第一节细胞因子的概述一、胞因子的概念机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。目前已知白细胞介素(interleukin，IL），干扰素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colonystimulatingfactor,cSF）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactorTNF）、转化生长因子（transforminggrowthfoctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍、自身免疫病等，已收到初步疗效，具有非常广阔的应用前景。二、细胞因子的命名（一）白细胞介素在1979年第二届淋巴因子的国际会议上，将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素（IL）并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子免疫学的研究进展，不断有新的L被命名，今已正式命名到儿L-15，可以预期，还会有更多的儿L被发现。目前的研究发现，许多儿不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用（表4-1）。表4-1白细胞介素的特性（IL）产生IL效应曾用名称细胞1淋巴细胞活化因子辣雕细胞肤烟能维脚T和B细胞的增殖和分化，刺激造血细胞，参予(LAF)炎症反应
第一节细胞因子的概述 一、胞因子的概念 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们调节多种 细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。细胞因子包括淋巴细胞产生 的 淋 巴 因 子 和 单 核 巨 噬 细 胞 产 生 的 单 核 因 子 等 。 目 前 已 知 白 细 胞 介 素 （interleukin,IL），干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF ） 、 肿 瘤 坏 死 因 子 （ tumornecrosis factor,TNF ） 、 转 化 生 长 因 子 （transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免 疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。 研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断和 治疗，特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍、自身免疫病等，已收到 初步疗效，具有非常广阔的应用前景。 二、细胞因子的命名 （一）白细胞介素 在1979年第二届淋巴因子的国际会议上，将介导白细胞间相互作用的一些细胞因 子命名为白细胞介素（IL），并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子免 疫学的研究进展，不断有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以预期，还会有 更多的IL被发现。目前的研究发现，许多IL不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细 胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨 细胞等的相互作用（表4-1）。 表4-1白细胞介素的特性（IL） IL 曾用名称 产生 细胞 效应 1 淋巴细胞活化因子 （LAF） 单核 巨噬 细 胞， 树突 状细 胞， 纤维 母细 T和B细胞的增殖和分化，刺激造血细胞，参予 炎症反应
胞内活化T和B细胞的增殖分化，增强NK细胞，单核细胞2的TT细胞生长因子杀伤活性细胞活化多集落刺激因子（multi-多能造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸，3STCSF)嗜碱性粒细胞增殖与分化细胞B细胞刺激因子(BSF-1)活化B和T细胞增殖，刺激造血祖细胞增殖与分化，4的TB细胞生长因子（BCGF-诱导lgE、igG产生细胞1)透化B细胞生长因子-Ⅱ促进B细胞增殖与分化，促进嗜酸性粒细胞增殖5的T与分化，诱导lgA产生(BCGF-ⅡI)细胞巴细胞B细胞刺激因子-2（BSF-黑精促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白2)6抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造而细胞，参写炎症B细胞分化因子（BCDF）纤维每猫胞鑫促进前T、前B细胞增殖，促进成熟T细胞生7淋巴细胞生素(LPO)长，促进血小板生成质细胞中性粒细胞趋化因子中性粒细胞活化和趋化作用，T细胞趋化作用，8(NCF)血管促进血管生成，参与炎症粒细胞活化因子（NAF)罐P40活华促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激肥大细胞生长增强活性T的T9造血细胞细胞生长因子细胞(TCGFⅢ)活化战细能敏甜馆细胞因子合成抑制因子抑制TH产生细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促10(CSIF)进B细胞增殖11(一)促进B细胞分化刺激造血细胞，促进血小板生成细胞
胞内 皮细 胞 2 T细胞生长因子 活化 的T 细胞 T和B细胞的增殖分化，增强NK细胞，单核细胞 杀伤活性 3 多集落刺激因子（multiCSF） 活化 的T 细胞 多能造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸， 嗜碱性粒细胞增殖与分化 4 B细胞刺激因子（BSF-1） B细胞生长因子（BCGF- 1） 活化 的T 细胞 B和T细胞增殖，刺激造血祖细胞增殖与分化， 诱导lgE、lgG产生 5 B细胞生长因子-Ⅱ （BCGF-Ⅱ） 活化 的T 细胞 促进B细胞增殖与分化，促进嗜酸性粒细胞增殖 与分化，诱导lgA产生 6 B细胞刺激因子-2（BSF- 2） B细胞分化因子（BCDF） 淋巴 细胞 单核 细胞 纤维 母细 胞 促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白， 抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造血 细胞，参与炎症 7 淋巴细胞生素（LPO） 骨髓 及胸 腺基 质细 胞 促进前T、前B细胞增殖，促进成熟T细胞生 长，促进血小板生成 8 中性粒细胞趋化因子 （NCF） 粒细胞活化因子（NAF） 单核 巨噬 细胞 血管 内皮 细胞 中性粒细胞活化和趋化作用，T细胞趋化作用， 促进血管生成，参与炎症 9 P40 肥大细胞生长增强活性T 细胞生长因子 （TCGFⅢ） 活化 的T 细胞 促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激 造血细胞 10 细胞因子合成抑制因子 (CSIF) 活化 的T 细 胞,B 细胞 单核 巨噬 细胞 抑制TH产生细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促 进B细胞增殖 11 (一) 骨髓 基质 细胞 促进B细胞分化,刺激造血细胞,促进血小板生成
