Fundamentals of Medicinal Chemistry Gareth Thomas ③WILEY
Contents Abbreviations/Acronyms 1 Biological Molecules Introduc ids ion 31s 1.4 clature of moposaocharides of D 15 1.6N 111133461014517188000011231325260134 DNA, and replication thirAcie gs and why do w eed new one outline nds
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CONTENTS the pharmaceutical phase 27 ib 5556999011333 pha action to Drug Discovery 3 3.3.1 Theimp The e of and i bly 3.70 4 The SAR SARroDrug Dedigm 1733 431ne 432 ng s 44.2 pophi nt (o) A
ÓÚÏÚÔ “ø¨´Æø¥ ±´Æ½ª ÏÌ ÓÚÏÚÓ ‹Æ´¹ ß²¨¸ª· ÏÎ ÓÚÏÚÌ ”øƵª¨ º±Æ½ª ø²º 볪ۨ±± ºÆ´¹ê ÏÎ ÓÚÎ ›¥ø·º·½ø¨·±² ±º ºÆ´¹ ÏÎ ÓÚÍ Œ±´¨ª ±º øº³·²·¨Æø¨·±²Ù ¨¸ª °¸øƳø½ª´¨·½ø¥ °¸øª ÏÍ ÓÚÈ ×²¨Æ±º´½¨·±² ¨± ºÆ´¹ ø½¨·±² ÏÁ ÓÚÈÚÔ Ã¸ª °¸øƳø½±µ·²ª¨·½ °¸øª ÏÁ flæ±Æ°¨·±² ÏÁ ‹·¨Æ·æ´¨·±² Î𠔪¨øæ±¥·³ ÎÔ ¤¥·³·²·²ø¨·±² ÎÔ ÓÚÈÚÓ fi·±ø™ø·¥øæ·¥·¨ß ±º ø ºÆ´¹ ÎÌ ÓÚÈÚÌ Ã¸ª °¸øƳø½±ºß²ø³·½ °¸øª ÎÌ ÓÚË œ´ª¨·±² ÎÎ Ì fl² ײ¨Æ±º´½¨·±² ¨± ‹Æ´¹ ‹·½±™ªÆß ÎÈ ÌÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÎÈ ÌÚÓ Õ¨ªÆª±½¸ª³·¨Æß ø²º ºÆ´¹ ºª·¹² ÎÁ ÌÚÓÚÔ Õ¨Æ´½¨´Æø¥¥ß Æ·¹·º ¹Æ±´° ÎÁ ÌÚÓÚÓ ›±²º±Æ³ø¨·±² Íð ÌÚÓÚÌ ›±²º·¹´Æø¨·±² Íð ÌÚÌ Õ±¥´æ·¥·¨ß ø²º ºÆ´¹ ºª·¹² ÍÔ ÌÚÌÚÔ Ã¸ª ·³°±Æ¨ø²½ª ±º ©ø¨ªÆ ±¥´æ·¥·¨ß ÍÓ ÌÚÏ Õ±¥´æ·¥·¨ß ø²º ºÆ´¹ ¨Æ´½¨´Æª ÍÌ ÌÚÎ Õø¥¨ º±Æ³ø¨·±² ÍÏ ÌÚÍ Ã¸ª ·²½±Æ°±Æø¨·±² ±º ©ø¨ªÆ ±¥´æ·¥·¶·²¹ ¹Æ±´° ·² ø ¨Æ´½¨´Æª ÍÎ ÌÚÍÚÔ Ã¸ª ¨ß°ª ±º ¹Æ±´° ÍÍ ÌÚÍÚÓ Œª™ªÆ·æ¥ß ø²º ·Æƪ™ªÆ·æ¥ß ø¨¨ø½¸ªº ¹Æ±´° ÍÍ ÌÚÍÚÌ Ã¸ª °±·¨·±² ±º ¨¸ª ©ø¨ªÆ ±¥´æ·¥·¶·²¹ ¹Æ±´° ÍÈ ÌÚÍÚÏ ”ª¨¸±º ±º ·²¨Æ±º´½¨·±² ÍÈ ÌÚÈ œ´ª¨·±² Èð Ï Ã¸ª ÕflŒ ø²º œÕflŒ fl°°Æ±ø½¸ª ¨± ‹Æ´¹ ‹ª·¹² ÈÔ ÏÚÔ Õ¨Æ´½¨´Æªõø½¨·™·¨ß ƪ¥ø¨·±²¸·° ¯ÕflŒ˜ ÈÔ ÏÚÓ ›¸ø²¹·²¹ ·¶ª ø²º ¸ø°ª ÈÌ ÏÚÌ ×²¨Æ±º´½¨·±² ±º ²ª© ´æ¨·¨´ª²¨ ÈÌ ÏÚÌÚÔ Ã¸ª ·²¨Æ±º´½¨·±² ±º ø ¹Æ±´° ·² ø² ´²´æ¨·¨´¨ªº °±·¨·±² ÈÌ ÏÚÌÚÓ Ã¸ª ·²¨Æ±º´½¨·±² ±º ø ¹Æ±´° æß Æª°¥ø½·²¹ ø² ª®·¨·²¹ ¹Æ±´° ÈÍ ÏÚÏ œ´ø²¨·¨ø¨·™ª ¨Æ´½¨´Æªõø½¨·™·¨ß ƪ¥ø¨·±²¸·° ¯œÕflŒ˜ ÈË ÏÚÏÚÔ ‘·°±°¸·¥·½·¨ß ÈÁ –øƨ·¨·±² ½±ªºº·½·ª²¨ ¯–˜ ÈÁ ‘·°±°¸·¥·½ ´æ¨·¨´¨·±² ½±²¨ø²¨ ¯°˜ Ëð ÏÚÏÚÓ ¤¥ª½¨Æ±²·½ ªººª½¨ ËÓ Ã¸ª ÿø³³ª¨¨ ½±²¨ø²¨ ¯˜ ËÓ ÏÚÏÚÌ Õ¨ªÆ·½ ªººª½¨ ËÌ Ã¸ª Ãøº¨ ¨ªÆ·½ °øÆø³ª¨ªÆ ¯¤˜ ËÏ ”±¥øÆ ÆªºÆø½¨·™·¨ß ¯”Œ˜ ËÏ —¨¸ªÆ °øÆø³ª¨ªÆ ËÎ ™· ›—“ä“ÃÕ
CONTENTS vii 5 Cor Aided Drug Desig 53o armodluiagnolaenlhrnaehania 6Combinatorial Chemistry 6.1 Introd 122 13D 732 7.4 Drugs 111111113141515155664466 that target receptors
ÏÚÏÚÏ ÿø²½¸ ø²ø¥ß· ËÎ ›Æø·¹ °¥±¨ ËË ÏÚΠøª ñ°¥· ºª½··±² ¨Æªª ËÁ ÏÚÍ œ´ª¨·±² ÁÓ Î ›±³°´¨ªÆ fl·ºªº ‹Æ´¹ ‹ª·¹² ÁÎ ÎÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÁÎ ÎÚÔÚÔ ”±¥ª½´¥øÆ ³±ºª¥¥·²¹ ³ª¨¸±º ÁÍ ÎÚÔÚÓ ›±³°´¨ªÆ ¹Æø°¸·½ ÁË ÎÚÓ ”±¥ª½´¥øÆ ³ª½¸ø²·½ ÁË ÎÚÓÚÔ ›Æªø¨·²¹ ø ³±¥ª½´¥øÆ ³±ºª¥ ´·²¹ ³±¥ª½´¥øÆ ³ª½¸ø²·½ ÔðÓ ÎÚÌ ”±¥ª½´¥øÆ ºß²ø³·½ ÔðÏ ÎÚÌÚÔ ›±²º±Æ³ø¨·±²ø¥ ø²ø¥ß· ÔðÎ ÎÚÏ œ´ø²¨´³ ³ª½¸ø²·½ ÔðÎ ÎÚÎ ‹±½µ·²¹ ÔðÁ ÎÚÍ œ´ª¨·±² ÔÔð Í ›±³æ·²ø¨±Æ·ø¥ ›¸ª³·¨Æß ÔÔÌ ÍÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÔÔÌ ÍÚÔÚÔ Ã¸ª ºª·¹² ±º ½±³æ·²ø¨±Æ·ø¥ ß²¨¸ªª ÔÔÎ ÍÚÔÚÓ Ã¸ª ¹ª²ªÆø¥ ¨ª½¸²·Ø´ª ´ªº ·² ½±³æ·²ø¨±Æ·ø¥ ß²¨¸ª· ÔÔÍ ÍÚÓ Ã¸ª ±¥·º ´°°±Æ¨ ³ª¨¸±º ÔÔÈ ÍÚÓÚÔ –øÆø¥¥ª¥ ß²¨¸ª· ÔÔË ÍÚÓÚÓ ⁄´Æµøê ³·® ø²º °¥·¨ ¨ª½¸²·Ø´ª ÔÓÔ ÍÚÌ ¤²½±º·²¹ ³ª¨¸±º ÔÓÌ ÍÚÌÚÔ ÕªØ´ª²¨·ø¥ ½¸ª³·½ø¥ ¨ø¹¹·²¹ ³ª¨¸±º ÔÓÌ ÍÚÌÚÓ Õ¨·¥¥ê æ·²øÆß ½±ºª ¨ø¹ ߨª³ ÔÓÏ ÍÚÌÚÌ ›±³°´¨ªÆ·¶ªº ¨ø¹¹·²¹ ÔÓÍ ÍÚÏ ›±³æ·²ø¨±Æ·ø¥ ß²¨¸ª· ·² ±¥´¨·±² ÔÓÈ ÍÚΠսƪª²·²¹ ø²º ºª½±²™±¥´¨·±² ÔÓË ÍÚÍ œ´ª¨·±² ÔÌð È Õª¥ª½¨ªº ¤®ø³°¥ª ±º ‹Æ´¹ fl½¨·±² ø¨ ±³ª ›±³³±² Ãøƹª¨ flƪø ÔÌÔ ÈÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÔÌÔ ÈÚÓ ¤®ø³°¥ª ±º ºÆ´¹ ¨¸ø¨ º·Æ´°¨ ½ª¥¥ ³ª³æÆø²ª ø²º ©ø¥¥ ÔÌÔ ÈÚÓÚÔ fl²¨·º´²¹ø¥ ø¹ª²¨ ÔÌÓ fl¶±¥ª ÔÌÌ fl¥¥ß¥ø³·²ª ÔÌÏ –¸ª²±¥ ÔÌÎ ÈÚÓÚÓ fl²¨·æø½¨ªÆ·ø¥ ø°ª²¨ ÔÌÎ ×±²±°¸±Æ·½ ø²¨·æ·±¨·½ ø½¨·±² ÔÌÎ ›ª¥¥ ©ø¥¥ ß²¨¸ª· ·²¸·æ·¨·±² ÔÌÍ ÈÚÌ ‹Æ´¹ ¨¸ø¨ ¨øƹª¨ ª²¶ß³ª ÔÌË ÈÚÌÚÔ Œª™ªÆ·æ¥ª ·²¸·æ·¸±Æ ÔÌÁ ÈÚÌÚÓ ×Æƪ™ªÆ·æ¥ª ·²¸·æ·¨·±² ÔÏð ÈÚÌÚÌ ÃÆø²·¨·±² ¨ø¨ª ·²¸·æ·¨±Æ ÔÏÓ ÈÚÏ ‹Æ´¹ ¨¸ø¨ ¨øƹª¨ ƪ½ª°¨±Æ ÔÏÏ ÈÚÏÚÔ fl¹±²·¨ ÔÏÏ ÈÚÏÚÓ fl²¨ø¹±²·¨ ÔÏÎ ÈÚÏÚÌ –øƨ·ø¥ ø¹±²·¨ ÔÏÈ ›—“ä“ÃÕ ™··
CONTENTS that targ 7.6 756 761 49521214151555 8 tics c propertie sign 85 nistration 853R and Cu 9966666591472 9 dar ogical implications of metabolisn olic reaction Drug m etabolism and drug desigr
ÈÚÎ ‹Æ´¹ ¨¸ø¨ ¨øƹª¨ ²´½¥ª·½ ø½·º ÔÏÈ ÈÚÎÚÔ fl²¨·³ª¨øæ±¥·¨ª ÔÏÈ ÈÚÎÚÓ ¤²¶ß³ª ·²¸·æ·¨±Æ ÔÎð ÈÚÎÚÌ ×²¨ªÆ½ø¥ø¨·±² ø¹ª²¨ ÔÎÔ ÈÚÎÚÏ fl¥µß¥ø¨·²¹ ø¹ª²¨ ÔÎÓ ÈÚÎÚÎ fl²¨·ª²ª ºÆ´¹ ÔÎÓ ÈÚÎÚÍ ›¸ø·² ½¥ªø™·²¹ ø¹ª²¨ ÔÎÏ ÈÚÍ fl²¨·™·Æø¥ ºÆ´¹ ÔÎÎ ÈÚÍÚÔ “´½¥ª·½ ø½·º ß²¨¸ª· ·²¸·æ·¨±Æ ÔÎÎ ÈÚÍÚÓ ÿ±¨ ½ª¥¥ °ª²ª¨Æø¨·±² ·²¸·æ·¨±Æ ÔÎÍ ÈÚÍÚÌ ×²¸·æ·¨±Æ ±º ™·Æø¥ °Æ±¨ª·² ß²¨¸ª· ÔÎÈ ÈÚÈ œ´ª¨·±² ÔÎÈ Ë –¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ÔÎÁ ËÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ¨± °¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ÔÎÁ ËÚÔÚÔ Ÿª²ªÆø¥ ½¥ø·º·½ø¨·±² ±º °¸øƳø½±µ·²ª¨·½ °Æ±°ªÆ¨·ª ÔÍð ËÚÓ –¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ø²º ºÆ´¹ ºª·¹² ÔÍð ËÚÌ –¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ³±ºª¥ ÔÍÔ ËÚÏ ×²¨Æø™ø½´¥øÆ øº³·²·¨Æø¨·±² ÔÍÓ ËÚÏÚÔ ×²¨Æø™ª²±´ ·²¶ª½¨·±² ¯× æ±¥´˜ ÔÍÌ ËÚÏÚÓ ›¥ªøÆø²½ª ø²º ·¨ ·¹²·º·½ø²½ª ÔÍÍ ËÚÏÚÌ ×²¨Æø™ª²±´ ·²º´·±² ÔÍÁ ËÚÎ ¤®¨Æø™ø½´¥øÆ øº³·²·¨Æø¨·±² ÔÈÔ ËÚÎÚÔ Õ·²¹¥ª ±Æø¥ º±ª ÔÈÏ ËÚÎÚÓ Ã¸ª ½ø¥½´¥ø¨·±² ±º ¨³ø® ø²º ›³ø® ÔÈÍ ËÚÎÚÌ Œª°ªø¨ªº ±Æø¥ º±ª ÔÈÍ ËÚÍ Ã¸ª ´ª ±º °¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ·² ºÆ´¹ ºª·¹² ÔÈÈ ËÚÈ œ´ª¨·±² ÔÈË Á ‹Æ´¹ ”ª¨øæ±¥·³ ÔËÔ ÁÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÔËÔ ÁÚÔÚÔ Ã¸ª ¨ªÆª±½¸ª³·¨Æß ±º ºÆ´¹ ³ª¨øæ±¥·³ ÔËÔ ÁÚÔÚÓ fi·±¥±¹·½ø¥ ºø½¨±Æ øººª½¨·²¹ ³ª¨øæ±¥·³ ÔËÌ ÁÚÔÚÌ ¤²™·Æ±²³ª²¨ø¥ ºø½¨±Æ øººª½¨·²¹ ³ª¨øæ±¥·³ ÔËÏ ÁÚÔÚÏ Õ°ª½·ª ø²º ³ª¨øæ±¥·³ ÔËÏ ÁÚÓ Õª½±²ºøÆß °¸øƳø½±¥±¹·½ø¥ ·³°¥·½ø¨·±² ±º ³ª¨øæ±¥·³ ÔËÏ ÁÚÌ Õ·¨ª ±º ø½¨·±² ÔËÏ ÁÚÏ –¸øª × ³ª¨øæ±¥·½ ƪø½¨·±² ÔËÍ ÁÚÏÚÔ —®·ºø¨·±² ÔËÍ ÁÚÏÚÓ Œªº´½¨·±² ÔËÍ ÁÚÏÚÌ ÿߺƱ¥ß· ÔËÁ ÁÚÏÚÏ ÿߺÆø¨·±² ÔËÁ ÁÚÏÚÎ —¨¸ªÆ –¸øª × Æªø½¨·±² ÔËÁ ÁÚÎ –¸øª ×× ³ª¨øæ±¥·½ Ʊ´¨ª ÔÁð ÁÚÍ –¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ±º ³ª¨øæ±¥·¨ª ÔÁð ÁÚÈ ‹Æ´¹ ³ª¨øæ±¥·³ ø²º ºÆ´¹ ºª·¹² ÔÁÌ ÁÚË –ƱºÆ´¹ ÔÁÎ ÁÚËÚÔ fi·±°Æª½´Æ±Æ °Æ±ºÆ´¹ ÔÁÎ ÁÚËÚÓ ›øÆÆ·ªÆ °Æ±ºÆ´¹ ÔÁÍ ™··· ›—“ä“ÃÕ
CONTENTS stepagaecioct 10 122m2 00加 reactions to 10 tions to sofa 103D37 10.4 Questions nent and Production 8 8gicoatol ontrol 224222222次22524252525万0 11.9 Questions Appendix fer thr Enzymes
ÁÚËÚÌ Ã¸ª ºª·¹² ±º °Æ±ºÆ´¹ ߨª³ º±Æ °ª½·º·½ °´Æ°±ª ÔÁÈ ×³°Æ±™·²¹ øæ±Æ°¨·±² ø²º ¨Æø²°±Æ¨ ¨¸Æ±´¹¸ ³ª³æÆø²ª ÔÁÈ ×³°Æ±™·²¹ °ø¨·ª²¨ ø½½ª°¨ø²½ª ÔÁË Õ¥±© ƪ¥ªøª ÔÁË Õ·¨ª °ª½·º·½·¨ß ÔÁË ”·²·³·¶·²¹ ·ºª ªººª½¨ Óðð ÁÚÁ œ´ª¨·±² Óðð Ôð fl² ײ¨Æ±º´½¨·±² ¨± ‘ªøº ø²º fl²ø¥±¹´ª Õß²¨¸ªª ÓðÌ ÔðÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÓðÌ ÔðÚÓ flß³³ª¨Æß ·² ß²¨¸ªª ÓðÎ ÔðÚÓÚÔ Ã¸ª ´ª ±º ²±²Û¨ªÆª±ª¥ª½¨·™ª ƪø½¨·±² ¨± °Æ±º´½ª ¨ªÆª±°ª½·º·½ ½ª²¨Æª ÓðÍ ÔðÚÓÚÓ Ã¸ª ´ª ±º ¨ªÆª±ª¥ª½¨·™ª ƪø½¨·±² ¨± °Æ±º´½ª ¨ªÆª±°ª½·º·½ ½ª²¨Æª ÓðÈ ÔðÚÓÚÌ Ÿª²ªÆø¥ ³ª¨¸±º ±º øß³³ª¨Æ·½ ß²¨¸ª· ÓðË ”ª¨¸±º ¨¸ø¨ ´ª ½ø¨ø¥ß¨ ¨± ±æ¨ø·² ¨ªÆª±ª¥ª½¨·™·¨ß ÓÔ𠔪¨¸±º ¨¸ø¨ º± ²±¨ ´ª ½ø¨ø¥ß¨ ¨± ±æ¨ø·² ¨ªÆª±ª¥ª½¨·™·¨ß ÓÔÔ ÔðÚÌ ‹ª·¹²·²¹ ±Æ¹ø²·½ ß²¨¸ªª ÓÔÏ ÔðÚÌÚÔ fl² ·²¨Æ±º´½¨·±² ¨± ¨¸ª º·½±²²ª½¨·±² ø°°Æ±ø½¸ ÓÔÏ ÔðÚÏ œ´ª¨·±² ÓÓð ÔÔ ‹Æ´¹ ‹ª™ª¥±°³ª²¨ ø²º –Ʊº´½¨·±² ÓÓÌ ÔÔÚÔ ×²¨Æ±º´½¨·±² ÓÓÌ ÔÔÚÓ ›¸ª³·½ø¥ ºª™ª¥±°³ª²¨ ÓÓÏ ÔÔÚÓÚÔ ›¸ª³·½ø¥ ª²¹·²ªªÆ·²¹ ·´ª ÓÓÎ ÔÔÚÓÚÓ ›¸ª³·½ø¥ °¥ø²¨Ù ¸ªø¥¨¸ ø²º øºª¨ß ½±²·ºªÆø¨·±² ÓÓÍ ÔÔÚÓÚÌ Õß²¨¸ª· Ø´ø¥·¨ß ½±²¨Æ±¥ ÓÓÈ ÔÔÚÓÚÏ fl ½øª ¨´ºß ÓÓË ÔÔÚÌ –¸øƳø½±¥±¹·½ø¥ ø²º ¨±®·½±¥±¹·½ø¥ ¨ª¨·²¹ ÓÌÔ ÔÔÚÏ ‹Æ´¹ ³ª¨øæ±¥·³ ø²º °¸øƳø½±µ·²ª¨·½ ÓÌÏ ÔÔÚÎ ⁄±Æ³´¥ø¨·±² ºª™ª¥±°³ª²¨ ÓÌÎ ÔÔÚÍ –Ʊº´½¨·±² ø²º Ø´ø¥·¨ß ½±²¨Æ±¥ ÓÌÎ ÔÔÚÈ –ø¨ª²¨ °Æ±¨ª½¨·±² ÓÌÍ ÔÔÚË Œª¹´¥ø¨·±² ÓÌÈ ÔÔÚÁ œ´ª¨·±² ÓÌË fl°°ª²º·® ÓÌÁ flÚÔ Õ·½µ¥ªÛ½ª¥¥ ø²øª³·ø ÓÌÁ flÚÓ fiø½¨ªÆ·ø ÓÏð flÚÌ ›ª¥¥ ³ª³æÆø²ª ÓÏÏ flÚÏ Œª½ª°¨±Æ ÓÏÍ flÚÎ ÃÆø²ºªÆ ¨¸Æ±´¹¸ ³ª³æÆø²ª ÓÏÁ flÚÍ Œª¹Æª·±² ø²ø¥ß· ÓÎð flÚÈ ¤²¶ß³ª ÓÎÓ ›—“ä“ÃÕ ·®
CONTENTS A.11 Blood brain barrier A.12 Enzyme structure and species Answers to Questions 261 Selected Further Reading 275
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Preface This book is written for and subse quent year unde aduates studying cinal c ，be 1 s de for drug disc ryand design. A b of physiology and biology advan ageous but not es ential.Approp relevant physiolog y and bio is outlined in the an ices Chapter 1 gives a brief review of the structures and nomenclat ure of the more common classes of naturally occurring compounds found in biological organ- isms.It is included for undergraduates who have little or no background knowledge of natural product chemistry.For students who have studied natural product chemistry it may be used as either a revision or a reference chapter. Chapter 2 attempts to give an overview of medicinal chemistry.The basic approaches used to discover and design drugs are outlined in Chapters 3-6 inclusive.Chapter 7 is intended to give the reader a taste of main line medicinal che aistry.It illustrates some of the strategies used,often within the approaches outlined