本世纪初即已发现，在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥，它是供者与受者组织不相容的反映。其后证明，排斥反应本质上是一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织兼容性抗原（histocompatibilityantigen）或移植抗原（transplantationantigen）。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织兼容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群称为主要组织兼容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immuneuesponsegene,Irgene）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。不同种属的哺乳类动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，人的则称为人白细胞抗原系统（humanleucocyteantigen,HLA）。但它们的组成结构、分布和功能等却很相似。小鼠由于具有繁殖快、易于饲养等特点成为进行MHC研究的最重要动物。迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即H-2复合体的研究。第一节MHC基因结构一、小鼠H-2基因复合体（一）H-2复合体的结构本世纪30年代，Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时曾发现4组红细胞抗原，命名为抗原I、Ⅱ、Ⅲ和IV。其中抗原Ⅱ只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。其后，Snell等用近交系小鼠中生长的肿瘤分别移植于其杂交子代，肿瘤只能在抗原工阳性小鼠体内生长，在抗原工阴性小鼠体内则被排斥，证明了抗原工是一种组织兼容性抗原，故称小鼠的组织兼容性抗原为H-2(histocompatibilityantigen-2,H2）。以后，相继证明编码H-2抗原的基因定位于小鼠第17对染色体上，并证明是由多基因座组成，故称此基因群为主要组织相容性基因复合体。这是一组紧密连锁的基因群，位于第17对染色体上的一个狭窄的区段内，它是由4个遗传区域（uegion）组成，即K区、I区、S区和D区。其中I区又可分为二个亚区subrugion）即l-A和l-B亚区。在每区或亚区内至少包括一个基因座，如K区基因称
本世纪初即已发现，在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤 移植会出现排斥，它是供者与受者组织不相容的反映。其后证明，排斥反应本质上是 一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种 抗 原 称 为 组 织 兼 容 性 抗 原 （ histocompatibility antigen ） 或 移 植 抗 原 （transplantation antigen）。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其 中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织兼容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁 的 基 因 群 ， 称 为 主 要 组 织 兼 容 性 复 合 体 （ major histocompatibilitycomplex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能 的基因（immune uesponse gene,Ir gene）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与 移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。不同种属的哺乳类动物其 MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系 统，人的则称为人白细胞抗原系统（human leucocyte antigen,HLA）。但它们的组 成结构、分布和功能等却很相似。小鼠由于具有繁殖快、易于饲养等特点成为进行 MHC研究的最重要动物。迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即 H-2复合体的研究。 第一节MHC基因结构 一、小鼠H-2基因复合体 （一）H-2复合体的结构 本世纪30年代，Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时曾发现4组红细胞抗原，命名 为抗原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。其中抗原Ⅱ只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠 中。其后，Snell等用近交系小鼠中生长的肿瘤分别移植于其杂交子代，肿瘤只能在抗 原Ⅱ阳性小鼠体内生长，在抗原Ⅱ阴性小鼠体内则被排斥，证明了抗原Ⅱ是一种组织 兼容性抗原，故称小鼠的组织兼容性抗原为H-2(histocompatibility antigen-2,H- 2)。以后，相继证明编码H-2抗原的基因定位于小鼠第17对染色体上，并证明是由多 基因座组成，故称此基因群为主要组织相容性基因复合体。 这是一组紧密连锁的基因群，位于第17对染色体上的一个狭窄的区段内，它是由 4个遗传区域（uegion）组成，即K区、I区、S区和D区。其中I区又可分为二个亚区 （subrugion）即I-A和I-B亚区。在每区或亚区内至少包括一个基因座，如K区基因称
