肾上腺外科疾病诊断治疗指南
1 （肾上腺外科疾病诊断治疗指南）
主编李汉忠中国医学科学院北京协和医学院（清华大学医学部）北京协和医院 副主编李黎明天津医科大学总医院 沈周俊上海交通大学医学院附属瑞金医院 编委（按姓氏拼音排胖） 陈忠华中科技大学同济医学院附属同济医院 范天勇 四川大学华西医院 胡卫列 广州军区广州总医院 孔垂泽 中国医科大学附属第一医院 李昕 北京大学泌尿外科研究所北京大学第一医院 王国民 复旦大学附属中山医院 魏金星 郑州大学第一附属医院 秘书 张学斌中国医学科学院北京协和医学院（清华大学医学部）北京协和医院 目录 第一节前言 错误未定义书签。 一、基本知识 二、关于指南 第二节嗜铬细胞瘤副神经节瘤 、流行病学及病因学 二、病理和病理生理 三、临床表现 四、诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、PHEO/PGL诊断流程图 八、PHEO/PGL治疗流程图 第三节多发性内分泌肿瘤综合征 23 、流行病学及病因学 二、病理 三、临床表现 四、诊断
2 主 编 李汉忠 中国医学科学院 北京协和医学院（清华大学医学部） 北京协和医院 副主编 李黎明 天津医科大学总医院 沈周俊 上海交通大学医学院附属瑞金医院 编 委（按姓氏拼音排序） 陈 忠 华中科技大学同济医学院附属同济医院 范天勇 四川大学华西医院 胡卫列 广州军区广州总医院 孔垂泽 中国医科大学附属第一医院 李 昕 北京大学泌尿外科研究所 北京大学第一医院 王国民 复旦大学附属中山医院 魏金星 郑州大学第一附属医院 秘 书 张学斌 中国医学科学院 北京协和医学院（清华大学医学部） 北京协和医院 目 录 第一节 前 言 ..........................................................................错误!未定义书签。 一、基本知识 二、关于指南 第二节 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 ................................................................................9 一、流行病学及病因学 二、病理和病理生理 三、临床表现 四、诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、PHEO/PGL 诊断流程图 八、PHEO/PGL 治疗流程图 第三节 多发性内分泌肿瘤综合征 ...........................................................................23 一、流行病学及病因学 二、病理 三、临床表现 四、诊断
五、治疗 六、预后和随访 七、MEN-2诊治流程图 第四节皮质醇增多症3 一、流行病学和病因学分类 二、病理学和病理生理 三、临床表现 四、诊断 五.治疗 六、围手术期处理 七、预后和随访 八、库欣综合征的诊断流程图 第五节原发性醛固酮增多症 .49 一、流行病学 二、病因、病理生理和分型 三、临床表现 四、诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、原发性醛固酮增多症诊治流程图 第六节肾上腺皮质癌 61 一、流行病学及病因学 二、病理和分期 三、临床表现 四、诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、肾上腺皮质癌的诊治流程图 第七节肾上腺偶发瘤… .69 一、流行病学 二、病理及病因学 三、临床表现
3 五、治疗 六、预后和随访 七、MEN-2 诊治流程图 第四节 皮质醇增多症 ...............................................................................................34 一、流行病学和病因学分类 二、病理学和病理生理 三、临床表现 四、诊断 五．治疗 六、围手术期处理 七、预后和随访 八、库欣综合征的诊断流程图 第五节 原发性醛固酮增多症 ...................................................................................49 一、流行病学 二、病因、病理生理和分型 三、临床表现 四、诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、原发性醛固酮增多症诊治流程图 第六节 肾上腺皮质癌 ...............................................................................................61 一、流行病学及病因学 二、病理和分期 三、临床表现 四、诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、肾上腺皮质癌的诊治流程图 第七节 肾上腺偶发瘤 ...............................................................................................69 一、流行病学 二、病理及病因学 三、临床表现
