新药临床前毒理学评价 临床前毒理学评价目的意义 急性毒性试验 长期毒性试验 ■特殊毒性试验 其它毒性试验 ■药品非临床研究质量管理规范(GLP)
新药临床前毒理学评价 ◼ 临床前毒理学评价目的意义 ◼ 急性毒性试验 ◼ 长期毒性试验 ◼ 特殊毒性试验 ◼ 其它毒性试验 ◼ 药品非临床研究质量管理规范（GLP）
临床前毒理学评价目的意义 新药评价的核心内容之 ■目的:确保临床用药安全 超过限量、改变应用范围或用药途径→变 成毒物 1985-1994,收审新药近四千种,已批准上 市约占50%,而另外50%未被批准上市新 药中,有相当一部分就是因毒理学评价没有 通过
临床前毒理学评价目的意义 ◼ 新药评价的核心内容之一 ◼ 目的: 确保临床用药安全 ◼ 超过限量、改变应用范围或用药途径→变 成毒物 ◼ 1985--1994, 收审新药近四千种, 已批准上 市 约占50%, 而另外50%未被批准上市新 药中, 有相当一部分就是因毒理学评价没有 通过
毒无处不在 1274宋慈指出万物皆毒 美国“化学文摘”登记化学品约有 千万种,美国每年投放市场新化学 品约一千五百种左右 1992年联合国环境与发展大会将有 毒化学品列为二十一世纪全球七大 环境问题之
毒—无处不在 ◼ 1274宋慈指出万物皆毒 ◼ 美国“化学文摘”登记化学品约有 一千万种, 美国每年投放市场新化学 品约一千五百种左右 ◼ 1992年联合国环境与发展大会将有 毒化学品列为二十一世纪全球七大 环境问题之一
药害事件 白内障、骨髓抑 1935-1937美国二硝基酚减肥 制,死亡177人 1937美国磺胺酏剂消炎 尿毒症、肾衰 死亡107人 19546法国有机锡抗感染),其 1959-62欧日反应停镇静畸胎,1200多 196672日本氯碘喹啉|肠道感染万余人失明或下 1937-59美国黄体酮先兆流产男性化600多人
药害事件 1935-1937 美国 二硝基酚 减 肥 白内障、骨髓抑 制, 死亡 177 人 1937 美国 磺胺酏剂 消 炎 尿毒症、肾衰， 死亡107人 1954-56 法国 有机锡 抗感染 207人视力障碍、其 中102人死亡 1959-62 欧日 反应停 镇 静 畸胎，12000多人 1966-72 日本 氯碘喹啉 肠道感染 万余人失明或下 肢瘫痪 1937-59 美国 黄体酮 先兆流产 男性化, 600多人
临床前毒理学评价成功例子 ■化学物质致癌、反应停致畸、己烯雌酚 防流产而使子代女性出现阴道癌→致癌、 致畸、生殖及三代生殖试验 ■青霉素严重过敏反应→动物模型—豚鼠
临床前毒理学评价成功例子 ◼ 化学物质致癌、反应停致畸、己烯雌酚 防流产而使子代女性出现阴道癌→致癌、 致畸、生殖及三代生殖试验 ◼ 青霉素严重过敏反应→动物模型—豚鼠
临床前毒理学评价的局限性 新药本身 新药不断地改变着化学结构和药理 毒理学特征,不同于已有的老药,因 而也往往超出人们原有的知识、经验 和评价手段所达到的预测能力
临床前毒理学评价的局限性 ◼ 新药本身 新药不断地改变着化学结构和药理 毒理学特征, 不同于已有的老药, 因 而也往往超出人们原有的知识、经验 和评价手段所达到的预测能力
临床前毒理学评价的局限性 现有评价手段不能完全适应“新药”评价需 要 动物实验缺点 种属差异 数量有限 品种单 健康模型 剂量太大
临床前毒理学评价的局限性 ◼ 现有评价手段不能完全适应“新药”评价需 要 ◼ 动物实验缺点 ◼ 种属差异 数量有限 ◼ 品种单一 健康模型 ◼ 剂量太大
临床前毒理学评价总的要求 ■找出毒性剂量 ■确定安全剂量范围 ■发现毒性反应 ■毒性靶器官的寻找 毒性的可逆与否 解救措施 →确保临床用药安全
临床前毒理学评价总的要求 ◼ 找出毒性剂量 ◼ 确定安全剂量范围 ◼ 发现毒性反应 ◼ 毒性靶器官的寻找 ◼ 毒性的可逆与否 ◼ 解救措施 →确保临床用药安全
急性毒性试验 目的意义 基本内容和要求 a急性毒性LD5常 用计算方法 有关问题
急性毒性试验 ◼ 目的意义 ◼ 基本内容和要求 ◼ 急性毒性LD50常 用计算方法 ◼ 有关问题
急性毒性试验 目的意义 了解新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试 验选择剂量提供依据 其它方面
急性毒性试验 ◼ 目的意义 ◼ 了解新药急性毒性强度 ◼ 计算新药相对毒性参数 ◼ 为临床毒副反应监护提供参考依据 ◼ 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试 验选择剂量提供依据 ◼ 其它方面