免疫缺陷病是免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天因各种因素所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分化增殖和代谢异常并引起免疫功能不全所出现的临床综合症。病种已达数十种之多，发病机制甚复杂。免疫缺陷病已成为临床上一组极重要常见病，尤多见于儿科和内科。自1981年美国报道第一例获得性免疫缺陷综合症（acguriedimmunodeficiencysyndrome,AIDS,艾滋病）以来，获得性免疫缺陷的重要性已远远超出了医学领域。由于实验技术的进步，75%以上的免疫缺陷病已可确诊，但有些免疫缺陷病的发病机制仍不甚清楚。治疗手段除抗感染等常规方法外，根据病因，补充酶或免疫球蛋白、骨髓移植、基因治疗等新技术正在应用和完善中。第一节免疫缺陷病的分类多数学者倾向于将免疫缺陷病分为先天性或原发性免疫缺陷病和后天的或获得性免疫缺陷两大类型一、原发性免疫缺陷病该类免疫缺陷病是免疫系统先天性发育不全所致，根据所累及的免疫细胞或组分可以是特异性免疫缺陷，如B细胞或T细胞缺陷、两者联合缺陷等；也可以是非特异性效应机制的缺陷，如补体或中性粒细胞缺陷（一）抗体缺陷病是B细胞发育和（或）功能异常所致，约占原发性免疫缺陷病的50%~70%，其中以各类免疫球蛋白(immunglobulins,gs）均缺少的低丙球蛋白血症和某一类lg选择性缺陷最为常见（表17-1）表达式7-1原发性免疫缺陷病点原发性免疫缺陷分类代表性疾病病%接异性免1.B细胞性联低丙球蛋白血症、选择性IGA、IgM或IgG亚类缺陷、IgM升高的免疫球蛋白缺陷、Ig重链缺失50%~75%缺陷可变的免疫缺陷2..T细胞先在性胸腺发育不全、与嘌呤核苷磷酸化酶缺乏有关的T细胞缺陷、与膜糖蛋白缺乏有关的T细胞缺5%~10%缺陷MHCI或立类抗原缺乏有关的T细胞缺陷3.B和T10%~25%严重联合免疫缺陷、共济失调毛细胞血管扩张、Wiskott-Aldrich综合症细胞缺陷翡装异性1吃春喷1% ~ 2%慢性肉芽肿病、白细胞粘附缺陷、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷、髓过氧化物酶缺陷细胞缺陷2.补体<1%补体1~9任一组分的缺陷、C1-抑制物缺乏、D或H或1因子缺乏、补体受体缺陷缺陷(二) T细胞缺陷病因胚胎期胸腺发育不全致使T细胞数目减少或功能障碍所致，占原发性免疫缺陷病的5%~10%。DiGeorge综合症或先天性胸腺发育不全是该类免疫缺陷病的代表（三）T和B细胞联合免疫缺陷病因T和B细胞发育异常引起体液和细胞免疫均缺陷，约占原发性免疫缺陷病的10%~25%。其中因骨髓造血干细胞缺损所致的严重联合免疫缺陷病最为典型和严重。（四）吞噬细胞缺陷病
免疫缺陷病是免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天因各种因素所致损害而使免疫活性细胞的发生 发展、分化增殖和代谢异常并引起免疫功能不全所出现的临床综合症。病种已达数十种之多，发病机制甚复杂。 免疫缺陷病已成为临床上一组极重要常见病，尤多见于儿科和内科。自1981年美国报道第一例获得性免疫缺陷综合 症（acguried immunodeficiencysyndrome,AIDS,艾滋病）以来，获得性免疫缺陷的重要性已远远超出了医学领域。 由于实验技术的进步，75%以上的免疫缺陷病已可确诊，但有些免疫缺陷病的发病机制仍不甚清楚。治疗手段除抗感 染等常规方法外，根据病因，补充酶或免疫球蛋白、骨髓移植、基因治疗等新技术正在应用和完善中。 第一节 免疫缺陷病的分类 多数学者倾向于将免疫缺陷病分为先天性或原发性免疫缺陷病和后天的或获得性免疫缺陷两大类型。 一、原发性免疫缺陷病 该类免疫缺陷病是免疫系统先天性发育不全所致，根据所累及的免疫细胞或组分可以是特异性免疫缺陷，如B细胞或 T细胞缺陷、两者联合缺陷等；也可以是非特异性效应机制的缺陷，如补体或中性粒细胞缺陷。 （一）抗体缺陷病 是 B 细 胞 发 育 和 （ 或 ） 功 能 异 常 所 致 ， 约 占 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 的 50% ～ 70% ， 其 中 以 各 类 免 疫 球 蛋 白 （immunglobulins,lgs）均缺少的低丙球蛋白血症和某一类lg选择性缺陷最为常见（表17-1）。 表达式7-1 原发性免疫缺陷病 分类 占原发性免疫缺陷 病% 代表性疾病 特异性免 疫 1．B细胞 缺陷 50%～75% 性联低丙球蛋白血症、选择性IGA、IgM或IgG亚类缺陷、IgM升高的免疫球蛋白缺陷、Ig重链缺失、 可变的免疫缺陷 2．T细胞 缺陷 5%～10% 先在性胸腺发育不全、与嘌呤核苷磷酸化酶缺乏有关的T细胞缺陷、与膜糖蛋白缺乏有关的T细胞缺 MHCⅠ或Ⅱ类抗原缺乏有关的T细胞缺陷 3．B和T 细胞缺陷 10%～25% 严重联合免疫缺陷、共济失调毛细胞血管扩张、Wiskott-Aldrich综合症 非特异性 免疫 1 ． 吞 噬 细胞缺陷 1%～2% 慢性肉芽肿病、白细胞粘附缺陷、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷、髓过氧化物酶缺陷 2 ． 补 体 缺陷 ＜1% 补体1～9任一组分的缺陷、C1-抑制物缺乏、D或H或1因子缺乏、补体受体缺陷 （二）T细胞缺陷病 因胚胎期胸腺发育不全致使T细胞数目减少或功能障碍所致，占原发性免疫缺陷病的5%～10%。DiGeorge综合症或 先天性胸腺发育不全是该类免疫缺陷病的代表。 （三）T和B细胞联合免疫缺陷病 因T和B细胞发育异常引起体液和细胞免疫均缺陷，约占原发性免疫缺陷病的10%～25%。其中因骨髓造血干细胞缺 损所致的严重联合免疫缺陷病最为典型和严重。 （四）吞噬细胞缺陷病
因中性粒细胞或单核细胞或巨噬细胞（Mp）吞噬功能障碍引起，相对发病率约1%~2%。吞噬功能至少包括吞噬细胞粘附于血管内皮、通过组织移行至炎症部位、吞噬已调理的颗粒和在胞内杀死摄入的微生物四个步骤。慢性肉芽肿病是由于吞噬细胞缺乏能杀灭所吞微生物的酶所致。（五）补体系统缺陷病补体是人血清中一组具有重要非特异性免疫功能的蛋白质，由9个成分组成。临床上可见与各种单一补体组分缺陷补体掐制物缺陷、补体活化中某些因子缺陷及补体受体缺陷有关的病征。二、继发性免疫缺陷病造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）所致的AIDS外，更常见的继发性免疫缺陷从病原学分析可归成两类（一）其它疾病过程中合并的免疫抑制营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素1.营养不良蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟、降低机体对微生物的免疫应答2.肿瘤肿瘤病人因细胞和体液免疫损而易患感染，如Hodgkin病患者常对皮内注入破伤风类毒素等抗原无DTH反应，其他淋巴细胞在体外对多克隆隆刺激剂无增殖应答等。3.感染各种类型的感染特别是病毒感染可导致免疫抑制。麻疹病毒和人类亲淋巴细胞病毒（humanTlymphotropicvirus-1,HTLV-1）感染CD4+细胞。HIV和HTLV-1使TH细胞恶变为成熟T细胞白血病/淋巴瘤。结核杆菌和许多真菌的慢性感染常导致免疫缺陷。寄生虫感染如非洲慢性疮疾感染儿童其T细胞功能受抑制开可能与EB病毒引起的恶性肿瘤的发生有关。（二）因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷因为治疗炎症性疾病或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如激素和环孢菌素A等。化辽药物对成熟的和非成熟的淋巴细胞、粒细胞和单核细胞前体均有细胞毒性，故化疗病人常伴有免疫抑制。放射治疗也有同样副作用。另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引起继发免疫缺陷。第二节免疫缺陷病的一般特征一、感染对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的表现和后果，感染也是患者死亡的主要原因。患者年龄越小，感染频率越高，病性也越重。感染可表现为反复的或持续的，急性的或慢性的。两次感染之间无明显间隙。感染的部位以呼吸道最常见。感染的性质主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性细胞如葡萄球菌、链球菌和肺炎双球菌等引起。临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎、化验室脓性脑膜炎和脓皮病等。细胞免疫缺陷时的感染主要病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。免疫缺陷者体内正常菌群及空气、土壤和水中无致病力或致病力很弱的微生物，如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等均十分易感，这类型感染称为机会性感染二、恶性肿瘤