为H-2K座。D区至少含有二个座，即H-2D座和H-2L座。1-A亚区含有Aα和Bβ二个座，1-E亚区含E-α和E-β二个座，S区含有6个座。K和D区基因可编码H-2抗原系，1区基因编码的分子称为I区相关抗原或la抗原系（l-regionassociatedantigen,la）。S区基因可分别编码补体成分（C4和B因子等）、性限制蛋白(sex-limitedprotem,SIP)以及TNF等因子（图5-1）11-2淞丝点第17号染色体0TMHC-I+MIICI→MIH-I-→一MUIC-L-→图5-1小鼠H-2复合体结构示意图（二）H-2复合体的功能Kiein于1981年按其功能将MHC基因座分为4类，即I类座包括K、D和L座，其编码的分子称为I类分子，即K、D和L分子。Ⅱ类座其编码的分子称为Ⅱ类分子即la抗原。Ⅱ类座其编码的分子称为Ⅲ类分子（包括血清因子、补体分子及TNF等）。IV类座位于D座右侧，是否属于H-2复合体尚未确定，但与H-2连锁，它包括Tla座和Qa座，其编码的分子称为IV类分子（Tla分子和Qa分子）。1.I类基因（H-2K，H-2D基因）Snell于50年代偶然发现H-2基因座不是由一个基因组成，他观察到二个品系小鼠（k/k和d/d)杂交的子代（F1：k/d）鼠能接受第三个品系小鼠，（a/a)的肿瘤移植，他对这种意外结果解释为H-2基因座含有二个基因（K/D），a/a品系小鼠具有来自k/k小鼠的一个基因（K）和来自d/d小鼠的另一个基因（D）。这种组合衍生自二个染色体上的相应位置分别称为K座（Klocus）和D座(DLoCus),二个座分别编码不同的H-2抗原（K分子和T分子）即I类分子。在不同的品系中，K和D分子可能具有不同的抗原特异性称之为特有抗原（prviateantigen）。在K和D分子之间也存在一引些共同的抗原特异性称之为共有
为H-2K座。D区至少含有二个座，即H-2D座和H-2L座。I-A亚区含有Aα和Bβ二个 座，I-E亚区含E-α和E-β二个座，S区含有6个座。 K和D区基因可编码H-2抗原系，I区基因编码的分子称为I区相关抗原或Ia抗原系 （I-region associated antigen,Ia）。S区基因可分别编码补体成分（C4和B因子 等）、性限制蛋白(sex-Iimited protem,SIP)以及TNF等因子（图5-1） 图5-1小鼠H-2复合体结构示意图 （二）H-2复合体的功能 Kiein于1981年按其功能将MHC基因座分为4类，即Ⅰ类座包括K、D和L座，其 编码的分子称为Ⅰ类分子，即K、D和L分子。Ⅱ类座其编码的分子称为Ⅱ类分子即Ia 抗原。Ⅲ类座其编码的分子称为Ⅲ类分子（包括血清因子、补体分子及TNF等）。Ⅳ 类座位于D座右侧，是否属于H-2复合体尚未确定，但与H-2连锁，它包括Tla座和Qa 座，其编码的分子称为Ⅳ类分子（Tla分子和Qa分子）。 1．Ⅰ类基因（H-2K，H-2D基因）Snell于50年代偶然发现H-2基因座不是由一 个基因组成，他观察到二个品系小鼠(k/k和d/d)杂交的子代（F1：k/d）鼠能接受第 三个品系小鼠，(a/a)的肿瘤移植，他对这种意外结果解释为H-2基因座含有二个基因 （K/D）,a/a品系小鼠具有来自k/k小鼠的一个基因（K）和来自d/d小鼠的另一个基因 （D）。这种组合衍生自二个染色体上的相应位置分别称为K座（K locus）和D座 (DLocus),二个座分别编码不同的H-2抗原（K分子和T分子）即Ⅰ类分子。 在不同的品系中，K和D分子可能具有不同的抗原特异性称之为特有抗原 （prviate antigen）。在K和D分子之间也存在一引些共同的抗原特异性称之为共有
抗原（publicantigen)。不同的抗原特异性可用编码抗原基因座名称和按检出顺序标明之，如K33、D2等。在一条染色体上K和D座存在的基因总合称为H-2的单体型（haplotype），不同的单体型可用小写字母表示之。如C57BL品系小鼠的H-2单体型为H-2b，它的二个基因座编码的抗原特异性为K33和D2。2.工类基因（免疫应答基因）近年来对免疫应答的遗传控制进行了系统研究，证明运动对许多抗原的免疫应答是受常染色体显性基因控制，称此基因为免疫应答基因（immuneresponsegene,Ir基因）。McDevitt等研究了小鼠对人工合成多肽体抗原的免疫应答，首先证明了Ir基因与H-2复合体呈连锁关系，定位于H-2K和H-2D座之间，因与免疫应答相关，故称此区段为区。通过不同品系小鼠之间交配获得一种具有相同K和D基因的特殊重组体。有这种重组体小鼠进行相互免疫，惊奇地发现在K和D基因之间的染色体区段也控制细胞膜表面的同种异型抗原，将这种新发现的同种异型抗原称为I区相关抗原，即la抗原。这种抗原与K和D分子不同，它主要存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及活化的T细胞上，而在其它组织上均未能发现la抗原的存在。其后证明la分子与多肽抗原呈递相关。3.Ⅲ类类基（系指H-2S区的基因）此区含有6个座，包括C4、C2、Bf、Slp、TNF等基因。分别编码C4分子、C2分子、补体B因子，性限制蛋白及肿瘤坏死因子（TNF）等。二、人类HLA基因复合体对人主要组织兼容性抗原系统及其基因复合体的认识比小鼠约晚10年，法国学者Dausset在1958年首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。后者所针对的抗原即人类主要组织相溶性抗原。由于该抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，而且白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HAL)；人类MHC，即编码HLA的基因群自然数为HAL复合体。（一）HLA复合体定位及结构