B细细胞毒性淋巴细胞成熟因促进TC，NK，LAK细胞杀伤功能，透导细胞免12胞字（CLMF)疫福华抑制细胞因子分泌和表达，刺激B细胞增殖和13P600CD23表达，透导lgE产生细胞（二）集落刺激因子在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF又称IL-3）。不同发育阶段的造血干细胞起促增殖分化的作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可统称为CSF例如刺激红细胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺激造血干细胞的干细胞因子（stemcellfactorSCF）可刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactorLIF）等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多种成熟的细胞，促进其功能具有多相性的作用（表4-2)。表4-2集落刺激因子的特性细胞因产生细胞效应子Multi-刺激造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸、嗜碱活化的T细胞CSF粒细胞增殖分化活化的T细胞，巨噬细胞，纤GM-CSF刺激粒细胞，巨噬细胞集落形成刺激粒细胞功能维母细胞等纤维母细胞，骨髓基质细G-CSF刺激粒细胞集落，刺激粒细胞功能胞，膀胱癌细胞株等刺激巨噬细胞集落、刺激粒细胞功能，降低血胆固M-CSF巨噬细胞醇纤维母细胞，骨髓和胸腺的SCF刺激髓系、红系、巨核系及淋巴系造血祖细胞基质细胞Epo肾细胞刺激红系造血祖细胞促进某些白血病细胞株的分化促进胚胎干（ES)LIF基质细胞、单核细胞细胞的增殖，抑制ES细胞的分化(三）干扰素
12 细胞毒性淋巴细胞成熟因 子(CLMF) B细 胞 促进TC，NK，LAK细胞杀伤功能，透导细胞免 疫 13 P600 活化 的T 细胞 抑制细胞因子分泌和表达，刺激B细胞增殖和 CD23表达，透导lgE产生 （二）集落刺激因子 在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半 固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。根据它们的 作用范围，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞和 巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3)。不同发育阶段的 造血干细胞起促增殖分化的作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。广义上，凡是 刺 激 造 血 的 细 胞 因 子 都 可 统 称 为 CSF ， 例 如 刺 激 红 细 胞 生 成 素 （erythropoictin,Epo）、刺激造血干细胞的干细胞因子（stem cellfactor,SCF）、 可刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）等均有集落 刺激活性。此外，CSF也作用于多种成熟的细胞，促进其功能具有多相性的作用（表 4-2）。 表4-2集落刺激因子的特性 细胞因 子 产生细胞 效应 MultiCSF 活化的T细胞 刺激造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸、嗜碱 粒细胞增殖分化 GM-CSF 活化的T细胞，巨噬细胞，纤 维母细胞等 刺激粒细胞，巨噬细胞集落形成刺激粒细胞功能 G-CSF 纤维母细胞，骨髓基质细 胞，膀胱癌细胞株等 刺激粒细胞集落，刺激粒细胞功能 M-CSF 巨噬细胞 刺激巨噬细胞集落、刺激粒细胞功能，降低血胆固 醇 SCF 纤维母细胞，骨髓和胸腺的 基质细胞 刺激髓系、红系、巨核系及淋巴系造血祖细胞 Epo 肾细胞 刺激红系造血祖细胞 LIF 基质细胞、单核细胞 促进某些白血病细胞株的分化促进胚胎干（ES） 细胞的增殖，抑制ES细胞的分化 （三）干扰素
干扰素（IFN）是最先发现的细胞因子，早在1957年，Issacs等人发现病毒感染的细胞产生一种因子，可抵抗病毒的感染，于扰病毒的复制，因而命名为干扰素。根据其来源和结构，可将IEN分为IFN-α、IFN-β、IFN-Y，它们分别由白细胞、纤维母细胞和活化T细胞产生。IFN-α为多基因产物，有十余种不同亚型，但它们的生物活性基本相同。IFN除有抗病毒作用外，还有抗肿瘤、免疫调节、控制细胞增殖及引起发热等作用。（四）肿瘤坏死因子TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子，根据其来源和结构分为两种即TNF-α和TNF-β.前者由单核巨噬细胞产生：后者由活化的T细胞产生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有杀肿瘤细胞作用外，还可引起发热和炎症反应，大剂量TNF-α可引起恶液质，呈进行性消瘦，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin）。（五）淋巴因子由活化的淋巴细胞产生的细胞因子都可称为淋巴因子（lymphokine），如IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，TNF-β，IFN-y等均为淋巴因子。（六）单核因子由单核已噬细胞产生的细胞因子统称单核因子（monokine）如lL-1、6、8，TNF-α、IFN-α等。三、细胞因子的作用特点目前发现并正式命名的细胞因子有数十种，每种细胞均有其独特的、起主要作用的生物学活性。尽管种类繁多、产生细胞和作用细胞多样、生物学活性广泛、发挥作用的机制不同，但众多的细胞因子具有以下共同的特性：1.天然细胞因子是由细胞产生的正常的静息或休止（resting）状态的细胞必须经过激活后才能合成和分泌细胞因子。通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞，6~8小时后细胞培养上清中即可检测出细胞因子，于24~72小时期间细胞因子水平最高。但是有些细胞株不需外源刺激就可以自发地分泌某些细胞因子