因中性粒细胞或单核细胞或巨噬细胞（Mφ）吞噬功能障碍引起，相对发病率约1%～2%。吞噬功能至少包括吞噬细 胞粘附于血管内皮、通过组织移行至炎症部位、吞噬已调理的颗粒和在胞内杀死摄入的微生物四个步骤。慢性肉芽肿病是 由于吞噬细胞缺乏能杀灭所吞微生物的酶所致。 （五）补体系统缺陷病 补体是人血清中一组具有重要非特异性免疫功能的蛋白质，由9个成分组成。临床上可见与各种单一补体组分缺陷、 补体掐制物缺陷、补体活化中某些因子缺陷及补体受体缺陷有关的病征。 二、继发性免疫缺陷病 造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiency virus,HIV）所致的AIDS 外，更常见的继发性免疫缺陷从病原学分析可归成两类： （一）其它疾病过程中合并的免疫抑制 营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素 1．营养不良蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟、降低机体对微生物的免疫应答。 2．肿瘤肿瘤病人因细胞和体液免疫损而易患感染，如Hodgkin病患者常对皮内注入破伤风类毒素等抗原无DTH反 应，其他淋巴细胞在体外对多克隆隆刺激剂无增殖应答等。 3 ． 感 染 各 种 类 型 的 感 染 特 别 是 病 毒 感 染 可 导 致 免 疫 抑 制 。 麻 疹 病 毒 和 人 类 亲 淋 巴 细 胞 病 毒 （ human Tlymphotropic virus-1,HTLV-1）感染CD4+细胞。HIV和HTLV-1使TH细胞恶变为成熟T细胞白血病/淋巴瘤。结核杆菌 和许多真菌的慢性感染常导致免疫缺陷。寄生虫感染如非洲慢性疟疾感染儿童其T细胞功能受抑制并可能与EB病毒引起的 恶性肿瘤的发生有关。 （二）因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷 因为治疗炎症性疾病或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如激素和环孢菌 素A等。化辽药物对成熟的和非成熟的淋巴细胞、粒细胞和单核细胞前体均有细胞毒性，故化疗病人常伴有免疫抑制。放 射治疗也有同样副作用。 另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引起继发免疫缺陷。 第二节 免疫缺陷病的一般特征 一、感染 对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的表现和后果，感染也是患者死亡的主要原因。患者年 龄越小，感染频率越高，病性也越重。感染可表现为反复的或持续的，急性的或慢性的。两次感染之间无明显间隙。感染 的部位以呼吸道最常见。感染的性质主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓 性细胞如葡萄球菌、链球菌和肺炎双球菌等引起。临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎、化验室脓性脑膜炎和脓皮病等。细 胞免疫缺陷时的感染主要病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。 免疫缺陷者体内正常菌群及空气、土壤和水中无致病力或致病力很弱的微生物，如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等 均十分易感，这类型感染称为机会性感染。 二、恶性肿瘤
世界卫生组织（WHO）报告，原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100~300倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。三、伴发自身免疫病原发性免疫缺陷者有高度伴发自身免疫病的倾向，正常人群自身免疫病的发病率约0.001%-0.01%，而免疫缺陷者可高达14%，以SLE、类风湿性关节炎和恶性贫血等较多见。四、多系统累和症状的多变性在临床和病理表现上，免疫缺陷是高度异质性的，不同免疫缺陷由免疫系统不同组分缺陷引起，因此症状各异，而且司样疾病不同患者表现也可不同。免疫缺陷时可累及呼吸系统、消化系统、造Ⅲ系统、内分泌系统、骨关节系统、神经系统和皮肤粘膜等，并出现相应功能障碍的症状。五、遗传性倾向性多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传，15岁以下原发性免疫缺陷病患者，>80%为男性。六、发病年龄约50%以上原发性免疫缺陷从婴幼儿开始发现，如DiGeorge综合征出生后24~48小时发病，严重联合免疫缺陷病出生6个月内发病，性联低丙球蛋白血症始于生后6~8个月。年龄越小病情越重，治疗难度也较大。第三节常见的原发性免疫缺陷病一、B细胞缺陷性疾病由于血清g测定的常规化，故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易，（一）性联低丙种球蛋白血症首例病于1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病患儿血清Igs水平很低或测不出，外周血和淋巴组织中b细胞减少或缺乏，淋巴结中无生发中心，组织中无浆细胞。前B细胞虽VDJ重排及μ链产生正常，但轻链基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能成熟为sIgM阳性B细胞。而患儿T细胞的成熟、数目及功能基本正常。该病由在一条X染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子。该基因座位于X染色体长臂q21.3~22区带。已证明，该病并非由X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓性感染，但对胞内寄生菌和真菌感染反应正常。Lgs制剂治疗有效。（二）选择性免疫球蛋白缺陷1.选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷。发病率约1/700，常染色体显性或陷性遗传。但有些病人则是胚胎期风疹病毒感染或接触药物造成，血清lgA水平<50μg/M1，IgM和IgG水平正常或略高。表达IgA的B细胞不能分化成分泌抗体的浆细胞，但α链基因和膜IgA表达均正常。2.选择IgM缺陷大多由B细胞分化异常引起，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身细胞对TH细胞的刺激无反应，3.选择性IgG亚类缺陷大多由B细胞分化异常引起，少数因不同恒定区基因缺失所致
世界卫生组织（WHO）报告，原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100～300 倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。 三、伴发自身免疫病 原发性免疫缺陷者有高度伴发自身免疫病的倾向，正常人群自身免疫病的发病率约0.001%-0.01%，而免疫缺陷者可 高达14%，以SLE、类风湿性关节炎和恶性贫血等较多见。 四、多系统累和症状的多变性 在临床和病理表现上，免疫缺陷是高度异质性的，不同免疫缺陷由免疫系统不同组分缺陷引起，因此症状各异，而且 同样疾病不同患者表现也可不同。免疫缺陷时可累及呼吸系统、消化系统、造血系统、内分泌系统、骨关节系统、神经系 统和皮肤粘膜等，并出现相应功能障碍的症状。 五、遗传性倾向性 多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传，15岁以下原发性免疫缺陷 病患者，>80%为男性。 六、发病年龄 约50%以上原发性免疫缺陷从婴幼儿开始发现，如DiGeorge综合征出生后24～48小时发病，严重联合免疫缺陷病出 生6个月内发病，性联低丙球蛋白血症始于生后6～8个月。年龄越小病情越重，治疗难度也较大。 第三节 常见的原发性免疫缺陷病 一、B细胞缺陷性疾病 由于血清Ig测定的常规化，故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易。 （一）性联低丙种球蛋白血症 首例病于1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。 患儿血清Igs水平很低或测不出，外周血和淋巴组织中b 细胞减少或缺乏，淋巴结中无生发中心，组织中无浆细胞。 前B细胞虽VDJ重排及μ链产生正常，但轻链基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能成熟为sIgM阳性B细胞。而患儿 T细胞的成熟、数目及功能基本正常。 该病由在一条X 染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子。该基因座位于X染色体长臂q21.3 ～22区 带。已证明，该病并非由X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果。 患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓性感染，但对胞内寄生菌和真菌感染反应正常。Lgs制剂治疗有 效。 （二）选择性免疫球蛋白缺陷 1．选择性IgA缺陷 是最常见的一种选择性Ig缺陷。发病率约1/700，常染色体显性或陷性遗传。但有些病人则是胚 胎期风疹病毒感染或接触药物造成，血清IgA水平＜50μg/M1，IgM和IgG水平正常或略高。表达IgA的B细胞不能分化成 分泌抗体的浆细胞，但α链基因和膜IgA表达均正常。 2．选择IgM缺陷 大多由B细胞分化异常引起，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身细胞对TH细胞的刺激无反应。 3．选择性IgG亚类缺陷 大多由B细胞分化异常引起，少数因不同恒定区基因缺失所致