in previous chapters,to design new drugs.For a more encyclopedic cove rage of the discove ery and design of drugs for sp ific conditio referred to approp ns,the read 8 Kts suc as some or tho n wy m the 00 vely princ b n th al pro ter 11 The ach to medicinal chemistry is kept as simple as possible.The text is rted by a set of questions at the end of each chapter.Answ in the form of references to sections of the book,are listed separat ely.A list of recommended further reading,classified according to subject,is also included. Gareth Thoma
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Acknowledgements I wish to thank all my past and t without,whose help this ve Dr J Wo vice ong for 21 ng as g p 08 del dio nd h atie intricacies of molecular modelling nd Mr.A Ba wand Dr.D Bri e for library searches they conducted.I wish also to thank the follov ing friends and colleag Dr CAlexand er,Dr.L Banting,Dr.D Bro Dr.SCar apbell.Dr.B Car ter,Mr.P Clark,Dr.P Howard,Dr.A Hunt,Mrs.W Jones,Dr.T Mason,Dr.J Mills,Dr.T Nevell,Dr.M Norris,Dr.J Smart,Professor DThurston,Dr.G White and Mr.S Wills. Finally,I would like to thank my wife for her support whilst I was writing the text
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Abbreviations A Adenine Abe Abequose Angiote -converting enzyme A listributio metabolism and elimination ADR drug reaction Ala Alanine sine triph AUC Area under the curve Cytosin ous system A CYP-450 Cytochrome P-450 family Cys Cysteine D DHER Dihydrofolatereductase DMPK Drug metabolism and pharmacokinetics DNA Deoxyribonucleic acid En? ELF Effluent load factor EMEA European medicines evaluation agency Buropean Patent C
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