干扰素（IFN）是最先发现的细胞因子，早在1957年，lssacs等人发现病毒感染 的细胞产生一种因子，可抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。根 据其来源和结构，可将IEN分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ，它们分别由白细胞、纤维母 细胞和活化T细胞产生。IFN-α为多基因产物，有十余种不同亚型，但它们的生物活性 基本相同。IFN除有抗病毒作用外，还有抗肿瘤、免疫调节、控制细胞增殖及引起发 热等作用。 （四）肿瘤坏死因子 TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子，根据其来源和结构分为两种， 即TNF-α和TNF-β.前者由单核巨噬细胞产生；后者由活化的T细胞产生，又名淋巴毒 素(lymphotoxin)。TNF除有杀肿瘤细胞作用外，还可引起发热和炎症反应，大剂量 TNF-α可引起恶液质，呈进行性消瘦，因而TNF-α又称恶液质素（cac hectin）。 （五）淋巴因子 由活化的淋巴细胞产生的细胞因子都可称为淋巴因子（lymphokine）,如IL-2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，TNF-β，IFN-γ等均为淋巴因子。 （六）单核因子 由单核已噬细胞产生的细胞因子统称单核因子（monokine）,如IL-1、6、8， TNF-α、IFN-α等。 三、细胞因子的作用特点 目前发现并正式命名的细胞因子有数十种，每种细胞均有其独特的、起主要作用 的生物学活性。尽管种类繁多、产生细胞和作用细胞多样、生物学活性广泛、发挥作 用的机制不同，但众多的细胞因子具有以下共同的特性： 1．天然细胞因子是由细胞产生的 正常的静息或休止（resting）状态的细胞必须 经过激活后才能合成和分泌细胞因子。通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫 细胞和相关细胞，6～8小时后细胞培养上清中即可检测出细胞因子，于24～72小时期 间细胞因子水平最高。但是有些细胞株不需外源刺激就可以自发地分泌某些细胞因 子
2.细胞因子的产生和作用具有多向性（pleiotropism)即单一刺激如抗原、丝裂原、病毒感染等可使同一种细胞分泌多种细胞因子，而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生可作用于多种不同类型的靶细胞3.细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程通常情况下，细胞因子极少储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至细胞外以发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解4．为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大多数为15~30kD，小者仅8~10kD，一般不超过80kD。5.细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。6.生物学效应极强细胞因子在pM(10-12M)水平就能发挥显著的生物学效应。这与细胞因子与靶细胞表面特异性受体之间亲和力极高有关，其解离常数在10-12~10-10M之间。7．单一细胞因子可具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性。8.主要参与免疫反应和炎症反应影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面9.以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制10．某种细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度，靶细胞本身的类型（即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。11.天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用大多是通过自分泌方式（autocrine，即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。12．细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（addidveeffect）也
2．细胞因子的产生和作用具有多向性(pleiotropism)即单一刺激如抗原、丝裂 原、病毒感染等可使同一种细胞分泌多种细胞因子，而一种细胞因子由多种不同类型 的细胞产生可作用于多种不同类型的靶细胞。 3．细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程通常情况下，细胞因子极少 储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后迅速合成，一旦合面后便 分泌至细胞外以发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。 4．为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大多数为15～ 30kD，小者仅8～10kD，一般不超过80kD。 5．细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。 6．生物学效应极强 细胞因子在pM(10-12M)水平就能发挥显著的生物学效应。 这与细胞因子与靶细胞表面特异性受体之间亲和力极高有关，其解离常数在10-12～ 10-10M之间。 7．单一细胞因子可具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具有某些相同或相 似的生物学活性。 8．主要参与免疫反应和炎症反应影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染 免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面。 9．以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制。 10．某种细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度，靶细胞本身 的类型（即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细 胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。 11. 天 然 细 胞 因 子 大 多 是 在 近 距 离 发 挥 局 部 作 用 大 多 是 通 过 自 分 泌 方 式 （autocrine,即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细 胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。 12．细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受 体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（addidveeffect）也