4.IgM升高的lgG和IgA缺陷为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。病人IgG和IgA重链转换有障碍。二、T细胞缺陷性疾病（一）DiGeoge综合症（先关性胸腺发育不良）此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。血中T细胞缺之或大量减少，但抗体水平基本正常。患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。胚胎胸腺移植有效，但T细胞可能在胸腺外组织中成熟，故随年龄增长病性可自然缓解，5岁前常可恢复正常。无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型。（二）T细胞活化和功能缺陷近年才有此方面报道，其机制可能有：T细胞受体（TCR）：CD3复合物表达缺陷；TCR：CD3复合物信号传导异常；IL-2和IFV-等细胞因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷三、T和B细胞联合缺陷性疾病（一）严重联合免疫缺陷严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunoideficiencydisease,SCiD）是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式，后者首例病人在瑞士发现，故也称Swiss型低丙种球蛋白血症约20%SCID由腺苷脱氨酶（adenodinedeaminase,ADA）缺陷引起，ADA催化腺苷和脱氧腺苷脱氨而分别成为肌苷和2-脱氧肌苷。位于2号染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广，在淋巴细胞中尤丰富。ADA缺芝导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积在胞内特别是淋巴细胞内，这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性，它们能抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍DNA合成。ADA基因已克隆出，可将有功能ADA基因转染入自身骨髓细胞并将它们回输病人以达到治疗自的少数常染色体隐性遗传SCID由位于第14号染色体上的嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleosidephosphorylase,PNP）基因缺失或突变所致，PNP将肌苷和鸟苷分别催化成次黄嘌岭和鸟嘌呤，PNP缺芝导致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内。最近发现，MHCⅡ类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性SCID，称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、McP和树突状细胞上不表达或很少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHCⅡ类基因转录降低因而抗原不能呈递给CD4+细胞。HLA匹配同胞骨髓移植可获免疫重建，也有用9周以下的胚肝和14周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的。SCID突变品系CB-17小鼠有T细胞受体和Ig基因重排及表达缺陷，但人类尚未证实这种缺陷所致的SCID（二）Wiskott-Aidrich综合症为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有英膜化脓菌为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂P11.1区带。患者膜蛋白糖苷化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移
4．IgM升高的IgG和IgA缺陷 为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。病人IgG和IgA重链 转换有障碍。 二、T细胞缺陷性疾病 （一）DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良） 此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不 良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。血中T细胞缺乏或大量减少，但抗 体水平基本正常。患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。胚胎胸腺移植有效，但T细胞可能在胸腺外组织中成熟，故随年 龄增长病性可自然缓解，5岁前常可恢复正常。无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型。 （二）T细胞活化和功能缺陷 近年才有此方面报道，其机制可能有：T细胞受体（TCR）：CD3复合物表达缺陷；TCR：CD3复合物信号传导异 常；IL-2和IFV-γ等细胞因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷。 三、T和B细胞联合缺陷性疾病 （一）严重联合免疫缺陷 严重联合免疫缺陷病（severe combined immunoideficiencydisease,SCID）是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞 减少，体液和细胞免疫均缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。 SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式，后者首例病人在瑞士发现，故也称Swiss型低丙种球蛋白血症。 约20%SCID由腺苷脱氨酶（adenodine deaminase,ADA）缺陷引起，ADA催化腺苷和脱氧腺苷脱氨而分别成为肌 苷和2-脱氧肌苷。位于2号染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广，在淋巴细胞中尤丰富。 ADA缺乏导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积在胞内特别是淋巴细胞内，这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性，它们能 抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍DNA合成。 ADA基因已克隆出，可将有功能ADA基因转染入自身骨髓细胞并将它们回输病人以达到治疗目的。 少 数 常 染 色 体 隐 性 遗 传 SCID 由 位 于 第 14 号 染 色 体 上 的 嘌 呤 核 苷 磷 酸 化 酶 （ purine nucleosidephosphorylase,PNP）基因缺失或突变所致，PNP将肌苷和鸟苷分别催化成次黄嘌呤和鸟嘌呤，PNP缺乏导 致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内。 最近发现，MHCⅡ类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性SCID，称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、Mφ和树 突状细胞上不表达或很少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHCⅡ类基因转录降低， 因而抗原不能呈递给CD4+细胞。 HLA匹配同胞骨髓移植可获免疫重建，也有用9周以下的胚肝和14周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的。 SCID突变品系CB-17小鼠有T细胞受体和Ig基因重排及表达缺陷，但人类尚未证实这种缺陷所致的SCID。 （二）Wiskott-Aidrich综合症 为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体 短臂P11.1区带。患者膜蛋白糖苷化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移