抗原(public antigen)。不同的抗原特异性可用编码抗原基因座名称和按检出顺序标明 之，如K33、D2等。 在一条染色体上K和D座存在的基因总合称为H-2的单体型（haplotype）,不同的 单体型可用小写字母表示之。如C57BL品系小鼠的H-2单体型为H-2b,它的二个基因座 编码的抗原特异性为K33和D2。 2．Ⅱ类基因（免疫应答基因）近年来对免疫应答的遗传控制进行了系统研究，证 明运动对许多抗原的免疫应答是受常染色体显性基因控制，称此基因为免疫应答基因 （immune response gene,Ir基因）。McDevitt等研究了小鼠对人工合成多肽体抗原 的免疫应答，首先证明了Ir基因与H-2复合体呈连锁关系，定位于H-2K和H-2D座之 间，因与免疫应答相关，故称此区段为I区。 通过不同品系小鼠之间交配获得一种具有相同K和D基因的特殊重组体。有这种重 组体小鼠进行相互免疫，惊奇地发现在K和D基因之间的染色体区段也控制细胞膜表面 的同种异型抗原，将这种新发现的同种异型抗原称为I区相关抗原，即Ia抗原。这种抗 原与K和D分子不同，它主要存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及活化的T细胞 上，而在其它组织上均未能发现Ia抗原的存在。其后证明Ia分子与多肽抗原呈递相 关。 3．Ⅲ类类基（系指H-2S区的基因）此区含有6个座，包括C4、C2、Bf、Slp、 TNF等基因。分别编码C4分子、C2分子、补体B因子，性限制蛋白及肿瘤坏死因子 （TNF）等。 二、人类HLA基因复合体 对人主要组织兼容性抗原系统及其基因复合体的认识比小鼠约晚10年，法国学者 Dausset在1958年首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清 中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。后者所针对的抗原即人类主要组织相溶性抗 原。由于该抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，而且白细胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人类MHC，即编码HLA的基因群自然数为HAL复合体。 （一）HLA复合体定位及结构
HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3.5~4.0×干个碱基对，占人体整个基因组的1/3000。图5-2显示HLA复合体结构。HLA复合体共有数十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三类。HLA复合体卷丝点第六号菜包伪补体基因D区HLA-IHL.A-1c00~1200kb1030kl1500-2030kb3503-4300kb图5-2人类HLA复合体结构示意图1.HLA-I类基因在I基因区内存在多达31个有关的I类基因座,其中HLA-A、HLA-B和HLA-C为经典的HLA-I类基因,其它基因的产物分布有限,且其功能不明,另外还有许多伪基因2.HLA-Ⅱ类基因HLA-Ⅱ类基因区包括近30个基因座,其中经典的Ⅱ类基因一般指DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。近年来，陆续发现了一些位于工类基因区的新基因座，其中某些基因的产物与内源性抗原的处理与呈递有关。3.HLA-Ⅲ类基因HLA-Ⅱ类基因区域至少已发现36个基因座，其中C2、C4、Bf座编码相应的补体成分，另外还有21羧化酶基因（CYP21A、B）肿瘤坏死因子基因（TNFA、B）以及热休克蛋白70（heatshockprotein70,HSP70）基因。补体C4由二个不同的基因（C4A与C4B）编码。HLA-类基因区结构见图5-3
HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3.5～4.0×千个碱 基对，占人体整个基因组的1/3000。图5-2显示HLA复合体结构。HLA复合体共有数 十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三 类。 图5-2人类HLA复合体结构示意图 1．HLA-Ⅰ类基因在Ⅰ基因区内存在多达31个有关的Ⅰ类基因座,其中HLA-A、 HLA-B和HLA-C为经典的HLA-Ⅰ类基因,其它基因的产物分布有限,且其功能不明,另外 还有许多伪基因. 2.HLA-Ⅱ类基因HLA-Ⅱ类基因区包括近30个基因座,其中经典的Ⅱ类基因一般指 DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。近年来，陆续发现了一 些位于Ⅱ类基因区的新基因座，其中某些基因的产物与内源性抗原的处理与呈递有 关。 3．HLA-Ⅲ类基因HLA-Ⅲ类基因区域至少已发现36个基因座，其中C2、C4、Bf 座编码相应的补体成分，另外还有21羧化酶基因（CYP21A、B）肿瘤坏死因子基因 （TNFA、B）以及热休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。补体C4由 二个不同的基因（C4A与C4B）编码。HLA-Ⅲ类基因区结构见图5-3