可以取得协同效应（synergy），甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应。第二节细胞因子及其受体的结构一、细胞因子的分子结构不同细胞因子之间的结构上有很大的差异，一般，多数细胞因子为小分子多肽分子量不超过60kD，多由100个左右的氨基酸组成。不同细胞因子之间无明显的氨基酸序列的同源性。多数细胞因子以单体形式存在，少数因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-β等以双体形式存在，给大多数细胞因子带有糖基，但这些糖基多与细胞因子的生物活性无关，可能起延长细胞因子体内半衰期的作用。二、 细胞因子受体细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的。细胞因子受体与其它膜表面受体一样，均由3个功能区组成，即膜外区（细胞因子结合区）。跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和膜内区（信号传导区）。细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。最近的研究发现，有些细胞因子受体共同使用一条多肽链，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β链，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一链。由于细胞因子在受体水平存在相似性，因而会使用共同的信号传导途径，发挥类似的生物学效应。根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列，可将其主要分为三个受体家族（一）造血生长因子受体家族（HPR）大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受体均属于这一家族，其典型结构特点是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五联保守序列，与细胞因子结合功能密切相关
可以取得协同效应（synergy），甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特 的效应。 第二节细胞因子及其受体的结构 一、细胞因子的分子结构 不同细胞因子之间的结构上有很大的差异，一般，多数细胞因子为小分子多肽， 分子量不超过60kD，多由100个左右的氨基酸组成。不同细胞因子之间无明显的氨基 酸序列的同源性。 多数细胞因子以单体形式存在，少数因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-β等以双 体形式存在。 给大多数细胞因子带有糖基，但这些糖基多与细胞因子的生物活性无关，可能起 延长细胞因子体内半衰期的作用。 二、细胞因子受体 细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学 效应的。细胞因子受体与其它膜表面受体一样，均由3个功能区组成，即膜外区（细胞 因子结合区）。跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和膜内区（信号传导区）。细胞因子 受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。最近的研究发现，有些细胞因子受体 共同使用一条多肽链，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β链，IL-2、IL-4和IL-7 共同使用同一γ链。由于细胞因子在受体水平存在相似性，因而会使用共同的信号传导 途径，发挥类似的生物学效应。根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列，可将其主要 分为三个受体家族： （一）造血生长因子受体家族（HPR） 大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受体均属于这一家族，其典型结 构特点是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五联保守序列，与细胞因子结合功能 密切相关
（二）lg超家族IL-1受体、M-CSF受体等属于这一家族，IL-6受体同时含有Ig超家族和HPR家族两个结构区。这一超家族的特点是均在膜外区含有样的分子构型，每个Ig样功能区由100个左右的氨基酸组成，通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的β片层折叠结构。（三）干扰素受体超家族干扰素α和共用同一个受体，与于扰素y受体的结构有类似之外，均含有一段200个氨基酸的保守序列，其中4个半胱氨酸是共有的。第三节细胞因子的生物学活性细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。一、免疫细胞的调节剂免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子。例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素V等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生：而B细胞又可产生IL-12调节TH1细胞活性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL-1、6、8、10，干扰素α，TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能；而淋巴细胞又产生IL-2、6、1O，干扰素V，GM-CSF，巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的儿L-2可刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌，TH1细胞通过产生干扰素V抑TH2胞的细胞因子产生。而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产生。通过研究细胞因子的免疫网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier,BRM)应用于临床治疗免疫性疾病
（二）lg超家族 IL-1受体、M-CSF受体等属于这一家族，IL-6受体同时含有lg超家族和HPR家族 两个结构区。这一超家族的特点是均在膜外区含有lg样的分子构型，每个lg样功能区 由100个左右的氨基酸组成，通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的β片层折叠结构。 （三）干扰素受体超家族 干扰素α和β共用同一个受体，与干扰素γ受体的结构有类似之外，均含有一段200 个氨基酸的保守序列，其中4个半胱氨酸是共有的。 第三节细胞因子的生物学活性 细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感 染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程， 影响细胞代谢等。 一、免疫细胞的调节剂 免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号必不可少 的信息分子。例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素γ等 细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生；而B细胞又可产生IL-12调节TH1细胞活 性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL-1、6、8、10，干扰 素α，TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能；而淋巴细胞又产生IL-2、 6、10，干扰素γ，GM-CSF，巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等细胞因子调节单核巨 噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节单核巨噬细胞的功 能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的IL-2可 刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌，TH1细胞通过产生干扰素γ抑TH2细 胞的细胞因子产生。而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产 生。通过研究细胞因子的免疫网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制， 并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier,BRM)应 用于临床治疗免疫性疾病