植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建（三）共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常四、吞噬细胞缺陷病（一）慢性肉芽肿病慢性肉芽肿症（chronicgranulomatousdisease,CGD）约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。由遗传和生物化学研究表明，CGD有三种类型：有细胞色素b缺陷的性联CGD；细胞色素b正常的常染色体遗传CGD和细胞色素b缺陷的常染色体遗传CGD。CGD患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产后呼吸爆发，不能杀灭摄入的致病菌。辅酶五(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶，它能将氧（O2）转变成过氧化物（O2-）。细胞色素是b氧化型NADPH组分之一，性联CGD患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的过氧化物。细胞色素b为由91和22kD组成的异二聚体，大多性联CGD病人编码91kD链的基因有缺陷，该基因位于X染色体P21区带。最近发现NADPH氧化酶中的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关。患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿，肝脾肿大。患者白细胞四唑氮蓝（nitrovlueterazoliu,NBT）试验阴性有助诊断。（二）白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency,LAD）者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。与白细胞粘附于其它细胞及吞噬作用有关的β2整合素或CD11-CD18家族包括白细胞功能相关抗原-1即CD11a-CD18、MaC-1(CD11b-CD18）和p150,95(CD11c-CD18)表达缺陷，病人大多有95kDβ链（CD18）的缺陷。骨髓移植和基因治疗有效。(三）Chediak-Higashi综合征为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。引起胞浆颗粒融合失控的分子机制尚不明。五、补体缺陷病补体1～9任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。C3对于经典和旁路补体活化途径都是至关重要的。C4一个等位基因的缺失较常见。补体调节因子中C1抑制物（C1-inhibitorC1-INH）缺陷最常见，C1-INH缺陷引起遗传性Ⅲ管神经性水肿。患者皮下和粘膜下组织反复水肿。喉头水肿可致室息死亡。C3受体缺陷儿童不能表达3种CD11膜蛋白，这3种蛋白的a链各异（C11a,b和c），但β链相同（CD18），它们是粘合素分子促进粘附的成分，参见白细胞粘附缺陷部分
植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建。 （三）共济失调毛细血管扩张症 共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。现为 共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性 加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有 缺陷，24%病人14号染色体有异常。 四、吞噬细胞缺陷病 （一）慢性肉芽肿病 慢性肉芽肿症（chronicgranulomatous disease,CGD）约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。由遗传 和生物化学研究表明，CGD有三种类型：有细胞色素b缺陷的性联CGD；细胞色素b正常的常染色体遗传CGD和细胞色素 b缺陷的常染色体遗传CGD。 CGD 患 者 的 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 吞 噬 细 菌 后 不 能 产 后 呼 吸 爆 发 ， 不 能 杀 灭 摄 入 的 致 病 菌 。 辅 酶 Ⅱ(nicotinamideadenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶，它能将氧（O2）转变成过 氧化物（O2-）。细胞色素是b氧化型NADPH组分之一，性联CGD患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的 过氧化物。细胞色素b为由91和22kD组成的异二聚体，大多性联CGD病人编码91kD链的基因有缺陷，该基因位于X染色 体P21区带。最近发现NADPH氧化酶中的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关。 患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽 肿，肝脾肿大。患者白细胞四唑氮蓝（nitrovlueterazoliu,NBT）试验阴性有助诊断。 （二）白细胞粘附缺陷 白细胞粘附缺陷（leukocytead hesion deficiency,LAD）者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。依赖于粘附作用的 白细胞功能有异常，如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。与白细胞粘附于其它细胞及吞噬 作用有关的β2整合素或CD11-CD18家族包括白细胞功能相关抗原-1即CD11a-CD18、Mac-1(CD11b-CD18)和 p150,95(CD11c-CD18)表达缺陷，病人大多有95kDβ链（CD18）的缺陷。骨髓移植和基因治疗有效。 （三）Chediak-Higashi综合征 为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋 巴细胞含巨大胞浆颗粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。引起胞浆颗粒融合失 控的分子机制尚不明。 五、补体缺陷病 补体1～9任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。C3对于经典和旁路补体活化途径都是至关重要 的。C4一个等位基因的缺失较常见。补体调节因子中C1抑制物（C1-inhibitor,C1-INH）缺陷最常见，C1-INH缺陷引起 遗传性血管神经性水肿。患者皮下和粘膜下组织反复水肿。喉头水肿可致窒息死亡。C3受体缺陷儿童不能表达3种CD11 膜蛋白，这3种蛋白的a链各异（C11a,b和c），但β链相同（CD18），它们是粘合素分子促进粘附的成分，参见白细胞 粘附缺陷部分
