非临床药代动力学研究的 实验设计与评价 Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs 刻昌孝 天津药物研究院 天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室
非临床药代动力学研究的 实验设计与评价 Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs 刘 昌 孝 天津药物研究院 天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室
Safe AANAN Effective Discovery Phase ∥ Market Theory 个 compoud Drug
Discovery Phase III Market Theory Compound Drug
认识新药发现、开发的风险 淘汰过程的残酷性 目前新药淘汰的分类 ·疗效(10-20%) 毒性(30-40%) 代谢动力学(30-40%)?关心 商业因素(<10%) 其风险犹如过铁索桥,需要胆略、智慧 和策略,随时有陲入急流的可能性
认识新药发现、开发的风险 淘汰过程的残酷性 • 目前新药淘汰的分类 • 疗效 （10-20%） • 毒性 （30-40%） • 代谢动力学 （30-40%）? 关心 • 商业因素 （<10%） • 其风险犹如过铁索桥，需要胆略、智慧 和策略，随时有陲入急流的可能性
Chemical Combinatorial Discover High Throughput Screening Physiochemical properties IIn vitro screens InⅤ ivo Screens H/总 File IND Phase i Phase II Phase III File nDa Regist ration Market
L ead identification Discovery High T hroughput Screening P hysiochemical properties Market Regist ration P hase III P hase II P hase I In Vitro screens In Vivo Screens Chemical Combinatorial Clinical L ead optimization F ile IND F ile NDA Pre-clinical Drug interaction studies
研究日的 非临床药代动力学研究是通过动物体内 外和人体外的研究方法,揭示新药在体 内的动态变化规律 ·获得新药的基本药代动力学参数,阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和 特点
研究目的 • 非临床药代动力学研究是通过动物体内、 外和人体外的研究方法，揭示新药在体 内的动态变化规律 • 获得新药的基本药代动力学参数, 阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和 特点
q在药效学和毒理学评价中,药物或活性代谢 物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生 决定或阐明药效或毒性大小的基础,和提供药 物对靶器官的效应(药效或毒性)的依据 在药物制剂学研究中,药代动力学研究也是 评价药物制剂特性和质量的重要依据; 在药物临床研究中,为设计和优化临床研究 给药方案提供有关信息 在药物设计研究中,为药物结构改造和设计 提供结构与动力学关系的信息
• ¶ 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢 物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、 决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药 物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 • ¶ 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是 评价药物制剂特性和质量的重要依据； • ¶ 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究 给药方案提供有关信息 • ¶ 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计 提供结构与动力学关系的信息
指导原则编号 PHARMACOKINETICS AND METABOLIC STUDIESIN THE SAFETY EVALUATION OF NEW MEDICINAL PRODUCTS IN ANIMALS 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 第三稿 Guideline title Pharmacokinetics and Metabolic Studies in the Safety Evaluation of New Medicinal Products in animals sative basis Directive 75/31&EEC as amended Date of first adoption October 1983 Date of entry into force April 1994 Last revised 1983 Previous titles other none references Additional Notes This note for guidance concerns the application of Part3, section ll G of the annex to directive 75318 EEC as mended with a view to the granting of a marketing authorisation for a medicinal product. Sections of this text have been revised as part of the ICH process. The relevant parts of this guideline may be replaced by the notes for guidance on The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity 二OO四年九月 Studies and on Repeated Dose Tissue Distribution Studies
研究的六项基本原则 非临床药代动力学研究,要遵循以下基本原则: (一)试验目的明确 ·(二)分析方法可靠 (三)试验设计合理 (四)所得参数全面,满足评价要求 ·(五)对试验结果进行综合分析与评价 (六)具体问题具体分析
研究的六项基 本 原 则 非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： • （一）试验目的明确 • （二）分析方法可靠 • （三）试验设计合理 • （四）所得参数全面，满足评价要求 • （五）对试验结果进行综合分析与评价 • （六）具体问题具体分析
试验设计的四点恿体要求 1试验药品 应提供受试药物的名称、剂型、批号 来源、纯度 保存条件及配制方法 使用的受试药物及剂型应尽量与药效 学或毒理学研究使用的一致 研制单位应提供质检报告
试验设计的四点总体要求 1 试验药品 • 应提供受试药物的名称、剂型、批号、 来源、纯度 • 保存条件及配制方法 • 使用的受试药物及剂型应尽量与药效 学或毒理学研究使用的一致 • 研制单位应提供质检报告
2试验动物 般采用成年和健康的动物。常用动物种属 有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。 选择动物的原则如下 首选动物:尽可能与药效学和毒理学研究 致。 尽量在清醒状态下试验,动力学研究最好从 同一动物多次采样。 创新药应选用两种或两种以上的动物,其 中一种为啮齿类动物;另一种为非啮齿类动物 (如犬、小型猪或猴等)。其它类型的药物 可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物。 经口给药不宜选用兔等食草类动物
2 试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物种属 有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。 选择动物的原则如下: • 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一 致。 • 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从 同一动物多次采样。 • 创新药应选用两种或两种以上的动物，其 中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物 （如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物， 可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。 • 经口给药不宜选用兔等食草类动物