目录 绪论 ……(1) 第一篇药物制剂设计理论 第一章药物制剂处方前研究… ……(13) 第一节药物的溶出速率和溶解度 …(13) 第二节弱电解质药物的解离常数 ……………………(20) 第三节药物的同质多晶现象 第二章溶解与增溶… (39) 第一节溶解理论· 第二节复合溶剂及其增溶 48) 第三节复合物及其增溶…………………………………… 53) 第四节固态分散体及其增溶 (66) 第五节表面活性剂及其增溶应用… (74) 第三章非均相液体体系及其稳定性 (94) 第一节乳剂的形成及其稳定性………………… 第二节微乳剂与多相乳剂… ………(110) 第三节混悬剂及其稳定性 113 第四章药物制剂的化学稳定性 (122) 第一节药品稳定性标准… …(122) 第二节化学动力学基础 (125) 第三节药物的降解途径… (132) 第四节影响药物制剂稳定性的因素 (137) 第五节制剂稳定性实验方法 ……(143) 第六节固体制剂的稳定性 (149) 第五章缓释及控释系统设计理论… (155) 第一节概述………… ∵(155) 第二节口服缓释及控释系统设计基础…… …(156) 第三节一级释药速率的缓释制剂设计 ………………(160) 第四节零级释药速率的控释制剂设计 (167)
第五节缓释、控释系统的释药机理…… (177) 第六章多肽和蛋白质类药物的剂型设计 (188 第一节概述……………… (188) 第二节缓释或控释注射给药 …(191) 第三节口服给药 (193 第四节粘膜给药…………… (198) 第二篇药物制剂研究方法和技术 第七章药剂设计的现代数学方法……………………………………………(211) 第一节药剂设计的现代数学原理 (211) 第二节因子分析设计的实验……………… ……(222) 第三节正交设计的实验 ………(227) 第四节均匀设计的实验… 第八章固体剂型设计专家系统概论 第一节固体剂型设计专家系统的原理和方法……………… (232) 第二节崮体剂型专家系统… …(239) 第三节前途与困难… ……………(243) 第九章热分析在药物制剂中的应用………………… ……(245) 第一节热分析基本原理和特点……… (245) 第二节热分析在药物晶型研究中的应用…… 第三节热分析在药物化学稳定性预测中的应用 第四节热分析在多组分体系中的应用 (261) 第五节剂型设计和工艺设计中的热分析方法………… 第十章固休制剂溶出度试验 (274) 第一节概述· …(274) 第二节影响溶出度测定的因素………… 第三节溶出度测定法 ……(285) 第四节体内外相关性 (305) 第十一章制剂的生物利用度和生物等效性………… …(311) 第一节生物利用度和生物等效性概念及其意义……… (311) 第二节生物样品分析方法要求… …(313) 第三节生物等效性测定方法 (315) 第四节生物等效性评价的统计分析方法 (320) 第五节缓释制剂的生物等效性评价 第十二章粉体工程学基础 (331) 第一节粒度和粒度分布的测定………………………………………(331) 第二节粉体的流动性质 (344) 第三节粉体的机械性质 ………………………(358) 第十三章薄膜包衣理论与技术……………… (375)
第一节薄膜包衣处方前试验 375 第二节影响薄膜衣性能的因素……… (383 第三节增塑剂在聚合物薄膜包衣中的作用 (396) 第四节聚合物水性包衣技术… ………(402 第十四章微丸制备技术… 第一节概述 (411 第二节微丸形成机理 第三节微丸制备设备和技术 (419) 第十五章固体制剂生产新设备… (432 第一节挤压式制粒新设备 ……(432 第二节颗粒分级新设备 (436) 第三节流化床及干燥新设备…………………… ……………(43 第四节高频电磁干燥器 44 第五节其它设备 ……(446) 第十六章注射剂生产新设备… (452 第一节药用纯水制取设备 ……(45 第二节热原去除设备 (455) 第三节大输液灌装机成套机组 (457) 第四节水针生产联动线… (460) 第五节大输液水浴式灭菌柜… (461) 第六节电磁感应式瓶口封口机 (464) 第七节胶塞灭菌于燥联合机… (466) 第三篇药物释放系统 第十七章胃肠给药的控制释放和定位释放 …(471) 第一节概述 (471) 第二节药物在胃肠道的转运和吸收… …(474 第三节口服控释及缓释系统的设计和制备…… 第四节口服定位释药系统的设计和制备 (499) 第五节口服控释和定位释药系统的评价…………… …(509) 第十八章粘膜给药… ……………(515) 第一节药物的粘膜转运 …………(515) 第二节粘膜吸收动物模型……… (524) 第三节口腔粘膜给药…… (526) 第四节鼻粘膜给药 (529) 第五节眼粘膜给药… 534) 第六节子宫及阴道粘膜给药 第十九章经皮给药系统 ……(543) 第一节概述………… ……(543)
第二节药物经皮吸收的途径… 第三节经皮给药系统的设计… (553) 第四节促进药物穿透皮肤的方法… (567) 第五节经皮给药实验研究技术 第六节TDD系统的开发和生产:材料、设备和质量控制 第二十章脂质体 (588) 第一节概述… (588) 第二节脂质体的制备 (597) 第三节脂质体的分离、测定及稳定性 第四节脂质体的体内行为 614) 第五节脂质体在医药上的应用 …(618) 第六节问题与展望 (621) 第二十一章微囊……………………………… (624) 第一节概述 第二节囊心物与囊材…… 第三节微囊的制备方法 (627) 第四节微囊的性质和质量评价 (636) 第五节微囊在药物制剂中的应用 (646) 第二十二章微球…… …(652) 第一节概述 (652) 第二节微球载体材料 第三节微球的制备 (656 第四节微球的性质 659) 第五节磁性微球… …(664) 第六节徽球的给药途径与临床应用……… 第二十三章调控给药器具 (671) 第一节埋植给药系统 第二节脉冲控释系统和自动反馈控释系统 (676) 第三节机被-电子输注器…… 第四节经皮离子导人给药系统… (691) 第二十四章大分子载体药物与前体药物 709) 第一节大分子载体药物的设计… …………(709) 第二节大分子载体药物的制备和性质 ………(715) 第三节前体药物及其应用… 725) 第四篇药用聚合物 第二十五章药用水凝胶 (74 第一节水凝胶类材料在控释片剂中的应用…… (748) 第二节水凝胶类材料在胃滞留控释制剂中的应用… (755)
第三节水凝胶类材料在生物粘附制剂中的应用………… 第四节不溶性水凝胶药物释放系统 第二十六章生物降解聚合物 第一节生物降解聚合物的水解动力学 ……(778) 第二节生物降解控释系统设计及其释药动力学… ………(784) 第三节一些生物降解聚合物……… 第二十七章离子交换树脂及其在药物制剂中的应用 …(802) 第一节离子交换树脂 (802) 第二节离子交换树脂的理化性能及其测定……………… (808) 第三节离子交换动力学 (818) 第四节常用离子交换树脂及其操作技术 826 第五节离子交换树脂的控释应用… (833)
绪论 、药剂学发展的历史回顾 药物制剂的出现已有几千年的历史。我国自有文字之后就有了将中草药加工成汤、 酒、炙、条、膏、丹、丸、散的记载。从“神农尝百草而有医药”和“汤液始于伊尹”到 后汉张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》,从晋代葛洪的炼丹术及其《肘后备急方》到唐 代孙思邈的《备急千金要方》,无不透射出祖国古代医药文明之光。明代伟大的医药学家 李时珍在继承前人历史遗产的同时,将祖国医药学进一步发扬光大,总结和编著出不朽巨 著《本草纲目》,其中收载的药物剂型已近40种,将我国古代药物制剂的制备发展到一个 新时期,在这一时期我国人民对药物不同型的特点、工艺要领和制备器具已经有了相当 的认识和发现,为世界药剂学的发展作出了重要贡献。