第四节继发性免疫缺陷病很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。一、流行性况自从1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行。美国疾病控制中心报告，1992年每100个男性公民和每800个女性公民中各有1人已感染了HIV。仅1992年内美国HIV新感染者达4~8万例。就全世界而言，约每13秒钟就有1个新感染者，每9分钟有1人死于AIDS。到2000年，全世界HIV感染者将达3000万～1亿，其中儿童约1000万。据WHO估计，1993年中，感染HIV的青年和成年人已达1300万，其中非洲撒哈拉800多万，北美和西欧150多万，拉丁美洲和加勒比海150万。北非和中东7.5万，东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚洲特别是南亚和东南亚，如在泰国，求医的性病患者中，HIV感染率从1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰国一般人群中HIV感染在北方地区为4%，印度HIV感染者增加也相当快。我国HIV感染者已达1000多人，主要集中在云南边境地区。WHO估计，到2000年，全世界HIV新感染者90%将在发展中国家。在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2，欧洲、南美和美国等也有HIV-2。临床表现为胃肠症状、神经系统疾病和免疫缺陷。克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之间的差别在55%以上，抗HIV-2抗体与HIV-1的Gag和PoI蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反应。二、传播方式AIDD为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性（一）性接触1.同性恋和（或）双性恋约占70%病例。男同性恋者HIV感染率甚高，尤以有色人种居多。HIV感染者精液中的HIV经直肠粘膜传给健康的同性性伴。2.异性恋约占4%病例。精液中的HIV感染细胞与子宫腔中Mp、淋巴细胞、上皮细胞相互作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道口中的M、淋巴细胞、上皮细胞相作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道品口中的Mβ或淋巴细胞。现已证实，任何一方生殖器溃疡性疾病都能增加经性接触传播HIV的危险性（二）注射途径1.输血约占2.5%病例。HIV感染者的血液、血浆中的游离HIV特别是病毒感染血细胞可使受血者被感染。在发达国家，HIV的检测已成为输血前的常规。但接解尚未能测出抗-HIV抗体的新近HIV感染者的血液仍有传染HIV的危险，因HIV感染后1周~3个月才能测出相应抗体。2.血制品约占1%病例。输注带有或污染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我国已有数例血友病人因注射进口抗凝血因子浓缩物而感染HIV。3.静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染约占18%病例。有的国家经静脉注射毒品而患AIDS的病人占总AIDS病例的1/3~2/3。曼谷静脉吸”毒者HIV阳性（HIV（+））率达40%以上。我国云南边境HIV（+）者也多
第四节 继发性免疫缺陷病 很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症 （AIDS）。 一、流行性况 自从1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行。美国疾病控制中心报告，1992年每100个男性公民和 每800个女性公民中各有1人已感染了HIV。仅1992年内美国HIV新感染者妁达4～8万例。就全世界而言，约每13秒钟就 有1个新感染者，每9分钟有1人死于AIDS。到2000年，全世界HIV感染者将达3000万～1亿，其中儿童约1000万。据 WHO估计，1993年中，感染HIV的青年和成年人已达1300万，其中非洲撒哈拉800多万，北美和西欧150多万，拉丁美 洲和加勒比海150万。北非和中东7.5万，东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚洲特别是南亚和东南亚，如 在泰国，求医的性病患者中，HIV感染率从1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰国一般人群中HIV感 染在北方地区为4%，印度HIV感染者增加也相当快。我国HIV感染者已达1000多人，主要集中在云南边境地区。WHO估 计，到2000年，全世界HIV新感染者90%将在发展中国家。 在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2，欧洲、南美和美国等也有 HIV-2。临床表现为胃肠症状、神经系统疾病和免疫缺陷。克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之间的差别在55%以 上，抗HIV-2抗体与HIV-1的Gag和PoI蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反应。 二、传播方式 AIDD为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。 （一）性接触 1．同性恋和（或）双性恋约占70%病例。男同性恋者HIV感染率甚高，尤以有色人种居多。HIV感染者精液中的HIV 经直肠粘膜传给健康的同性性伴。 2．异性恋 约占4%病例。精液中的HIV感染细胞与子宫腔中Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相互作用而使女方感染。阴道 分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道口中的Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相作用而使女方感染。阴道分泌物中的 HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道品口中的Mφ或淋巴细胞。 现已证实，任何一方生殖器溃疡性疾病都能增加经性接触传播HIV的危险性。 （二）注射途径 1．输血 约占2.5%病例。HIV感染者的血液、血浆中的游离HIV特别是病毒感染血细胞可使受血者被感染。在发达国 家，HIV的检测已成为输血前的常规。但接解尚未能测出抗-HIV抗体的新近HIV感染者的血液仍有传染HIV的危险，因 HIV感染后1周～3个月才能测出相应抗体。 2．血制品 约占1%病例。输注带有或污染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我国已有数例血 友病人因注射进口抗凝血因子浓缩物而感染HIV。 3．静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染约占18%病例。有的国家经静脉注射毒品而患AIDS的病人 占总AIDS病例的1/3～2/3。曼谷静脉“吸”毒者HIV阳性（HIV（+））率达40%以上。我国云南边境HIV（+）者也多
以此途径被染。在医院中使用未灭菌针头或污染HIV的器具而使病人被动感染HIV以及医务人员被染有HIV的针头扎破皮肤感染的例子均已有报道。（三）母婴垂直传播HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。HIV感染者各种体液中大多能分离出游离HIV或感染细胞（表7-2）。表17-2HIV感染者体液中HIV和感染细胞染细胞的检出率体液标本数阳性标本数阳性率感染颗粒数/ML（感染细胞%）无细胞体液中游离病毒43血浆100%1~5005240%<1泪液1耳分泌物12.5%5~10553唾液5.5%<1汗200%-200%粪便-尿51<120%165<131. 3%阴道和宫颈液精液15533. 3%10~5051<1乳汁20%4021脑脊液52.5%10~1000体液中感染细胞9693外周血单个核细胞96.6%0.001~0.1%唾液11436. 4%<0.01%支气管液24312.5%未测167阴道和宫颈液43.8%未测精液281139.3%0.01%~5%三、 HIV的致病机制（一）HIV的基因及基因产物的主要功能HIV于1983年首次分离出，但它是生物理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克降和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定（表17-3），表17-3HIV基因、蛋白质产物及戎功能基因名称功能蛋白质产物大小（KD）P25(p24)衣壳结构蛋白质Gagp17基质蛋白质Pol (多聚酶)P55,p63逆转录酶（RT），Rnase,HP15pR (蛋白酶)病毒蛋白转录后加工P11IN(整合酶)HIV，cDNA整合HIV，cDNA整合g120,env包膜表面蛋白质gp41(gp36)包膜表面蛋白质
以此途径被染。在医院中使用未灭菌针头或污染HIV的器具而使病人被动感染HIV以及医务人员被染有HIV的针头扎破皮 肤感染的例子均已有报道。 （三）母婴垂直传播 HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。 HIV感染者各种体液中大多能分离出游离HIV或感染细胞（表7-2）。 表17-2 HIV感染者体液中HIV和感染细胞染细胞的检出率 体液 标本数 阳性标本数 阳性率 感染颗粒数/ML（感染细胞%） 无细胞体液中游离病毒 血浆 43 100% 1～500 泪液 5 2 40% ＜1 耳分泌物 1 12．5% 5～10 唾液 55 3 5．5% ＜1 汗 2 0 0% - 粪便 2 0 0% - 尿 5 1 20% ＜1 阴道和宫颈液 16 5 31．3% ＜1 精液 15 5 33．3% 10～50 乳汁 5 1 20% ＜1 脑脊液 40 21 52．5% 10～1000 体液中感染细胞 外周血单个核细胞 96 93 96．6% 0．001～0.1% 唾液 11 4 36．4% ＜0．01% 支气管液 24 3 12．5% 未测 阴道和宫颈液 16 7 43．8% 未测 精液 28 11 39．3% 0．01%～5% 三、HIV的致病机制 （一）HIV的基因及基因产物的主要功能 HIV于1983年首次分离出，但它是生物理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列 分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定（表17-3）， 表17-3 HIV基因、蛋白质产物及戎功能 基因名称 蛋白质产物大小（KD） 功能 Gag P25(p24) p17 衣壳结构蛋白质 基质蛋白质 Pol（多聚酶） P55,p63 逆转录酶（RT），Rnase,H pR（蛋白酶） P15 病毒蛋白转录后加工 IN(整合酶) P11 HIV，cDNA整合 env g120, gp41(gp36) HIV，cDNA整合 包膜表面蛋白质 包膜表面蛋白质
TatP14结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录RevP19调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需nefP27抑制HIV转录和延缓HIV复制vifP23增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助病毒复制P18vpr有助病毒复制：激活转录P15vpu有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？）P15vpx对HIV的感染力有利TevP26是Tat的Rev的激活剂(二）HIV感染的过程1.急性HIV综合征初次感染HIV后3~6周50%~70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周~3月内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达2.潜伏期（1）细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明，也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态，可能机制：①HIVDNA的甲基化；②Tat、ReV、Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Nef蛋白质的表达；④抑制了一些能与某些蛋白质相互作用的细胞内因子；③CD8+细胞因子抑制HIV的表达。(2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行。表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4+T细胞的减少等。潜伏期平均10年，HIV（+）儿童和非洲HIV（+）者潜伏期较短，感染毒力较强的株潜伏期也较短。因此强毒力突变HIV株的出现，特别在宿主体内是一个值得注意的问题。3，临床疾病期AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染（如卡氏肺囊虫性肺炎）或肿瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其产物对神经系统直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。(三）AIDS的发病机制（1）造血干细胞：T细胞、B细胞、Mp、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。(2）神经系统：脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、Mp神经节。（3）皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。（4）肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。(5）其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否细胞、肺纤维毒细胞等。2.HIV进入细胞机制（1）CD4分子：HIVgp120羟基端第4保守部分（氨基酸413~447）与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gP120和CD4的构型都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1%~3%。已发现淋巴器官主要是淋巴结中有大量HIvDNA。组织中特别是淋巴器官中的Mβ是HIV复制和播散的主要场所和贮库
Tat P14 结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录 Rev P19 调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需 nef P27 抑制HIV转录和延缓HIV复制 vif P23 增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助病毒复制 vpr P18 有助病毒复制；激活转录 vpu P15 有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？） vpx P15 对HIV的感染力有利 Tev P26 是Tat的Rev的激活剂 （二）HIV感染的过程 1．急性HIV综合征初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广 泛播散。1周～3月内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。 2．潜伏期 （1）细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经 典的病毒潜伏不同，它是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和 病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明，也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态，可能机制：①HIV DNA的甲基化； ②Tat、Rev、Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Nef蛋白质的表达；④抑制了一些能与某些蛋白质相互作用的细胞内因子； ⑤CD8＋细胞因子抑制HIV的表达。 （2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内 积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行。表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4＋T细胞的减少等。 潜伏期平均10年，HIV（＋）儿童和非洲HIV（＋）者潜伏期较短，感染毒力较强的株潜伏期也较短。因此强毒力突 变HIV株的出现，特别在宿主体内是一个值得注意的问题。 3．临床疾病期 AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者 有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染（如卡氏肺囊虫性肺炎）或肿瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其产物对神经系统直 接或间作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。 （三）AIDS的发病机制 （1）造血干细胞：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。 （2）神经系统：脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、Mφ、 神经节。 （3）皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。 （4）肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。 （5）其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否细胞、肺纤维毒细胞等。 2．HIV进入细胞机制 （1）CD4分子：HIVgp120羟基端第4保守部分（氨基酸413～447）与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地 结合。结合后gp120和CD4的构型都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。 但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1％～3%。已发现淋巴器官主要是淋巴结中有大量HIv DNA。组织中特别是淋巴 器官中的Mφ是HIV复制和播散的主要场所和贮库