四、诊断和鉴别诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、肾上腺偶发瘤诊疗流程图 第八节肾上腺性征异常症 76 一、病因学和流行病学 二、临床表现 三、诊断 四、治疗 五、预后和随访 六、21-羟化酶缺陷CAH诊疗流程图
4 四、诊断和鉴别诊断 五、治疗 六、预后和随访 七、肾上腺偶发瘤诊疗流程图 第八节 肾上腺性征异常症 .......................................................................................76 一、病因学和流行病学 二、临床表现 三、诊断 四、治疗 五、预后和随访 六、21–羟化酶缺陷 CAH 诊疗流程图
第一节前言 一、基本知识 [名词解释 功能性肾上腺肿瘤(functionl发生在肾上腺皮质或髓质的肿瘤可分泌 不同的激素，并引起相应的内分泌功能的素乱和相关临床症状体征。 亚临床型肾上膝肿瘤(subclinical adrenal tumor左肿瘤可产生内分泌活性物质，只是其 分泌量还不足以产生明显的临床症状和体征，如亚临床型皮质醇症、亚临床型原发性醛固酮 增多症以及隐匿功能嗜铬细胞瘤等。 无功能性膏上腺肿瘤(nonfunctional adrenal tumor):指无内分泌生化检查异常且无相应 的内分泌功能奈乱的症状及体征的肾上腺肿瘤，但可以有某些与肿瘤增大或出血、坏死有关 的非特异性症状如腰痛、食欲不振、消瘦、发热等。 肾上腺的组织解剖学独特，多种激素的分泌对于机体生长发育和生理代谢的维系不可或 缺，然其功能性并非孤立，而是处于复杂的神经内分泌调控网络之中。充分认识这些基本知 识有利于对肾上腺外科疾病的临床特征及其诊治目标的理解：同时为避免各章节内容重复 将肾上腺相关内分泌检查以列表形式附于指南文后，以便对照翻阅。 (一)肾上腺胚胎发育和解剂 肾上腺皮质和髓质分别源于中胚层和外胚层，它们的组织结构和激素分泌功能是相对独 立的。肾上腺皮质胚胎第5周开始分化，第8周形成独立的腺体：源自神经嵴外胚层的肾 上腺髓质于第7周开始向皮质迁移并沿中央静脉穿过皮质进入肾上腺中央位置。肾上腺皮质 的三层结构，即球状带、束状带和网状带于出生3岁时才完全形成。成人肾上腺皮质占 90%,髓质占10%。少数肾上腺组织可异位或迷走于腹腔干、阔韧带、案丸/卵巢附件、精 索、肾脏等，新生儿的发生帝约50%，成人小于1%。 肾上腺左右各一，单侧重约4~5g,位于腹膜后膈肾之间，包于肾周筋膜和脂肪囊内。 血供极丰富，每侧有上、中、下3支动脉供应，分别来自膈下、腹主和肾动脉：动脉进入腺 体之前再分成数十细支呈“梳齿状”入肾上腺包膜。皮质无引流静脉，随质毛细血管汇成小 静脉，最后汇入中央静脉，左侧入左肾静脉，右侧入下腔静脉。 (二)肾上腺内分泌生理 1.肾上腺皮质激素有三类：①糖皮质激素，以皮质醇为代表：②盐皮质激素，以
5 第一节 前言 一、基本知识 [名词解释] 功能性肾上腺肿瘤（functional adrenal tumor）：发生在肾上腺皮质或髓质的肿瘤可分泌 不同的激素，并引起相应的内分泌功能的紊乱和相关临床症状体征。 亚临床型肾上腺肿瘤（subclinical adrenal tumor）：肿瘤可产生内分泌活性物质，只是其 分泌量还不足以产生明显的临床症状和体征，如亚临床型皮质醇症、亚临床型原发性醛固酮 增多症以及隐匿功能嗜铬细胞瘤等。 无功能性肾上腺肿瘤（nonfunctional adrenal tumor）：指无内分泌生化检查异常且无相应 的内分泌功能紊乱的症状及体征的肾上腺肿瘤，但可以有某些与肿瘤增大或出血、坏死有关 的非特异性症状如腰痛、食欲不振、消瘦、发热等。 肾上腺的组织解剖学独特，多种激素的分泌对于机体生长发育和生理代谢的维系不可或 缺，然其功能性并非孤立，而是处于复杂的神经内分泌调控网络之中。充分认识这些基本知 识有利于对肾上腺外科疾病的临床特征及其诊治目标的理解；同时为避免各章节内容重复， 将肾上腺相关内分泌检查以列表形式附于指南文后，以便对照翻阅。 （一）肾上腺胚胎发育和解剖 肾上腺皮质和髓质分别源于中胚层和外胚层，它们的组织结构和激素分泌功能是相对独 立的[1]。