当然,限于历史条件和社会的封闭 状态,我国古代药剂学仅仅局限于医者、病者和民间的个人摸素,带有十分明显的经验色 彩,生产技术也十分落后,难于将药物剂型及制剂的理论和实践升华到科学的高度。 18世纪的工业革命孕育了伟大的马克思主义,给世界带来天翻地覆的变革。生产力 的发展同时也极大地推动了科学技术的发展和进步。与中国古代药剂学发展进程相互呼应 的欧洲古代药剂学在此时得到迅速的发展。希腊人希波克拉底( Hippocrates,公元前 460~前377年)创立的医药学,希腊医药学家格林(Glen,公元129~199年)奠定的 欧洲药剂学基础以及由他制备的各种植物药浸出制剂,与当时所有科学门类一样,在工业 革命的浪潮中终于走出了医生的小诊所和个体生产者的小作坊,进入机械化生产的大工 厂,片剂、注射剂、胶囊剂、橡胶硬膏剂等近代剂型的相继出现是药剂学发展的一个重要 标志,生产力的飞跃为药物剂型和制剂的发展创造了雄厚的物质基础,物理学、化学、生 物学等自然科学的巨大进步为药剂学这一门学科的出现开始建立理论基础。1847年德国 药师莫尔(Mhr)总结了以往和当时药剂成果,出版了第一本药剂学教科书《药剂工艺 学》 现代药剂学的发展 《药剂工艺学》的问世宜告了药剂学成为一门独立的学科。但药剂学的发展在之后的 很长时间内局限在制备工艺技术范畴中缓慢前进。直至20世纪40年代末,药剂学的主要
内容仍是叙述和阐明剂型的一般概念、制剂的成型工艺和经验,使用方法及色香味的调配 要求等。 随着科学的飞速进步与一个相对稳定的和平环境的出现,人类对世界的认知在20世 纪60年代之后得到一次飞跃。在数理、电子、生命、材料和信息等科学领域中的发现和 创造大大推动了药剂学的发展,从经验探索阶段进入了在现代理论指导下并应用现代技术 开展剂型研究、制造工艺研究和应用研究的科学阶段。这一发展阶段的重要标志之一就是 工业药剂学、物理药剂学、生物药剂学、药物动力学、药用高分子材料学等分支学科的形 成。虽然这些分支学科出现的时间有先有后,但它们对于现代药剂学的发展和形成不可缺 ,具有同等重要的意义。 (1)工业药剂学( industrial pharmaceutics)工业药剂学是药剂学的核心,是建立在 药剂学其它分支学科理论及技术基础上的学科。其主要任务是研究剂型及制剂生产理论与 技术,为临床提供安全、有效、稳定和便利的优质药品。它继承了药剂学中剂型、制剂、 处方设计和工艺设计及制剂质量控制等基本内容,但与过去的药剂工艺学不同,工业药剂 学为实现剂型和制剂研究和生产目标,吸收和融合了材料科学、机械科学、粉体工程学、 化学工程学等学科的理论和实践,为新剂型设计、制剂优化、生产技术的改进、产品质量 和数量的提高创造了更好的条件。 2)物理药剂学( physical pharmaceutics)物理药剂学是药剂学剂型和制剂设计的 理论基础,与工业药剂学具有密不可分的关系。其主要内容是应用物理化学原理研究和解 释药物制造和贮存过程中存在的现象及内在规律,并在该基础上指导剂型及制剂设计,发 现和推动具有普遍意义的新剂型及工艺技术的应用。其中,动力学、界面化学、流体力 学、结构化学等学科的理论和实践具有重要的作用。 (3)药用高分子材料学( polymer science in pharmaceuticals)各种新材料特别是高 分子材料对创造新剂型和提高制剂质量具有极其重要作用。从某种意义而言,没有高分子 材料就没有现代药物剂型及制剂。药用高分子材料学集中阐述工业药剂学中剂型设计和制 剂处方涉及的聚合物原理、物理化学特征和各种合成的和天然的功能性聚合物及其应用, 高分子物理、高分子化学和聚合物工艺学是该分支学科的基础。 (4)生物药剂学( biopharmaceutics)生物药剂学研究药物及其剂型在体内的吸收 分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药效三者的关系。 因此,该学科是关联工业药剂学、药理学和药效学以及生理学等学科知识和理论的一门药 剂学分支,对药物制剂的设计和用药安全性具有重要意义。从另一角度来说,由于其研究 的主要对象是人,研究的内容不只是药物制剂而且包括了药物在人体内的行为,在某种程 度和内容上跨越了药剂学范畴,成为结合药剂学、药理学、生理学等学科的一门边缘学 科 (5)药动学( pharmacokinetics)或称约物动力学是研究药物及其代谢物在人体或动 物体内的时间-数量变化过程,并提出用于解释这一过程的数学模型,为指导合理安全用 药、剂型和剂量设计等提供量化指标。药动学与生物药剂学相似,其研究内容已越过剂型 和制剂研究所包容的范畴,而与数学、药理学和药效学、临床治疗学等具有更密切的关 系。 生物药剂学和药动学是药剂学内容中重要的组成部分,对剂型设计及制剂质量的体内
评价具有重要作用。但应予说明的是,本书由于篇幅的限制,未组织这两部分内容的编 写,另外也考虑到由于这两部分在内容上与生理学、药理学有很大交叉,而且已有很多专 著和教科书出版,读者一定可以从中发现其与药物剂型的密切关系,更全面地了解和认识 它们在现代药剂学中所占有的重要地位。 此外,还应提及的是临床药学( clinical pharmacy),这是一门与临床治疗学紧密联系 的新学科,其内容主要阐述药物在疾病治疗中的作用、相互作用及指导合理用药,因为临 床用药的形式必然是药物剂型与制剂,所以与药剂学也有一定的联系,但从其主要的研究 内容而言,与药剂学围绕剂型和制剂这一中心任务的距离较远,而与病理、药理和药效关 系密切,故很难称其为药剂学的分支学科。但作为一名临床药师,掌握临床药学的理论和 知识对于指导医生和病人合理用药具有重要的意义。 三、现代药剂学的内容—一剂型与制剂现代化 药剂学的发展和进步也就是剂型和制剂的发展和进步。现代剂型及制剂的设计和制备 技术也就是现代药剂学的核心内容。从中国古代的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散和欧 洲的格林制剂( galenical))到现代的片剂、注射剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂和液体药剂 等剂型以及正在积极发展的药物传输系统( drug delivery systems,DDS),每一个剂型的 出现都包含着科学技术的进步,生产设备和技术的改进或创新,新型材料的应用。即使是 那些古老的剂型,也因为现代科学技术的应用,无论在内在质量或是外观等方面均业已大 大改观。 1.常规药物剂型及制剂 在临床用药中,片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂等剂型仍然占主导地位,在将来很长 时期,这些剂型仍将发挥极其重要作用。这些剂型是制剂的基本形式,不仅各种速效和短 效的药物制剂需要采用这些形式给药,即使目前迅速发展的药物传输系统,最终仍然需要 使用这些剂型。相对于药物传输系统,虽然大量的速效制剂和短效制剂被习称为“普通 制剂,但它们在临床上的重要作用以及它们所包含的科技含量的迅速增加和发展无论如何 也不能低估。以片剂而论,不仅在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美,如薄膜衣 片、微型片以及心形片、环形片等各种异形片更容易为病人接受和使用,而且在内在质量 上,如溶出度、含量均匀度和生物利用度也有了明确的标准并不断提高,保证了用药的安 全性。此外,各种新型片剂也陆续出现,如多层片、包心片、分散片、咀嚼片、可溶性片 和口溶片等。