（2）融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4-细胞，与HIV进入有关的CD4-细胞表面分子的性质不明，最近在脑细胞上鉴定出一融合受体，为脂糖受体（如半乳糖苷神经酰胺）可能与HIV进入CD4-细胞有关3）淋巴细胞功能相关抗原-1：此抗原在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mβp淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞，（4）Fc和补体受体：已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经补体或Fc受体使HIV植入细胞内。（5）表型混合（phenotypicmixing）：经HIV和鼠逆转录病毒共感染的细胞能形成假病毒子（pseudotypevirion）在其包膜内有HIV基因组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒，疱疹毒和疱疹性口炎病毒。HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目，HIV包膜的结构、构型、电荷、刺突的数目和糖基化程度，细胞蛋白酶，HIV调节基因和辅佐基因Tat、reV、nef、vif、Vpu和vpr表达程度等因素的影响。3.CD4+细胞减少的机制HIV（+）者血中CD4+T细胞以25~40个/μ1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细胞一般<300个/μ1，如其数急转直下降至约200个/μ1，则为疾病恶化的先兆。（1）HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：9p120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实，感染细胞的死亡也可能是蛋白质合成被抑制的结果。未整合HIVDNA在胞内蓄积具有毒性，HIVTat蛋白能杀伤脑细胞（2）感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIVCD4+细胞的胞膜与未感染CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3超变区参与融合过程，淋巴细胞功能相关抗原-1在细胞融合中也起作用。（3）程序性细胞死亡（programmedcelldeath）：细胞凋亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的成熟与完善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。衰老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和Ca2+依赖的内源性内切酶的作用。T细胞活化后不是引起细胞增殖而是导致细胞凋亡。HIV（+）无症状者的成热T细胞体外经Ca2+载体、抗T细胞受体的抗体激活后能诱导T细胞的细胞调亡，故有人认为HI（+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。1）HIVgp120或gp120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起凋亡作好准备，当用特异抗原或超抗原激活这些细胞时就能诱导病理性细胞调亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被儿L-2预激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N乙酰-半胱氨酸，维生素C和E及超氧化岐化酶与其它抗病毒药联用。（4）自身免疫机制：MHCⅡ类分子尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有结构同源性，抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位”假说，gp120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏，是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗体等。（5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。（6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用4.HIV表达的诱导HIV在T细胞、单核细胞和Mcp中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态
（2）融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4-细胞，与HIV进入有关的CD4-细胞表面分子的性质不明，最近 在脑细胞上鉴定出一融合受体，为脂糖受体（如半乳糖苷神经酰胺）可能与HIV进入CD4-细胞有关。 （3）淋巴细胞功能相关抗原-1：此抗原在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ淋巴细胞，单核细胞 或淋巴细胞达上皮细胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。 （4）Fc和补体受体：已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经补体或Fc受 体使HIV植入细胞内。 （ 5 ） 表 型 混 合 （ phenotypicmixing ） : 经 HIV 和 鼠 逆 转 录 病 毒 共 感 染 的 细 胞 能 形 成 假 病 毒 子 （pseudotypevirion），在其包膜内有HIV基因组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠异嗜性、双嗜 性和多嗜性C型逆转录病毒，疱疹毒和疱疹性口炎病毒。 HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目，HIV包膜的结构、构型、电荷、刺突的数目和糖基化程度，细胞蛋白 酶，HIV调节基因和辅佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表达程度等因素的影响。 3．CD4+细胞减少的机制 HIV（+）者血中CD4+T细胞以25～40个/μ1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细胞一般 ＜300个/μ1，如其数急转直下降至约200个/μ1，则为疾病恶化的先兆。 （1）HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实。 感染细胞的死亡也可能是蛋白质合成被抑制的结果。未整合HIv DNA在胞内蓄积具有毒性，HIV Tat蛋白能杀伤脑细胞。 （2）感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIv CD4+细胞的胞膜与未感染CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个 核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3超变区参与融合过程，淋巴细胞 功能相关抗原-1在细胞融合中也起作用。 （3）程序性细胞死亡（programmedcell death）：细胞凋亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。 它与免疫系统的成熟与完善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。衰老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程 要求细胞的活化蛋白质的合成和Ca2+依赖的内源性内切酶的作用。T细胞活化后不是引起细胞增殖而是导致细胞凋亡。 HIV（+）无症状者的成熟T细胞体外经Ca2+载体、抗Ｔ细胞受体的抗体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡，故有人认为HIV （+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。 