实验六苯佐卡因的合成 一、实验目的 1.通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2.掌握酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.了解苯佐卡因的一般特性 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，遗疡痛，一般性 痒等。 苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，实验室制备方法中，第一步是酯化反应， 以对硝基苯甲酸为原料，在酸性介质中，与乙醇反应得到对硝基苯甲酸乙酯：第二步 为还原反应，将对硝基苯甲酸乙酯在下作用下还原为对氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡 因。反应流程为： C00 COOC H. H.OH NO. 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；叩.8890℃：易溶于乙醇、氯仿或乙 醚，极微溶于水，在稀酸中溶解。 三、实验材料与设备 1、实验材料：对硝基苯甲酸、无水乙醇、浓硫酸、氯化钙、碳酸钠、氯化铵、铁 粉、氯仿、氢氧化钠、活性炭 2、实验设备及仪器：熔点仪、250mL烧杯、滴管、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转 子、干燥箱、85-1A磁力搅拌器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器2台、250ml 三颈瓶、球形冷凝器、100mL圆底烧瓶、100mL分液漏斗、研钵 四、实验步骤 1.向干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24mL(过量吗？)，逐渐 加入浓疏酸2mL,振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加 热回流2h(油浴温度控制在100-120℃)。可旋转闪蒸去除未反应的乙醇。 2.稍冷，将反应液倾入到150mL50℃热水中，搅拌析晶，抽滤：滤渣移至乳钵中，研 细，测pH值（检查反应物是否呈碱性）
实验六 苯佐卡因的合成 一、实验目的 1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.了解苯佐卡因的一般特性 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性 痒等。 苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，实验室制备方法中，第一步是酯化反应， 以对硝基苯甲酸为原料，在酸性介质中，与乙醇反应得到对硝基苯甲酸乙酯；第二步 为还原反应，将对硝基苯甲酸乙酯在 Fe 作用下还原为对氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡 因。反应流程为： 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇、氯仿或乙 醚，极微溶于水，在稀酸中溶解。 三、实验材料与设备 1、实验材料：对硝基苯甲酸、无水乙醇、浓硫酸、氯化钙、碳酸钠、氯化铵、铁 粉、氯仿、氢氧化钠、活性炭 2、实验设备及仪器: 熔点仪、250mL 烧杯、滴管、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转 子、干燥箱、85-1A 磁力搅拌器、DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器 2 台、250mL 三颈瓶、球形冷凝器、100mL 圆底烧瓶、100mL 分液漏斗、研钵 四、实验步骤 1．向干燥的 100 mL 圆底瓶中加入对硝基苯甲酸 6 g，无水乙醇 24 mL(过量吗?)，逐渐 加入浓硫酸 2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加 热回流 2h（油浴温度控制在 100~120℃）。可旋转闪蒸去除未反应的乙醇。 2. 稍冷，将反应液倾入到 150 mL50℃热水中，搅拌析晶，抽滤；滤渣移至乳钵中，研 细，测 pH 值（检查反应物是否呈碱性）
3.向滤饼中加5倍量的水搅匀后加入40%碳酸钠溶液调至碱性(7.5一8.0)，搅拌几分钟， 复测pH应为7.5-8.0，抽滤干燥。称量，计算收率，熔点56-58℃。 4.向100mL三颈瓶中，加入水25mL,氯化铵0.7g,油浴加热（冷凝回流）至95~ 98℃，加入铁粉4.3g,活化20min。 5.向三颈瓶内慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g,充分激烈搅拌，回流反应90mim。 6.待反应液冷至45℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7~8,加入30mL氯仿， 搅拌3-5min,抽滤；用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液。（通风橱操 作)。将滤液倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层。（查一下氯仿的密度？） 7.对氯仿层分别用5%盐酸30mL反萃取三次，静置后保留水层，合并三次萃取的水 层，氯仿层直接回收。 8.合并液用40%氢氧化钠或固体碳酸钠调至pH7一8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因 粗品，计算收率。 9.将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10~15倍(mL/g)50%乙醇 在水浴70℃上加热溶解。 10.稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20mi,趁热抽滤 (布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。 11.将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结品完全析出后，抽滤，用少量50%乙 醇洗涤两次，压干，室温真空干燥（苯佐卡因在40℃左右易发生分解），测熔点 (88-91℃)，计算收率。 五、实验注意事项 (1)本次实验的主要内容为对硝基苯甲酸的酯化和硝基的还原。酯化反应中要保证 系统无水，否则会使收率降低；另外，酯化反应需要加浓硫酸作为催化剂，滴加时应 缓慢逐滴加入，否则会使乙醇碳化。 (2)硝基还原反应以铁粉作为还原剂，铁粉为黑色目比重较大，加入后在瓶底形成 黑色粘稠物，反应过程中要提供转子足够的功率将铁粉搅拌起来，以起到较好的还原 作用。另外铁粉要活化，否则还原效果不佳。 (2)在向对硝基苯甲酸乙酯粗品中加水之前理论上需要进行减压蒸馏，以除去混合 物中的乙醇（对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙 醇会使产量降低)。但由于加入的水量足够大，可以使醇浓度极低，而且粗品均不溶 于水，那么对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀 释法，可以有效精简实验操作步骤。 (3)向对硝基苯甲酸乙酯粗品中中加入碳酸钠调至碱性的目的，是使未反应的对硝 基苯甲酸成盐，即可以溶于水，达到纯化产物的目的
3. 向滤饼中加 5 倍量的水搅匀后加入 40%碳酸钠溶液调至碱性(7.5~8.0)，搅拌几分钟， 复测 pH 应为 7.5~8.0，抽滤干燥。称量，计算收率，熔点 56~58℃。 4. 向 100 mL 三颈瓶中，加入水 25 mL，氯化铵 0.7 g，油浴加热（冷凝回流）至 95～ 98℃，加入铁粉 4.3 g，活化 20 min。 5. 向三颈瓶内慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯 5 g，充分激烈搅拌，回流反应 90 min。 6. 待反应液冷至 45℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至 pH 7~8，加入 30 mL 氯仿， 搅拌 3~5 min，抽滤；用 10 mL 氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液。（通风橱操 作）。将滤液倾入 100 mL 分液漏斗中，静置分层，弃去水层。（查一下氯仿的密度？） 7. 对氯仿层分别用 5%盐酸 30 mL 反萃取三次，静置后保留水层，合并三次萃取的水 层，氯仿层直接回收。 8. 合并液用 40% 氢氧化钠或固体碳酸钠调至 pH 7～8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因 粗品，计算收率。 9. 将粗品置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 10~15 倍（mL/g）50% 乙醇， 在水浴 70℃上加热溶解。 10.稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流 20 min，趁热抽滤 （布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。 11.将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量 50% 乙 醇洗涤两次，压干，室温真空干燥（苯佐卡因在 40℃左右易发生分解），测熔点 （88~91℃），计算收率。 五、实验注意事项 （1）本次实验的主要内容为对硝基苯甲酸的酯化和硝基的还原。酯化反应中要保证 系统无水，否则会使收率降低；另外，酯化反应需要加浓硫酸作为催化剂，滴加时应 缓慢逐滴加入，否则会使乙醇碳化。 （2）硝基还原反应以铁粉作为还原剂，铁粉为黑色且比重较大，加入后在瓶底形成 黑色粘稠物，反应过程中要提供转子足够的功率将铁粉搅拌起来，以起到较好的还原 作用。另外铁粉要活化，否则还原效果不佳。 （2）在向对硝基苯甲酸乙酯粗品中加水之前理论上需要进行减压蒸馏，以除去混合 物中的乙醇（对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙 醇会使产量降低）。但由于加入的水量足够大，可以使醇浓度极低，而且粗品均不溶 于水，那么对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀 释法，可以有效精简实验操作步骤。 （3）向对硝基苯甲酸乙酯粗品中中加入碳酸钠调至碱性的目的，是使未反应的对硝 基苯甲酸成盐，即可以溶于水，达到纯化产物的目的
(4)用盐酸萃取苯佐卡因氯仿溶液三次的过程均取水层保留，因为盐酸与对氨基苯 甲酸乙酯发生成盐反应而溶于水：氯仿层要进行反萃，以更多的提取其中的产物。 (5)析晶的过程最常用的是使溶液缓慢冷却，缓慢降温可以使得到的晶体较大，较 密实，晶型和成色均较好：如果选择骤冷，得到的品体较小，品型差，并且容易结块。 本实验中对硝基苯甲酸乙酯的反应液是倾入到50℃的水中，再降至室温缓慢析晶，避 免了晶体结块，产物状态较好。有的教材是将反应液直接倾入冰水中，析出结晶，晶 体太细，难以过滤。 (6)加入固体碳酸钠时要慢慢加入，以防止大量泡沫而溢出
（4）用盐酸萃取苯佐卡因氯仿溶液三次的过程均取水层保留，因为盐酸与对氨基苯 甲酸乙酯发生成盐反应而溶于水；氯仿层要进行反萃，以更多的提取其中的产物。 （5）析晶的过程最常用的是使溶液缓慢冷却，缓慢降温可以使得到的晶体较大，较 密实，晶型和成色均较好；如果选择骤冷，得到的晶体较小，晶型差，并且容易结块。 本实验中对硝基苯甲酸乙酯的反应液是倾入到 50℃的水中，再降至室温缓慢析晶，避 免了晶体结块，产物状态较好。有的教材是将反应液直接倾入冰水中，析出结晶，晶 体太细，难以过滤。 （6）加入固体碳酸钠时要慢慢加入，以防止大量泡沫而溢出