体内过程的影响 (2)疾病对机体对药物反应性的影响 6.遗传因素、种族差异与种属差异 三、环境条件方面的因素 1.给药途径:不同途径给药时药物吸收的程度不同,吸收的速 度也不同,体内过程也可能不同,从而能影响药物作用的质和 2.时间药理学因素:药物作用也存在节律问题,时间(时辰)药 理学( chronopharmacology)就是研究药物作用的时间节律问题 的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律 3.连续用药:有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性。有
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.3.7 可以不同，从而影响药物起效时间、作用强度和维持时间等。 3．制药工艺问题：制药纯度是应该重视的一个问题。制药工艺 的差异，还包括所用赋形剂的不同，可能导致药物颗粒大小不 同而影响药物吸收。 4．复方制剂(成药)问题：复方制剂的成分及各自的剂量均已固 定，因此未见得能适应每个病人的需要，不太符合“药物治疗 必须个体化”的精神。 二、机体方面的因素 1．年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差 异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生 理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的 作用。老年人及儿童期尤其值得注意。 (1)老年人：老年人的主要器官功能有所减退。因此，应该根据 不同药物及病人的情况具体分析，慎重选择药物和决定其剂量。 (2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按 成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解 剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发 育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化，因此， 儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减。 2．性别：女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量 相同时作用可能有强弱之别。 3．营养状态：对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外， 还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。 4．精神因素：精神因素对药物作用确实可有明显影响，例如， 安慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未阐明。 5．疾病因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质 上的不同。 (1)疾病对药物体内过程的影响 (2)疾病对机体对药物反应性的影响 6．遗传因素、种族差异与种属差异 三、环境条件方面的因素 1．给药途径：不同途径给药时药物吸收的程度不同，吸收的速 度也不同，体内过程也可能不同，从而能影响药物作用的质和 量。 2．时间药理学因素：药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药 理学(chronopharmacology)就是研究药物作用的时间节律问题 的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。 3．连续用药：有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性。有