肾上腺皮质胚胎第 5 周开始分化，第 8 周形成独立的腺体；源自神经嵴外胚层的肾 上腺髓质于第 7 周开始向皮质迁移并沿中央静脉穿过皮质进入肾上腺中央位置。肾上腺皮质 的三层结构，即球状带、束状带和网状带于出生 3 岁时才完全形成[1]。成人肾上腺皮质占 90％，髓质占 10％。少数肾上腺组织可异位或迷走于腹腔干、阔韧带、睾丸/卵巢附件、精 索、肾脏等，新生儿的发生率约 50%，成人小于 1%。 肾上腺左右各一，单侧重约 4～5 g，位于腹膜后膈肾之间，包于肾周筋膜和脂肪囊内。 血供极丰富，每侧有上、中、下 3 支动脉供应，分别来自膈下、腹主和肾动脉；动脉进入腺 体之前再分成数十细支呈“梳齿状”入肾上腺包膜。皮质无引流静脉，髓质毛细血管汇成小 静脉，最后汇入中央静脉，左侧入左肾静脉，右侧入下腔静脉。 （二）肾上腺内分泌生理 1．肾上腺皮质激素 有三类：① 糖皮质激素，以皮质醇为代表；② 盐皮质激素，以
醛固酮为代表：③性激素，以脱氧表雄酮和雄烯二酮为代表。肾上腺皮质还可以生成很多 中间产物，或作用较弱的皮质激素，及少量案酮和雌激素。 皮质醇主要促进糖异生、脂肪合成及蛋白分解。由束状带分泌，受下丘脑(C)一垂 体(ACTH)-肾上腺轴的调控，同时皮质醇浓度具有负反馈调节作用。皮质醇的分泌具有 明显的昼夜节律变化，外周血皮质醇的峰值在上午8~9时，谷值在午夜24时，与睡醒模 式有关。 醛固酮主要维持正常的血容量及血钾浓度，主要作用点为肾脏远曲小管和集合管的上皮 细胞，NatK+、Na-H交换增加，钠水潴留、低血钾、碱中毒。醛固酮由球状带分泌， 主要受肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节，其次是血钾和ACTH等，心钠素对醛同酮分 泌具有抑制作用。 肾上腺雄性激素主要由网状带分泌，调节机制至今不甚清楚，ACTH可能是调节者之一。 成人肾上腺直接和间接产生的睾酮占女性雄性激素日分泌量的50%，男性日分泌量的2%， 对青春期的发动有重要意义。 2.肾上腺陆质激素一一儿茶酚胺(catecholamine,CA)CA包括去甲肾上腺素 (norepineprine,NE)、肾上腺素(epinephrine,E)、多巴胺(dopamine,DA)。能合成和 释放CA的组织有肾上腺箍质、交感神经末梢和中枢神经系统，肾上腺髓质分泌的CA中70% 是E,30%为NE,而交感神经末梢主要释放NE。中枢神经系统以NE和DA为主。 C主要通过三种途径被灭活：①被交感神经末梢再摄取：②转化为无活性的代谢产 物：③肾脏排泄。NE和E在儿茶酚-氧-甲基转移酶(COMT)作用下，分别被降解为3 甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine,,NvMN)及3-甲氧基肾上腺素(metanephrine,MN), 并经单胺氧化酶(MAO)的作用生成终产物香草基扁桃酸(urinary vanillylmandelic acid VMA)。CA的这种代谢途径在也存在于嗜铬细胞瘤的瘤细胞内。 E和NE的作用机制是与靶细胞细胞膜上的特异受体结合后发挥作用。肾上腺素能受体 有a和B两类，B受体又分为B1和2两个亚型。a受体的激活主要使动脉收缩：B1受体的 激活主要使心率增快：2受体的激活使动脉扩张，支气管平滑肌扩张，胃肠蠕动加快。NE 对α受体的激活较强，而对2受体的激活作用较弱。E与NE的作用不完全相同，有时甚 至相反。 (三)肾上膝外科疾病的分类 肾上腺外科疾病组织学分类主要是肾上腺肿瘤，其他包括肾上腺增生、肾上腺囊肿、结 核等非肿瘤疾病。按内分泌功能状态可分为功能性和非功能性，其中多个内分泌器官受累者 称为多发性内分泌肿瘤综合征。2004年WH0肾上腺肿瘤组织学分类如下（表1）： 表1wWHO肾上腺肿瘤组织学分类2到 6
6 醛固酮为代表；③ 性激素，以脱氢表雄酮和雄烯二酮为代表。肾上腺皮质还可以生成很多 中间产物，或作用较弱的皮质激素，及少量睾酮和雌激素。 皮质醇主要促进糖异生、脂肪合成及蛋白分解。由束状带分泌，受下丘脑（CRH）–垂 体（ACTH）–肾上腺轴的调控，同时皮质醇浓度具有负反馈调节作用。皮质醇的分泌具有 明显的昼夜节律变化，外周血皮质醇的峰值在上午 8～9 时，谷值在午夜 24 时，与睡-醒模 式有关。 醛固酮主要维持正常的血容量及血钾浓度，主要作用点为肾脏远曲小管和集合管的上皮 细胞，Na+– K+、Na+– H+ 交换增加，钠水潴留、低血钾、碱中毒。醛固酮由球状带分泌， 主要受肾素–血管紧张素–醛固酮系统的调节，其次是血钾和 ACTH 等，心钠素对醛同酮分 泌具有抑制作用。 肾上腺雄性激素主要由网状带分泌，调节机制至今不甚清楚，ACTH 可能是调节者之一。 成人肾上腺直接和间接产生的睾酮占女性雄性激素日分泌量的 50％，男性日分泌量的 2％， 对青春期的发动有重要意义。 2．肾上腺髓质激素——儿茶酚胺（catecholamine，CA） CA 包括去甲肾上腺素 （norepinephrine，NE）、肾上腺素（epinephrine，E）、多巴胺（dopamine，DA）。能合成和 释放CA的组织有肾上腺髓质、交感神经末梢和中枢神经系统。肾上腺髓质分泌的 CA中70％ 是 E，30％为 NE，而交感神经末梢主要释放 NE。中枢神经系统以 NE 和 DA 为主。 CA 主要通过三种途径被灭活：① 被交感神经末梢再摄取；② 转化为无活性的代谢产 物；③ 肾脏排泄。NE 和 E 在儿茶酚–氧–甲基转移酶（COMT）作用下，分别被降解为 3- 甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine，NMN）及 3-甲氧基肾上腺素（metanephrine，MN）， 并经单胺氧化酶（MAO）的作用生成终产物香草基扁桃酸（urinary vanillylmandelic acid， VMA）。CA 的这种代谢途径在也存在于嗜铬细胞瘤的瘤细胞内。 E 和 NE 的作用机制是与靶细胞细胞膜上的特异受体结合后发挥作用。肾上腺素能受体 有 α 和 β 两类，β 受体又分为 β1 和 β2 两个亚型。α 受体的激活主要使动脉收缩；β1 受体的 激活主要使心率增快；β2 受体的激活使动脉扩张，支气管平滑肌扩张，胃肠蠕动加快。NE 对 α 受体的激活较强，而对 β2 受体的激活作用较弱。E 与 NE 的作用不完全相同，有时甚 至相反。 （三）肾上腺外科疾病的分类 肾上腺外科疾病组织学分类主要是肾上腺肿瘤，其他包括肾上腺增生、肾上腺囊肿、结 核等非肿瘤疾病。按内分泌功能状态可分为功能性和非功能性，其中多个内分泌器官受累者 称为多发性内分泌肿瘤综合征。2004 年 WHO 肾上腺肿瘤组织学分类如下（表 1）： 表 1 WHO 肾上腺肿瘤组织学分类[2, 3]
肾上腺皮质肿瘤 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质 肾上腺镜质肿瘤 良性嗜铬细胞瘤 恶性嗜铬细胞瘤 混合性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 肾上腺外副神经节瘤 交感神经性 副交感神经性 其他肾上腺肿瘤 腺瘤样瘤 性索-间质肿瘤 软组织和生殖细胞肿瘤 髓脂肪瘤 畸胎瘤 神经鞘疱 节细胞神经瘤 血管肉瘤 继发性肿瘤 转移癌 (四)肾上腺外科疾病的内分泌生化检查和功能试验（表2一表5） 肾上腺外科疾病多伴有肾上腺内分泌激素的素乱，引起相应的临床表现。检测下丘脑 垂体-肾上腺轴相关激素或代谢产物水平以及功能试验，是肾上腺疾病的重要定性诊断方法 分类列表。 因2~表5，表在文章困 二、关于指南 目前国际泌尿外科专业学会如美国泌尿外科协会(AUA)和欧洲泌尿外科协会(EAU) 等尚未制定肾上腺相关疾病的临床诊治指南。本指南参考《吴阶平泌尿外科学》、《坎贝 尔泌尿外科学（第9版）》1、美国和欧洲内分泌学会联合推出的《库欣综合征临床诊断指 南》和《原发性醛固酮增多症的筛查、诊断和治疗指南》，垂体协会、欧洲神经内分泌 协会、意大利内分泌协会联合推出的《库欣综合征诊断和并发症共识》侧，国际多发内分泌 肿瘤工作组的《MEN-1和MEN2诊治指南》，美国国立卫生研究院(NIH)的《肾上腺 偶发瘤处理共识》，《肾上腺皮质癌的治疗·国际推荐共识》叫，欧洲和劳森威尔金斯小 儿内分泌协会联合推出的《21-羟化弱缺陷症的共识》2,1等，取其符合中国国情之长，结 合最新研究的循证医学证据和我国的临床实践制定。名词定义参考2004年WH0《内分泌 器官肿瘤病理学和遗传学》2引
7 肾上腺皮质肿瘤 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 肾上腺髓质肿瘤 良性嗜铬细胞瘤 恶性嗜铬细胞瘤 混合性嗜铬细胞瘤 / 副神经节瘤 肾上腺外副神经节瘤 交感神经性 副交感神经性 其他肾上腺肿瘤 腺瘤样瘤 性索–间质肿瘤 软组织和生殖细胞肿瘤 髓脂肪瘤 畸胎瘤 神经鞘瘤 节细胞神经瘤 血管肉瘤 继发性肿瘤 转移癌 （四）肾上腺外科疾病的内分泌生化检查和功能试验（表 2～表 5） 肾上腺外科疾病多伴有肾上腺内分泌激素的紊乱，引起相应的临床表现。检测下丘脑– 垂体–肾上腺轴相关激素或代谢产物水平以及功能试验，是肾上腺疾病的重要定性诊断方法, 分类列表。 表 2～表 5，表在文章末 二、关于指南 目前国际泌尿外科专业学会如美国泌尿外科协会（AUA）和欧洲泌尿外科协会（EAU） 等尚未制定肾上腺相关疾病的临床诊治指南。本指南参考《吴阶平泌尿外科学》[4]、《坎贝 尔泌尿外科学（第 9 版）》[5]、美国和欧洲内分泌学会联合推出的《库欣综合征临床诊断指 南》[6]和《原发性醛固酮增多症的筛查、诊断和治疗指南》[7]，垂体协会、欧洲神经内分泌 协会、意大利内分泌协会联合推出的《库欣综合征诊断和并发症共识》[8]，国际多发内分泌 肿瘤工作组的《MEN-1 和 MEN-2 诊治指南》[9]，美国国立卫生研究院（NIH）的《肾上腺 偶发瘤处理共识》[10]，《肾上腺皮质癌的治疗·国际推荐共识》[11]，欧洲和劳森威尔金斯小 儿内分泌协会联合推出的《21-羟化酶缺陷症的共识》[12, 13]等，取其符合中国国情之长，结 合最新研究的偱证医学证据和我国的临床实践制定。名词定义参考 2004 年 WHO《内分泌 器官肿瘤病理学和遗传学》[2, 3]
本指南包括喈铬细胞瘤副神经节瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、皮质醇增多症、原发 性醛固酮增多症、肾上腺皮质癌、肾上腺偶发瘤、肾上腺性征异常症等7个部分，各自内容 既有一定相关性，又相对独立。 参考文献 DeLellis RA LRV,Heit PU 内分泌器官肿瘤病理学和遗传学. 卫生出版社2006. 家外科学济南：山东 Campbell-Walsh Urology.9th 1830-18 Cushing'syndrome ocrinol Mctab)5 MEN type I and type2 [10 SmFnteoeleM 1] 12 3 Rs,2002,584188-9
8 本指南包括嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、皮质醇增多症、原发 性醛固酮增多症、肾上腺皮质癌、肾上腺偶发瘤、肾上腺性征异常症等 7 个部分，各自内容 既有一定相关性，又相对独立。 参考文献 [1] Barwick TD, Malhotra A, Webb JA, et al. Embryology of the adrenal glands and its relevance to diagnostic imaging. Clin Radiol, 2005,60(9):953-9. [2] DeLellis RA LRV, Heitz PU ea. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. World Health Organization classification of tumors :Lyon: IARC Press,2004. [3] 内分泌器官肿瘤病理学和遗传学. 北京:人民卫生出版社,2006. [4] 吴阶平泌尿外科学. 济南:山东科学技术出版社,2004:1629-1704. [5] Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, et al. Campbell-Walsh Urology. 9th Editioned :Saunders,2006:1830-1867. [6] Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008,93(5):1526-40. [7] Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008,93(9):3266-81. [8] Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2003,88(12):5593-602. [9] Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab, 2001,86(12):5658-71. [10] NIH state-of-the-science statement on management of the clinically inapparent adrenal mass ("incidentaloma"). NIH Consens State Sci Statements, 2002,19(2):1-25. [11] Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG, et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer, 2005,12(3):667-80. [12] Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, et al. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Horm Res, 2002,58(4):188-95. [13] Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(9):4048-53