T1L-3L-511-6IL1-:0IIL-2TNF- IFNYGMCSFTNE-3Tu2找利TK+促适抗体产生潜强缩险毒性作用促进肥大细胞和喷酸性介导细胞免疫反应激发退发型型微反应粒细胞的增对与分化抑例单核因子产堂秀导单核因子产生1Y参变态反应性疾病参与病反应的发生及体减免疫性疾病的发生图4-1细胞因子与TH1、TH2的相互关系二、免疫效应分子在免疫细胞针对抗原（特别是细胞性抗原）行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的零(apoptosis)使瘤细胞DNA断裂，细胞萎缩死亡干扰素α、β、V可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散；LIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和L-12刺激NK细胞与TC细胞的杀肿瘤细胞活性。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能，因而在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。三、造血细胞刺激剂从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。最初研究造血干细胞是从软琼脂的半固体培养基开始的，在这种培养基中，造血干细胞分化增殖产生的大量子代细胞由于不能扩散而形成细胞簇，称之为集落，而一些刺激造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的数量和大小因而命名为集落刺激因子（CSF）。根据它们刺激的造血细胞种类不同有不同的命名，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。目前的研究表明，CSF和IL-3是作用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细
图4-1细胞因子与TH1、TH2的相互关系 二、免疫效应分子 在免疫细胞针对抗原（特别是细胞性抗原）行使免疫效应功能时，细胞因子是其 中重要效应分子之一。例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的凋零(apoptosis),使 瘤细胞DNA断裂,细胞萎缩死亡;干扰素α、β、γ可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而 防止病毒扩散；LIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶 性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和IL-12刺激 NK细胞与TC细胞的杀肿瘤细胞活性。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比，细胞 因子的免疫效应功能，因而在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要 作用。 三、造血细胞刺激剂 从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要 有细胞因子的参与。最初研究造血干细胞是从软琼脂的半固体培养基开始的，在这种 培养基中，造血干细胞分化增殖产生的大量子代细胞由于不能扩散而形成细胞簇，称 之为集落，而一些刺激造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的数量和大小因而 命名为集落刺激因子（CSF）。根据它们刺激的造血细胞种类不同有不同的命名，如 GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。目前的研究表明，CSF和IL-3是作 用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细
胞，儿L-7作用于淋巴系造血细胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺陷，如肾性贫血病人的发病就是肾产生Epo的缺陷所致，正因如此，应用Epo治疗这一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病有非常好的发展前景。四、炎症反应的促进剂炎症是机体对外来激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛病理检香可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放，可直接刺激发热中枢引起全身发烧，IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射可直接诱导某些炎症现象，这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究结果，自前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病，例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptorantagonist,IL-Ira)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。五、其它许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用；M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长：I儿L-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其已系统之间的相互调节提供了新的证据第四节细胞因子的临床意义一、细胞因子与疾病正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等
