第三章药物代谢动力学【目的要求】1.掌握药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握首关消除概念及其临床意义，以及给药途径对药物作用的影响2.熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化3.掌握药代动力学基本参数半衰期、稳态血药浓度、生物利用度的概念及药理学意义。4.了解房室模型及意义。【教学内容】第一节药物的跨膜转运主动转运与被动转运多数药物是以简单扩散的方式进行转运。扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型药物可以自由通过生物膜离子型药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。第二节药物的体内过程1.吸收：吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除，也称首过消除或首关效应。首关消除较多的药物不宜口服。2.分布：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素：①药物的理学性质。②药物与血浆蛋白结合：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。③组织器官的屏障作用：如血脑屏障、胎盘屏障。④细胞膜两侧体液的pH。③药物与组织的亲和力
第三章 药物代谢动力学 【目的要求】 1. 掌握药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握 首关消除概念及其临床意义，以及给药途径对药物作用的影响。 2．熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化 3．掌握药代动力学基本参数半衰期、稳态血药浓度、生物利用度的概念及药理学意义。 4. 了解房室模型及意义。 【教学内容】 第一节 药物的跨膜转运 主动转运与被动转运 多数药物是以简单扩散的方式进行转运。 扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分 子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其 pKa（酸性 药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型药物可以自由通过生物膜， 离子型药物不易通过生物膜。 多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通 过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧 pH 不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相 当大的差异。 第二节 药物的体内过程 1. 吸收： 吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进 入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除， 也称首过消除或首关效应。首关消除较多的药物不宜口服。 2. 分布：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。 影响分布的因素： ① 药物的理学性质。 ② 药物与血浆蛋白结合：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。 ③ 组织器官的屏障作用：如血脑屏障、胎盘屏障。 ④ 细胞膜两侧体液的 pH。 ⑤ 药物与组织的亲和力
3.生物转化：又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶作用下，化学结构发生改变的过程。代谢最主要器官：肝脏。药酶代谢系统：微粒体酶和非微粒体酶肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。4.排泄：排泄是药物从体内排出体外的过程。肾排泄：肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。消化道排泄：有些药物在肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌道胆汁随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环。洋地黄毒试中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒武在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。乳汁排泄：乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。第三节药物的速率过程（一）体内药量变化的时间过程1.时量关系（时效关系）概念及其曲线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。（二）药物消除动力学1.一级动力学消除：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。多数药物以一级动力学消除。2.零级动力学消除：体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除
3. 生物转化：又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶作用下，化学结构发生改变 的过程。 代谢最主要器官：肝脏。 药酶代谢系统：微粒体酶和非微粒体酶。 肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素 P-450 酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简 称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。 某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝 药酶的抑制剂。 4. 排泄：排泄是药物从体内排出体外的过程。 肾排泄：肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收， 使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液 pH 影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的 pH， 可减少肾小管对药物的重吸收。 消化道排泄：有些药物在肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌道胆汁随 胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循 环。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便 排泄，打断肝肠循环。 乳汁排泄：乳汁 pH 略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药 物应注意对乳儿的影响。 第三节 药物的速率过程 （一）体内药量变化的时间过程 1. 时量关系（时效关系）概念及其曲线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内 药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应， 则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。 （二） 药物消除动力学 1.一级动力学消除：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称 一级动力学消除，又称恒比消除。多数药物以一级动力学消除。 2.零级动力学消除：体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消 除。部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下 时，则按一级动力学消除
（三）药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系1.半衰期（t1/2）：血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1z），反映药物消除速度。临床意义：药物分类依据；确定给药间隔时间；预测连续给药达到稳态血药浓度的时间；预测药物基本消除的时间；反映药物消除的速度和机体消除药物的能力。2.清除率：单位时间内多少容积的药物从体内被清除，它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。3.稳态血药浓度：一级动力学消除的药物，恒速衡量反复多次给药，经5个t1/2后所达到的血药浓度称稳态血浓（Css）。经过5个t1/2达Css，停药后经过5个t1/2体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个ti/2时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2时，负荷量等于2倍的维持量。4.生物利用度：非血管内给药时，药物吸收进入体循环的速度和程度。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。是评价药物制剂剂量、生物等效性的指标
（三）药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系 1. 半衰期（t1/2）：血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2），反映药物消除速度。 临床意义：药物分类依据；确定给药间隔时间；预测连续给药达到稳态血药浓度的时间；预 测药物基本消除的时间；反映药物消除的速度和机体消除药物的能力。 2. 清除率：单位时间内多少容积的药物从体内被清除，它与半衰期都是衡量药物从体 内消除快慢的指标。 3. 稳态血药浓度：一级动力学消除的药物，恒速衡量反复多次给药，经 5 个 t1/2 后所 达到的血药浓度称稳态血浓（Css）。经过 5 个 t1/2 达 Css，停药后经过 5 个 t1/2 体内药物基 本全部消除。当给药时间间隔为一个 t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到 Css。为维持 Css 所 需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔 为一个 t1/2 时，负荷量等于 2 倍的维持量。 4. 生物利用度：非血管内给药时，药物吸收进入体循环的速度和程度。分为绝对生物 利用度和相对生物利用度。是评价药物制剂剂量、生物等效性的指标