第二节嗜铬细胞瘤副神经节瘤 [名词解释 儿茶酚胺增多症(hypercatecholaminemia)：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节箱（肾 上腺外嗜铬细胞瘤)与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺随质的嗜铬细胞分泌过量 的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/域多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿 茶酚胺增多症。 嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PHEO):起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、 存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。 副神经节瘤(paraganglioma,PGL):起源于肾上腺外的暗铬细胞的肿瘤，包括源于交 感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活 性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。 2004年，WH0的内分泌肿瘤分类将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶 酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤：而将交感神经和副交感神经节来源者定义 为肾上腺外副神经节瘤。目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗒铬细胞瘤，而将传 统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节痘。 悉性嗜铬细胞瘤(malignant pheochromocytoma)：WHO的诊断标准是在没有嗜铬 组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。局部浸润和肿瘤细胞分化程 度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。 一、流行病学和病因学 嗜铬细胞瘤/副神经节箱(pheochromocytoma/paraganglioma,PHEO/PGL)占高血压病 人的0.1%~0.6%4，年发病率3~4/100万人，尸检发现率约为0.09%~0.25%，人群中约 50~75%的PHEO/PGL未被诊断。目前约25%的PHE0系影像学偶然发现，占肾上腺偶发 瘤的4%~5%。男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于40~50岁。PGL 占全部嗜铬细胞肿瘤的15%一24%，剧。 PHEO/PGL病因尚不明，可能与遗传有关。近年研究表明约30%有家族遗传背景，并己 明确致病基因：on Hippel-Lindau病(VHL病)(VH基因突变)、多发内分泌肿瘤-l型 (MEN1)(MEN1基因突变)、多发内分泌肿瘤-2型(MEN-2)(RET基因突变)、家族 性PHEO-PGL综合征(SDHD、SDHB或SDHC基因突变)、神经纤维瘤病-I型(NF-I基 因突变)B,到。成人散发性PHE0PGL基因突变率约24%1，儿童可达36%
9 第二节 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 [名词解释] 儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾 上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量 的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿 茶酚胺增多症。 嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma，PHEO )：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、 存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。 