奥美拉唑的合成方法 奥美拉唑(omeprazole,简称OPZ),化学名称为5.甲氧基-2-{[(4甲氧基 3,5二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基}-1H苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司 较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤 综合征和幽门螺杆菌的治疗。 奥美拉唑于1988年上市，到1992年己有65个国家和地区批准和使用， 1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。 奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147-150℃。溶于二氯甲烷、三氯甲 烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。 奥美拉唑有多种合成方法，其中比较经典的合成方法如下图所示：由苯经 过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、硝化、水解、还原、缩合、亲核取代 和氧化等11步反应，得到奥美拉唑产品。 C.HOH H.C. H 、 奥美拉唑合成路线 奥美拉唑由苯出发经过11步反应得到。第1步为氯化反应，氯气在无水三 氯化铝催化下与苯(1)发生亲电取代反应生成氯苯(2)。第2步为硝化反应
奥美拉唑的合成方法 奥美拉唑（omeprazole，简称 OPZ），化学名称为 5-甲氧基-2-{［（4-甲氧基 -3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基］-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典 ASTRA 公司 较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤 综合征和幽门螺杆菌的治疗。 奥美拉唑于 1988 年上市，到 1992 年已有 65 个国家和地区批准和使用， 1998~2000 年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002 年其销售额为 52 亿美元。 奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147~150 ℃。 溶于二氯甲烷、三氯甲 烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。 奥美拉唑有多种合成方法， 其中比较经典的合成方法如下图所示：由苯经 过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、硝化、水解、还原、缩合、亲核取代 和氧化等 11 步反应，得到奥美拉唑产品。 奥美拉唑合成路线 奥美拉唑由苯出发经过 11 步反应得到。第 1 步为氯化反应，氯气在无水三 氯化铝催化下与苯（1）发生亲电取代反应生成氯苯（2）。第 2 步为硝化反应
浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与氯苯发生亲电取代反应生成对硝基氯苯 (3)。第3步为亲核取代反应，在甲醇为溶剂条件下，由甲氧基负离子作为亲核 试剂对对硝基氯苯中氯原子所连的碳原子进行亲核进攻，甲氧基取代氯原子，生 成对硝基苯甲醚(4)。第4步为还原反应，在水为溶剂条件下，由硫化钠作为还 原剂对硝基进行还原，将硝基还原为氨基，得到对甲氧基苯胺(5)。第5步为乙 酰化反应，在水为溶剂条件下，由乙酸酐作为乙酰化试剂对氨基进行乙酰化，得 到N-(4甲氧基苯基)乙酰胺(6)。第6步为硝化反应，在二氯甲烷为溶剂条 件下，浓硝酸和硝酸钠混合物作为硝化试剂与.(4甲氧基苯基)乙酰胺发生 亲电取代反应，在乙酰氨基的邻位引入硝基，得到N(2-硝基4-甲氧基苯基) 乙酰胺(7)。第7步为水解反应，对甲氧基间硝基乙酰氨基苯在酸性条件下水解， 得到对甲氧基间硝基苯胺(8)。第8步为还原反应，由雷尼镍为还原剂对硝基进 行还原，得到4-甲氧基邻苯二胺(9)。第9步为缩合反应，在乙醇为溶剂和氢氧 化钾为碱条件下，4甲氧基邻苯二胺与二硫化碳发生缩合反应，得到5甲氧基2 巯基-1H苯并咪唑(10)。第10步为亲核取代反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钠为 碱条件下，5甲氧基-2-巯基-H-苯并咪唑作为亲核试剂与2-氯甲基-3,5二甲基 4甲氧基吡啶中氯甲基的碳发生亲核取代反应，得到5甲氧基-2[(4甲氧基3， 5二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H苯并咪唑(11)。最后一步为氧化反应，用间 氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂，对硫醚的硫原子进行氧化，得到奥美拉唑 (12)。 奥美拉唑合成路线较长，所采用的反应几乎都是有机化学教材中有机化学反 应，合成方法中反应类型有亲电取代反应、亲核取代反应、氧化反应、还原反应、 缩合反应、酰化反应和水解反应。应用有机化学教材中的知识点较多，第2步反 应应用了苯环的亲电取代定位效应，氯苯中氯原子为邻对位定位基，硝化主要得 到邻位和对位产物，可通过分离得到对硝基氯苯。第5~7步应用了有机合成中的 官能团保护策略，对甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯环的邻对位定位基 氨基对苯环的活化能力大于甲氧基。根据亲电取代定位效应，对甲氧基苯胺进行 硝化理论上可以得到对甲氧基间硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺类 化合物容易被氧化，必须对氨基进行保护。采用乙酸酐对氨基进行乙酰化，在氨 基上引入保护基乙酰基，硝化完成后，酸性条件下水解除去保护基乙酰基，得到
浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与氯苯发生亲电取代反应生成对硝基氯苯 （3）。第 3 步为亲核取代反应，在甲醇为溶剂条件下，由甲氧基负离子作为亲核 试剂对对硝基氯苯中氯原子所连的碳原子进行亲核进攻，甲氧基取代氯原子，生 成对硝基苯甲醚（4）。第 4 步为还原反应，在水为溶剂条件下，由硫化钠作为还 原剂对硝基进行还原，将硝基还原为氨基，得到对甲氧基苯胺（5）。第 5 步为乙 酰化反应，在水为溶剂条件下，由乙酸酐作为乙酰化试剂对氨基进行乙酰化，得 到 N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第 6 步为硝化反应，在二氯甲烷为溶剂条 件下，浓硝酸和硝酸钠混合物作为硝化试剂与 N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺发生 亲电取代反应，在乙酰氨基的邻位引入硝基，得到 N-（2-硝基-4-甲氧基苯基） 乙酰胺（7）。第 7 步为水解反应，对甲氧基间硝基乙酰氨基苯在酸性条件下水解， 得到对甲氧基间硝基苯胺（8）。第 8 步为还原反应，由雷尼镍为还原剂对硝基进 行还原，得到 4-甲氧基邻苯二胺（9）。第 9 步为缩合反应，在乙醇为溶剂和氢氧 化钾为碱条件下，4-甲氧基邻苯二胺与二硫化碳发生缩合反应，得到 5-甲氧基-2- 巯基-1H-苯并咪唑（10）。第 10 步为亲核取代反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钠为 碱条件下，5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑作为亲核试剂与 2-氯甲基-3，5-二甲基 -4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳发生亲核取代反应，得到 5-甲氧基-2-［（4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基］-1H-苯并咪唑（11）。最后一步为氧化反应，用间 氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，对硫醚的硫原子进行氧化，得到奥美拉唑 （12）。 奥美拉唑合成路线较长，所采用的反应几乎都是有机化学教材中有机化学反 应，合成方法中反应类型有亲电取代反应、亲核取代反应、氧化反应、还原反应、 缩合反应、酰化反应和水解反应。应用有机化学教材中的知识点较多，第 2 步反 应应用了苯环的亲电取代定位效应，氯苯中氯原子为邻对位定位基，硝化主要得 到邻位和对位产物，可通过分离得到对硝基氯苯。第 5~7 步应用了有机合成中的 官能团保护策略，对甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯环的邻对位定位基， 氨基对苯环的活化能力大于甲氧基。根据亲电取代定位效应，对甲氧基苯胺进行 硝化理论上可以得到对甲氧基间硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺类 化合物容易被氧化，必须对氨基进行保护。采用乙酸酐对氨基进行乙酰化，在氨 基上引入保护基乙酰基，硝化完成后，酸性条件下水解除去保护基乙酰基，得到
对甲氧基间硝基苯胺。第4、8步为硝基的还原反应，可采用还原剂硫化钠或雷 尼镍对硝基进行还原。第3、10步为氯化物的亲核取代反应，第3步对硝基氯苯 的氯原子连在苯环上，反应活性较差，由于硝基的强吸电子作用使得与氯原子相 连的碳原子的电子云密度大大降低，有利于亲核试剂的进攻，采用亲核性较强的 甲氧基负离子进行反应。第10步2-氯甲基3,5二甲基4甲氧基吡啶中氯是卡 基型氯原子，反应活性较高，因此，弱亲核试剂5甲氧基-2-巯基-1H苯并咪唑 中的巯基也可以与其进行反应。 最后一步为硫醚的氧化反应，硫醚在等物质量的过氧化物作用下，被氧化为 亚砜
对甲氧基间硝基苯胺。第 4、8 步为硝基的还原反应，可采用还原剂硫化钠或雷 尼镍对硝基进行还原。第 3、10 步为氯化物的亲核取代反应，第 3 步对硝基氯苯 的氯原子连在苯环上，反应活性较差，由于硝基的强吸电子作用使得与氯原子相 连的碳原子的电子云密度大大降低，有利于亲核试剂的进攻，采用亲核性较强的 甲氧基负离子进行反应。第 10 步 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯是苄 基型氯原子，反应活性较高，因此，弱亲核试剂 5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑 中的巯基也可以与其进行反应。 最后一步为硫醚的氧化反应，硫醚在等物质量的过氧化物作用下，被氧化为 亚砜