在这些片剂的发展中,既包含了新颖的设计思想和方法(如药物晶型及粒子 特性的控制、固态分散技术、包合物技术的应用),又包含了各种新型压片机、高速压片 机、高效包衣机和大量新辅料的应用。同样,胶囊剂和注射剂的发展和进步也十分显著, 胶囊壳的质量有了很大的提髙,对胶囊剂内容物流动性和均匀性的设计趋于规范化,肠溶 胶囊、直肠用胶囊和阴道用胶囊等品种增加。增溶技术及非均相体系稳定性理论使注射剂 的处方设计更趋合理,层流空气洁净技术的应用和管理大大提高了注射剂质量和安全性, 曲颈安瓿、无毒聚氯乙烯输液袋、全自动洗瓶灭菌机、自动光电安甑检查机和微粒分析仪 等的推广应用不仅提高了产品质量而且大大提高了生产效率
2.药物传输系统 药物传输系统是现代科学技术进步的结晶。无论口服缓释和控释给药系统、经皮给药 系统和靶向给药系统等都有其丰富的科学内涵和技术基础。在近二十年间这些系统在理论 研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展,品种不断增加,在临床治疗中正在 发挥重要作用,但药物传输系统并不能取代“普通”制剂的作用,必须同时重视两者的发 展和提高。 (1)缓释和控释系统( sustained- release and controlled- release systems)是发展最快 的新型给药系统,一般采用片剂和胶囊剂口服或口腔给药。除了对药物的释放速度进行有 效控制外,也出现了控制释药部位和控制释药时间的缓释、控释系统。例如结肠定位给药 系统和脉冲给药系统等。在这些给药系统中,包含了多种物理化学原理、新技术、新材料 和新设备的应用,如水凝胶骨架片、水不溶性膜控包衣片,微丸包衣技术及胶囊,利用渗 透压原理及激光技术的渗透泵片或胶囊,利用离子交换原理制备的液体控释制剂以及利用 高分子粘附特性的胃滞留片、胶囊及口腔粘贴片等。这类系统也用于其它途径的给药,如 用于长达1年或3年的体内埋植系统;眼内或鼻腔用药的控释膜片或微球等。 缓释和控释系统在近几年中出现了一些值得注意的发展动向。越来越多的药物被设计 成这类系统,其中包括抗生素如头孢氨苄、庆大霉素;包括一些半衰期很长的药物如非洛 地平(t1=23h)和卡马西平(t=36h)等,包括一些肝首过作用很强的药物如普萘 洛尔,地尔硫蕈,维拉帕米等。复方缓释及控释系统也有增加的趋势,如苯丙醇胺与扑尔 敏、非洛地平与美托洛尔、茶碱与美沙酚等。另一明显的发展特征是控释及缓释的有效时 间是从每天2次用药延长至1天1次用药,即达24小时缓释或控释效果,这类制剂已有 硝苯地平、双氯灭痛、单硝酸异山梨酯、地尔硫草等上市。所有这些发展表明,对口服缓 释和控释设计的原则已经发生了重要的观念性改变。而且,这些新的设计思想及其上市品 种已经通过了日趋严格的质量控制,包括释放度,生物利用度,稳态血药浓度波动性的检 验,特别是已为临床治疗所接受 (2)经皮给药系统( transdermal drug delivery systems)是通过皮肤敷贴给药达到体内 稳定和长时间有效血药浓度和洽疗作用的缓释或控释系统。因此,经皮给药系统是不同于 外用皮肤制剂的特殊系统,虽然它们的共同特点是必须透过皮肤角质层的屏障。但外用皮 肤制剂的作用限于局部,而经皮给药制剂的目标则在全身。所以不仅在剂型和制剂的设计 思想上与口服途径给药有显著差别,也与外用皮肤制剂的设计有显著差别。为了克服皮肤 角质层的屏障作用,对于药物的选择及经皮渗透速度的促进是其剂型研究中的重要内容。 目前已经有硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定、芬太尼等9种药物的不同规格和不同控释材料 或技术的品种出现,控释时间从每天给药1次到每7天给药1次。其中以膜控释技术和粘 胶骨架控释技术为主。控释材料和粘贴材料的研究和发现,生产涂布和复合设备的革新等 对于实现经皮给药和生产出完美的制剂无疑十分重要。为了突破角质层对该类系统在药物 选择上的严重局限性,发现安全有效、无刺激性和过敏性的渗透促进剂仍是对发展经皮给 药的重大挑战。因此在寻找其它有效方法方面,离子导人技术、电致孔技术、超声波以及 激光技术都成为可能的选择,虽然目前将这些技术应用于临床还有相当大的困难,光、 电、超声设施的有效性和安全性及便利性是急待解决的问题。脂质体技术也用于经皮给