胞，IL-7作用于淋巴系造血细胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了 细胞因子对造血系统的庞大控制网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺 陷，如肾性贫血病人的发病就是肾产生Epo的缺陷所致，正因如此，应用Epo治疗这 一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病， 有非常好的发展前景。 四、炎症反应的促进剂 炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛， 病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一 过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎 症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放,可直接刺激发热中枢引起全身发烧,IL-8同时还 可趋化中性粒细胞到炎症部位,加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞 因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射,可直接诱导某些炎症现象,这些实验充分 证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究结果,目前已开始利用细胞因 子抑制剂治疗炎症性疾病,例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor antagonist,ILlra)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。 五、其它 许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功 能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用；M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细 胞、软骨细胞的生长；IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其 它系统之间的相互调节提供了新的证据。 第四节细胞因子的临床意义 一、细胞因子与疾病 正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子 会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶 性细胞因受体的水平增加等
（一）细胞因子及其受体的缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的性联重症联合免疫缺陷病人（XSCID）表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而天折。现已发现这种患者的L-2受体y链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏TH后，可导致TH细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一系列症状（二）细胞因子表达过高在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上干倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现儿L-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这为类症性细胞因子水平升高的疾病。（三）可溶性细胞因子受体水平升高细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受体的水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能。二、细胞因子与治疗目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显看，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。自前已批准生产的细胞因子药物包括干扰素α、β、Y，EpO，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在进行临床试验的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）这些细胞因子的主要适应症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、创伤、炎症等
（一）细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的性联重症联合免疫缺 陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中 生活，往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致 IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生 在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏TH后，可导致TH 细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合 征（AIDS）的一系列症状。 （二）细胞因子表达过高 在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百 上千倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正 常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可 能治疗这为类症性细胞因子水平升高的疾病。 （三）可溶性细胞因子受体水平升高 细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液 和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受体的水平升高。这类分子可 能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功 能。 二、细胞因子与治疗 目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗 肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子做为 药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提 高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显着，副作用小，是一种全新的生物 制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。目前已批准生产的细胞因子药物包 括干扰素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在进行临床试验的包括IL-1、 3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）这些细胞因子的主要适应 症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、创伤、炎症等