副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交 感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活 性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。 2004 年，WHO 的内分泌肿瘤分类[1]将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶 酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤；而将交感神经和副交感神经节来源者定义 为肾上腺外副神经节瘤。目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传 统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。 恶性嗜铬细胞瘤（ malignant pheochromocytoma）：WHO 的诊断标准[1]是在没有嗜铬 组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。局部浸润和肿瘤细胞分化程 度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。 一、流行病学和病因学 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma / paraganglioma，PHEO/PGL）占高血压病 人的 0.1%～0.6%[2-4]，年发病率 3～4 / 100 万人，尸检发现率约为 0.09%～0.25%，人群中约 50～75%的 PHEO/PGL 未被诊断[5]。目前约 25%的 PHEO 系影像学偶然发现，占肾上腺偶发 瘤的 4%～5%[6]。男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于 40～50 岁。PGL 占全部嗜铬细胞肿瘤的 15%～24%[7, 8]。 PHEO/PGL病因尚不明，可能与遗传有关。近年研究表明约30%有家族遗传背景，并已 明确致病基因：Von Hippel-Lindau 病（VHL病）（VHL基因突变）、多发内分泌肿瘤-1型 （MEN-1）（MEN1基因突变）、多发内分泌肿瘤-2型（MEN-2）（RET基因突变）、家族 性PHEO-PGL综合征（SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突变）、神经纤维瘤病-1型（NF-1基 因突变）[8, 9]。成人散发性PHEO/PGL基因突变率约24%[10]，儿童可达36%[11]
PHE0/PGL的发生率在MEN-2为70%~80%2，VHL病约10%，NF-1约3%~5%14,1。 二、病理和病理生理 PE0PGL主要源于肾上腺髓质，约9%~24%源于肾上腺外6,11。PE0多为单侧，但 遗传性者常为双侧、多发，如MEN-2相关者约50%一80%为双侧。约95%以上的PGL位于腹 部和盆腔，最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等：其次为盆腔，膀胱PGL 占膀胱肿瘤0.5%，占PGL的10%11，再次为头颈和胸腔纵隔。15%~24%可多发15,20,2。 典型PHE0直径约3~5cm大小，但也可>10cm,平均重量40~100g(3500 g)。2004年WHO的肾上腺肿瘤的组织分类将嗜铬细胞相关肿瘤分为肾上腺髓质肿瘤和肾上 腺外副神经节瘤两大类：前者包括良、恶性PHEO和混合型PHEO/PGL:后者包括肾上腺外 交感神经和副交感神经PGL等。恶性PGL发生率约30%~40%D,1,肾上腺恶性PHE0约10%。 儿童多发和肾上腺外者占30%~43%22，，其中恶性者占26%~3520，测。转移部位多见于 淋巴结、肝、肺、骨等器官。但病理组织学特征本身不能预测恶性或转移 PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺(CA)如NE和E(前者为主)，极少可分泌多巴胺。CA、 交感神经系统以及α-、B受体下调和敏感性的降低等多种因素参与维持其血流动力学变化。 PHEO/PGLi还可分泌其他激素或多肽如ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生 长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素6等而引起不同的病理生理和 临床表现25-2。 三、临床表现 高血压是最常见的临床症状，发生奉约80%~90%2.50%~60%为持续性，40%~50% 为发作性，10%~50%可出现体位性低血压，5%血压正常。