1）HIVgp120或gp120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起凋亡作好准备，当 用特异抗原或超抗原激活这些细胞时就能诱导病理性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的 T细胞不一定都需HIV感染。 2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏 差或T细胞已被IL-2预激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。 认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N- 乙酰-半胱氨酸，维生素C和E及超氧化岐化酶与其它抗病毒药联用。 （4）自身免疫机制：MHCⅡ类分子尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有结构同源性，抗gp120和 gp41的抗体与HLAⅡ分子有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位”假说，gp120与CD4结合引起了长期的同 种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏，是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与自身免疫 病有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗体等。 （5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 （6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4．HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态
HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒增加HIV的表达。有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-y和GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和转化生长因子-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。四、AIDS的治疗HIV感染所致的CD4+细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段（表17-4）。美国已批准临床应用的药物有三个，即叠氮胸苷（3azidothymidine,AZT）、二脱氧肌苷（2，3'-dideoxyinosine,ddl）和二脱氧胞苷（2，3'-dideoxycytidine,ddC），均逆转录酶抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存期，但不能完全抑制病情且毒性大。其原因在于：HIV基因组序列的突变，在HIV复制部们药物浓度不足以及耐药株的产生。联合用药是今后的方向。表17-4已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂类型代表性制剂主要作用逆转录酶抑制剂AZT，ddl,ddC,d4T,3TC,FLT,PMEA等抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段蛋白酶抑制剂肽底物类似物作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制Tat抑制剂R05-3335,R024-7429阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制HIV进入阻断剂sCD4,CD4IgG,CD4-PE40阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成抗病毒核酸制剂反意聚合苷酸RNA类似物等针对HIV编码的核酸天花粉蛋白抗病毒抗体（ADCC）抗已感染的细胞rCD4毒素这些制剂以不同机制发挥作用抗gp120毒素CD8+细胞HIV治疗性疫苗将env基因引入患者纤维母细胞并回输表达env的载体免疫重建抗TNF制剂这些制剂以不同机制发挥作用IFN-αCD8+MHC1类限制性CTLIL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本过程和HIV表型改变规律的了解。五、AIDS的预防AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为0.1%-1%年。这就意味着，每HIV（+）者体内，HIV的细胞致病作用和复制变得越来越强。一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性
HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒增加HIV的表达。 有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和 GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和转化生长因子-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平 上就能调节HIV表达。 四、AIDS的治疗 HIV感染所致的CD4＋细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。 虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药 物大多处于实验研究或临床试用阶段（表17-4）。美国已批准临床应用的药物有三个，即叠氮胸苷（3’- azidothymidine,AZT ） 、 二 脱 氧 肌 苷 （ 2’ ， 3'-dideoxyinosine,ddI ） 和 二 脱 氧 胞 苷 （ 2’ ， 3’- dideoxycytidine,ddC），均逆转录酶抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存期，但不能完全抑制病情且毒性 大。其原因在于：HIV基因组序列的突变，在HIV复制部们药物浓度不足以及耐药株的产生。联合用药是今后的方向。 表17-4 已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂 类型 代表性制剂 主要作用 逆转录酶抑制剂 AZT，ddI,ddC,d4T,3TC,FLT,PMEA等 抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段 蛋白酶抑制剂 肽底物类似物 作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 Tat抑制剂 R05-3335，R024-7429 阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 HIV进入阻断剂 sCD4,CD4lgG,CD4-PE40 阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成 抗病毒核酸制剂 反意聚合苷酸RNA类似物等 针对HIV编码的核酸 抗已感染的细胞 天花粉蛋白 抗病毒抗体（ADCC） rCD4毒素 抗gp120毒素 CD8+细胞 这些制剂以不同机制发挥作用 免疫重建 HIV治疗性疫苗 将env基因引入患者纤维母细胞并回输 表达env的载体 抗TNF制剂 IFN-α CD8+MHC1类限制性CTL IL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植 这些制剂以不同机制发挥作用 目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而 且还取决于疾病基本过程和HIV表型改变规律的了解。 五、AIDS的预防 AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染 后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对 HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为0.1%-1%年。 这就意味着，每HIV（+）者体内，HIV的细胞致病作用和复制变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的 抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性