实验二贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成 2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH SO HC 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2乙酰氧基 苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯(2-乙酰氧基苯甲酸 4乙酰氨基苯酯)。 ON NaO 三、实验材料与设备 1、实验材料：阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙 醇、活性炭。 2、实验设备：85-1A磁力搅拌器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、循 环水真空泵、干燥箱、熔点仪、 四、实验操作步骤 1.称取阿司匹林4.5克(Mw180.16,25mmol)置于三颈瓶中，在0~5℃冰水浴
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解 Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成 2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH3 SOCl2 N COCl OCOCH3 SO2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与 2-乙酰氧基 苯甲酰氯进行 Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸 -4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH3 NaOH ONa NHCOCH3 COCl OCOCH3 NHCOCH3 ONa NHCOCH3 COO OCOCH3 NHCOCH3 三、实验材料与设备 1、实验材料：阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙 醇、 活性炭。 2、实验设备：85-1A 磁力搅拌器、DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器、循 环水真空泵、干燥箱、熔点仪、 四、实验操作步骤 1.称取阿司匹林 4.5 克（MW180.16，25mmol）置于三颈瓶中，在 0～5℃冰水浴
下用注射器缓慢滴加干燥的二氯亚砜6mL,滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进 行磁力搅拌5-10min。 2、迅速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体吸收装 置：以二甲基硅油为介质油浴加热，以5℃为一升温阶段逐渐缓慢升温至0℃。 反应2h. 3、反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过量的氯化亚砜，得乙 酰水杨酰氯。加入无水丙酮6m(用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)， 混匀密封备用。 6、称取扑热息痛4.5g(Mw15.16,29.7mmol)于三颈瓶中加水25mL,冰水冷却至 10℃左右，搅拌下滴加6mL20%NaOH使得pH=10-11。 7、在812℃之间，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶 液，约1min10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕，缓慢加35%NaOH至pH 为10。 8、开始室温继续搅拌反应1.5h后，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。 9、将粗品置于100mL圆底烧瓶，加入95%乙醇溶解（粗品：95乙醇=1：8）， 水浴上加热(70℃左右)。 10、稍冷后向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定）。 11、将圆底烧瓶加热回流约20mi,趁热抽滤（注意布氏漏斗和滤瓶均要预热防 止结晶)，滤液放冷析晶，抽滤，以少量乙醇洗涤两次，后干燥，计算得率，测 熔点。母液可用米进一步回收。 五、实验注意事项 (1)酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危险： 油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。 (2)酰氯化反应时有S02和HC1生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完 全进入NaOH溶液中，防止倒吸。 (3)扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。 (4)二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴 好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。向阿司匹林中滴 加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。 (5)用旋转闪蒸仪减压除掉氯化亚砜的时候，将水循环真空泵的水改成流 动水，注意防止水泵压力变化引起的水倒吸。 (6)若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀
下用注射器缓慢滴加干燥的二氯亚砜 6mL，滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进 行磁力搅拌 5~10min。 2、迅速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体吸收装 置；以二甲基硅油为介质油浴加热，以 5℃为一升温阶段逐渐缓慢升温至 70℃。 反应 2h。 3、反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过量的氯化亚砜，得乙 酰水杨酰氯。加入无水丙酮 6mL( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)， 混匀密封备用。 6、称取扑热息痛 4.5g(MW15.16,29.7mmol )于三颈瓶中加水 25mL，冰水冷却至 10℃左右，搅拌下滴加 6mL 20%NaOH 使得 pH=10~11。 7、在 8~12℃之间，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶 液，约 1min 10 滴的速率滴加约 40 分钟；滴加完毕，缓慢加 35% NaOH 至 pH 为 10。 8、开始室温继续搅拌反应 1.5h 后，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。 9、将粗品置于 100mL 圆底烧瓶，加入 95%乙醇溶解（粗品：95 乙醇=1：8）， 水浴上加热（70℃左右）。 10、稍冷后向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定）。 11、将圆底烧瓶加热回流约 20min，趁热抽滤（注意布氏漏斗和滤瓶均要预热防 止结晶），滤液放冷析晶，抽滤，以少量乙醇洗涤两次，后干燥，计算得率，测 熔点。母液可用来进一步回收。 五、实验注意事项 （1） 酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危险； 油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。 （2） 酰氯化反应时有 SO2 和 HCl 生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完 全进入 NaOH 溶液中，防止倒吸。 （3） 扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。 （4） 二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴 好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。向阿司匹林中滴 加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。 （5） 用旋转闪蒸仪减压除掉氯化亚砜的时候，将水循环真空泵的水改成流 动水，注意防止水泵压力变化引起的水倒吸。 （6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