实验五苯妥英钠(PHenytoin Sodium)的合成 一、实验目的 1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B为催化剂进行反应的机理和实验 方法。 2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治行 发作，也可用于三叉神经痛，及某些 类型的心律不齐。苯妥英钠化学名习 苯基乙内酰脲，化学结构式为： 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇， 几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下：
实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成 一、 实验目的 1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素 B1为催化剂进行反应的机理和实验 方法。 2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。 二、 实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些 类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为 5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇， 几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO CH C OH O Vit B1 HNO3 C C O O 1.H2NCONH2 ,NaOH 2.HCl HN NH C6H5 C6H5 O O NaOH H2O HN N C6H5 C6H5 O NaO
三、实验材料与设备 1、实验设备与仪器 三颈瓶、球型冷凝器、圆底烧瓶、导气管、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、油浴锅、 水浴锅、循环水真空泵、鼓风干燥箱、熔点仪。 2、实验材料与试剂 苯甲醛、维生素B,盐酸盐、氢氧化钠、乙醇、硝酸、脲、活性炭。 四、实验操作步骤 (一)安息香的制备 于锥形瓶内加入VB8.1g、水30mL、无水乙醇60mL(水和无水乙醇提前 冰水冷却)。不时摇动，待VB溶解，加入2mol/L的（冰浴冷透）Na0H22.5mL, 充分摇动，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5mL,摇匀Ph9~10,冰水浴下，搅拌 40min,放置两天。抽滤得淡黄色结晶，用100mL冷水分多次洗，得安息香粗品， 烘干称重，熔点132~137℃，如熔点低，结晶用95%的乙醇（用乙醇量较大， 如果粗品较多，可减半重结晶)溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全溶，室温冷 却，纯安息香为白色针状结晶。参考熔点：133℃ (二)二苯乙二酮的制备 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100l三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8g, 稀硝酸(HN0a:H0=1:0.6)20mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸(110℃ 左右)，反应2h(反应中产生的氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可 从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/LNa0H溶液中吸收)。反应毕（此时 体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150L冷水（室温） 中，搅拌至结品全部析出。抽滤，结品用少量水洗，干燥，得粗品。（二苯乙二 酮：纯品为黄色棱状品体。熔点95一96℃。沸点346一348℃（分解），相对密度 1.064，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂，不溶于水。) (三)苯妥英的制备 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮4g: 脲素1.5g,20%Na0H12mL,50%乙醇20mL,开动搅拌，加热至沸100℃左 右，回流反应50min。反应完毕，搅拌下将反应液顿入到120mL冷水中，得浅 黄色溶液，用活性炭水浴(70℃)搅拌下脱色15min,然后冷却至室温，过滤。 放冷，抽滤，除去副产物。滤液用10%盐酸调至pH5~6,放置析出结晶，结晶 完全后，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（白色可见针状晶形固体）
三、 实验材料与设备 1、实验设备与仪器 三颈瓶、球型冷凝器、圆底烧瓶、导气管、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、油浴锅、 水浴锅、循环水真空泵、鼓风干燥箱、熔点仪。 2、实验材料与试剂 苯甲醛、维生素 B1盐酸盐、氢氧化钠、乙醇、硝酸、脲、活性炭。 四、 实验操作步骤 （一）安息香的制备 于锥形瓶内加入 VB1 8.1g、水 30 mL、无水乙醇 60 mL（水和无水乙醇提前 冰水冷却）。不时摇动，待 VB1溶解，加入 2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL， 充分摇动，快速加入新蒸馏的苯甲醛 22.5 mL，摇匀 Ph9～10，冰水浴下，搅拌 40min，放置两天。抽滤得淡黄色结晶，用 100mL 冷水分多次洗，得安息香粗品， 烘干称重，熔点 132～137℃，如熔点低，结晶用 95% 的乙醇（用乙醇量较大， 如果粗品较多，可减半重结晶）溶液重结晶，70℃下加 95%乙醇至全溶，室温冷 却，纯安息香为白色针状结晶。参考熔点：133℃ （二）二苯乙二酮的制备 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，投入二苯乙醇酮 8 g， 稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸（110℃ 左右），反应 2 h（反应中产生的氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可 从冷凝器顶端装一导管，将其导入 0.25mol/L NaOH 溶液中吸收）。反应毕( 此时 体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入 150 mL 冷水（室温） 中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。（二苯乙二 酮：纯品为黄色棱状晶体。 熔点 95～96℃。沸点 346～348℃(分解)，相对密度 1.064 ，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂，不溶于水。） （三）苯妥英的制备 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，投入二苯乙二酮 4 g， 脲素 1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇 20 mL，开动搅拌，加热至沸 100℃左 右，回流反应 50 min。反应完毕，搅拌下将反应液倾入到 120 mL 冷水中，得浅 黄色溶液，用活性炭水浴（70℃）搅拌下脱色 15min，然后冷却至室温，过滤。 放冷，抽滤，除去副产物。滤液用 10% 盐酸调至 pH 5~6，放置析出结晶，结晶 完全后，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（白色可见针状晶形固体）
(四)成盐与精制 将苯妥英粗品置100l烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加 热至40℃，搅拌下滴加20%Na0H至全溶，加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5min, 趁热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯 妥英钠，称重，计算收率。（苯妥英钠：易溶于水，溶于乙醇，几不溶于乙醚和 氯仿。水溶液显碱性反应，因水解而显浑浊。) 五、实验注意事项 1.VB在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光和F、 Cu、Mm等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。因此NaOH 溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB:在碱性条件下会分解，这是本实 验成败的关键。 2。硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被 还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应 激烈，大量氧化氮气体逸出。 3.制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。 附录：维生素B1催化合成安息香机理 1、本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺素，其 结构如下： nh H CI-.HC VB是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具 有生物活性的VB的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。 反应时，VB分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成 负碳离子： R-NsCH3 R-N丁CH, +HB H入S CH-CH2OH Gs人CHCHH 硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环C2上的氢原子由于受到氮原子核
（四）成盐与精制 将苯妥英粗品置 100 mL 烧杯中，按粗品与水为 1：4 之比例加入水，水浴加 热至40℃，搅拌下滴加20% NaOH至全溶，加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min， 趁热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯 妥英钠，称重，计算收率。（苯妥英钠：易溶于水，溶于乙醇，几不溶于乙醚和 氯仿。水溶液显碱性反应，因水解而显浑浊。） 五、实验注意事项 1.VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光和 Fe、 Cu、Mn 等金属离子可加速氧化。在 NaOH 溶液中嘧唑环易开环失效。因此 NaOH 溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB1 在碱性条件下会分解，这是本实 验成败的关键。 2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被 还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应 激烈，大量氧化氮气体逸出。 3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。 附录：维生素 B1 催化合成安息香机理 1、本次实验使用维生素 B1 催化安息香缩合反应。维生素 B1 又称为硫胺素，其 结构如下： VB1 是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具 有生物活性的 VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。 反应时，VB1 分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成 负碳离子： 硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环 C2 上的氢原子由于受到氮原子核
硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳 离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）： R-N- CHCH2OH Fh-CH CH CH OH +H Ph-CH OH 上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱+得到另一个中间体烯醇，烯醇 与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。 R-N TCH3 H+ CH—N-R Ph-CH cH,CH,OH HOCH,CH,人s人g-Ph OH OH OH Ph +OH OH CH 一OH +Ph-C-CH-Ph CH O OH 、Htph-&-CH-ph
硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳 离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）： 上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱 H+得到另一个中间体烯醇，烯醇 与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物