可伴有典型的头痛、心悸、多汗 “三联征”，其发生率为50%以上2。伴有血糖增高的发生率约40% 部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力 下降等原因就诊]：家族性PHEO/PGL可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现：如 MEN-2(甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症、多发粘膜神经瘤)、VL病（视网膜和中 枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤)、NF!(皮 肤多发神经纤维箱、色斑、虹膜“利舍结节”）、家族性PHEO-PGL综合征（头颈部副交 感神经副神经节箱、嗜铬细胞瘤、交感神经副神经节瘤)等2,5,31，到。约15%可及腹部肿块 B31。 少见情况以急症形式出现：如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌梗死、 严重心律失常、急性肾功能不全、高热等
10 PHEO/PGL的发生率在 MEN-2为70%～80%[12]，VHL病约10%[13]，NF-1约3%～5%[14, 15]。 二、病理和病理生理 PHEO/PGL主要源于肾上腺髓质，约9%～24%源于肾上腺外[16, 17]。PHEO多为单侧，但 遗传性者常为双侧、多发，如MEN-2相关者约 50%～80%为双侧。约95%以上的PGL位于腹 部和盆腔[18]，最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔，膀胱PGL 占膀胱肿瘤0.5%，占PGL的10%[19]；再次为头颈和胸腔纵隔。15%～24%可多发[15, 20, 21]。 典型PHEO直径约 3～5 cm大小，但也可＞10 cm，平均重量40～100 g （＜5 ～＞3500 g）。2004年WHO的肾上腺肿瘤的组织分类将嗜铬细胞相关肿瘤分为肾上腺髓质肿瘤和肾上 腺外副神经节瘤两大类：前者包括良、恶性PHEO和混合型PHEO/PGL；后者包括肾上腺外 交感神经和副交感神经PGL等。恶性PGL发生率约30%～40%[7, 8]，肾上腺恶性PHEO约10%。 儿童多发和肾上腺外者占30%～43%[22, 23]，其中恶性者占26%～35%[20, 24]。转移部位多见于 淋巴结、肝、肺、骨等器官。但病理组织学特征本身不能预测恶性或转移[1]。 PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺（CA）如NE和E（前者为主），极少可分泌多巴胺。CA、 交感神经系统以及α-、β-受体下调和敏感性的降低等多种因素参与维持其血流动力学变化。 PHEO/PGL还可分泌其他激素或多肽如ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生 长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等而引起不同的病理生理和 临床表现[25-27]。 三、临床表现 高血压是最常见的临床症状，发生率约 80%～90%[28]。50%～60%为持续性，40%～50% 为发作性，10%～50%可出现体位性低血压，5%血压正常。可伴有典型的头痛、心悸、多汗 “三联征”，其发生率为 50%以上[29]。伴有血糖增高的发生率约 40%。 部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力 下降等原因就诊[30]；家族性 PHEO/PGL 可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现：如 MEN-2（甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症、多发粘膜神经瘤）、VHL 病（视网膜和中 枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤）、NF-1（皮 肤多发神经纤维瘤、色斑、虹膜“利舍结节”）、家族性 PHEO-PGL 综合征（头颈部副交 感神经副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、交感神经副神经节瘤）等[2, 5, 31, 32]。约 15%可及腹部肿块 [33]。 少见情况以急症形式出现[34]：如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌梗死、 严重心律失常、急性肾功能不全、高热等