药,企图通过磷脂质双分子层的特殊生物膜功能达到与角质细胞有效融合进而输送药物的 目的。一种非热力学稳定的纳米脂质体一变形传递体也正在实验研究中。 (3)靶向给药系统( targeting drug delivery systems)一般是指经由血管注射给药,利 用脂质体、微囊或微球等载体将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统。经过儿十 年的努力,已经有阿霉素、两性霉素B、庆大霉素、柔红霉素和阿米卡星等5个脂质体制 剂用于临床。在脂质体的研究中,重要的课题是制备多种性能的优良脂质材料和针对不同 药物选择应用这些材料,采用适宜的生产方法,以保证脂质体适宜的粒子大小、良好的稳 定性和对药物的包封率。热敏感脂质体、pH敏感脂质体,薄膜蒸发法、注入法、乳剂 溶剂蒸发法、前体脂质体法、超声法等研究报道很多,重要的是使之转化为实用的生产技 术。为了提高脂质体的靶向性,一些新技术还在不断地出现,其中除了较早时期提出的免 疫脂质体,采用抗体或人工合成半糖配基或乳糖配基对脂质体进行修饰外,近年来还出现 了长循环脂质体或隐形脂质体( stealth liposome)的概念,将脂质体粒径降低至几纳米至 几十纳米大小,并采用亲水性材料或阳离子电解质材料对脂质体表面修饰,据称能大大延 长脂质体在血液循环的时间,减少网状内皮系统的吞噬。利用脂质体为载体进行基因治疗 是值得重视的发展方向。 徵囊和微球是靶向给药系统中另外两个常用技术,将抗癌药物包封入徵球,经血管导 人栓塞于动脉末梢,对某些中晚期癌症的治疗具有一定临床意义,大量的实验研究和基础 临床研究表明其效果,但迄今没有产品问世,存在的问题可能包括,对微球材料的选择, 粒子大小对血管阻塞适应性,副作用和生产技术。但作为微囊和微球技术的非靶向应用则 已取得成功,醋酸那法瑞林缓释微球埋植剂和醋酸亮丙瑞林缓释微球埋植剂等均已上市。 微囊技术在固体制剂中用于缓释,提高稳定性等则有更广泛的应用。 发展中的靶向给药系统还有静脉注射用脂肪乳剂,在非均相液体系统理论指导下,经 过充分的处方设计和选择适宜的乳化剂及工艺,该剂型是成功达到初级靶向和最适合于大 规模生产的系统之一。 3.药用新辅料、新设备和新工艺、新技术 辅料、制备技术和设备是构成一个理想剂型和优良制剂的不可缺一的三大支柱。无论 是速效制剂、控释缓释制剂或是靶向制剂,首先必须选择优良的辅料。而且新辅料也为新 剂型和新制剂的开发创造了基础。在液体药剂中表面活性剂、助悬剂和乳化剂的作用早已 为人共识,除吐温、司盘、十二烷基硫酸钠这些常用的表面活性剂外,波洛沙姆、蔗糖 酯、聚氧乙烯蓖麻油等的出现提供了更多的选择。在固体剂型中,水凝胶材料如卡波沫, 膜材料如丙烯酸树脂,生物降解材料如聚乳酸等都具备了良好的物理化学性质和生物性 质c为了适应现代药物剂型和制剂的发展,辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效 性等特点发展。 自1969年第22届世界卫生组织大会提出“药品生产和质量管理规范”(GMP)以 来,药品生产设备在高效的同时如何符合GMP要求则成为制剂机械设备发展的前提。为 了获得对药品质量的更大保障和用药安全,制剂设备将向密闭生产、高效、多功能、连续 化和自动化方向发展。固体制剂生产中的流化床一步制粒设备和工艺在60-70年代即已 得到推广应用,在70~80年代又开发了移动缸式和固定缸式高速混和制粒机;同时在80