CYPCYPTNEHSF7021AC4AC2C4BBfA218HHHOa图5-3HLA-Ⅱ基因区结构示意图(二）HLA等位基因及编码产物的命名按WHO-HLA命名委员会发布的资料，仅经典的HLA-I、Ⅱ类座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即达279个。表5-1列出了至1991年11月已识别的HLA特异性。根据该委员会制定的命名原则，凡确定新的HLA抗原特异性都要明确其DNA序列。此外，下列几种情况在HLA特异性编号后加W（workshop）标记。表5-1已识别的HLA特异性（1991）BcADDRDQDFA1Cw1Dw1DR1DQ1DPw1B5 B51 (5)A2Cw2Dw2DQ2B7B5102DR103DPw2A210B703B5103DR2Cw3Dw3DQ3DPw3(2)(7)A3Cw4Dw4DR3DQ4DPW4B8 B52 (5)A9B12B53Cw5Dw5DR4DQ5(1)DPw6B13B54A10Cw6Dw6DR5DQ6(1)(22)B14 B55A11Cw7Dw7DR6DQ7(22)B15B54A19DR7Cw8Dw8DQ18(3)(22)B16 B57DR8A23 (9)Cw9(w3)Dw10DQ19(3)(17)B17B54A24 (9)Cw1(w3)Dw11(w7)DR9(17)A2403DR10B18 B59Dw12(9)A25B21B60Dw13DR11(5)(10)(40)
图5-3 HLA-Ⅲ基因区结构示意图 （二）HLA等位基因及编码产物的命名 按WHO-HLA命名委员会发布的资料，仅经典的HLA-Ⅰ、Ⅱ类座（A、B、C、 DR、DQ、DP）等位基因即达279个。表5-1列出了至1991年11月已识别的HLA特异 性。根据该委员会制定的命名原则，凡确定新的HLA抗原特异性都要明确其DNA序 列。此外，下列几种情况在HLA特异性编号后加W（workshop）标记。 表5-1已识别的HLA特异性（1991） A B C D DR DQ DF A1 B5 B51（5） Cw1 Dw1 DR1 DQ1 DPw1 A2 B7 B5102 Cw2 Dw2 DR103 DQ2 DPw2 A210 （2） B703 B5103 （7） Cw3 Dw3 DR2 DQ3 DPw3 A3 B8 B52（5） Cw4 Dw4 DR3 DQ4 DPw4 A9 B12 B53 Cw5 Dw5 DR4 DQ5(1) DPw6 A10 B13 B54 （22） Cw6 Dw6 DR5 DQ6(1) A11 B14 B55 （22） Cw7 Dw7 DR6 DQ7 A19 B15 B54 （22） Cw8 Dw8 DR7 DQ18(3) A23（9） B16 B57 （17） Cw9(w3) Dw10 DR8 DQ19(3) A24（9） B17 B54 （17） Cw1(w3) Dw11(w7) DR9 A2403 （9） B18 B59 Dw12 DR10 A25 （10） B21 B60 （40） Dw13 DR11(5)
A26B22 B61Dw14DR12(5)(10)(40)B27B62A28Dw15DR13(5)(15)A29B35 B63Dw16DR13(6)(19)(15)A30B37B64kDw17(w7)DR14(6)(19)(14)A31B38(16B65Dw18(w6)DR1403(19)(14)A32B39(16)B67Dw19(w6)DR1404(19)A33Dw20B40 B70DR15(2)(19)A34B4005(21)Dw21DR16(2)(10)B71(70)A36Dw22DR17(3)B41 B72(70)A43B42B73Dw23DR18(3)A66B44(12)DR51(10)B75(15)A68B45(12)Dw24(28)B76(15)A69Dw25DR52B46B77(15)(28)B47B7801B48A74B49 (21)B-26DR53(19)Bw4B50 (21)Bw6①BW4和BW6作为表位以其它B座等位基因个区别；②C座的特异性加W，以与补体相区分：③由经典细胞学分型方法鉴定D和DP特异性加W。（三）HLA复合机遗传特征HLA复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特征。1．单体型遗传方式HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个单体型（haplotype）。在
A26 （10） B22 B61 （40） Dw14 DR12(5) A28 B27 B62 （15） Dw15 DR13(5) A29 （19） B35 B63 （15） Dw16 DR13(6) A30 （19） B37B64k （14） Dw17(w7) DR14(6) A31 （19） B38（16 B65 （14） Dw18(w6) DR1403 A32 （19） B39（16）B67 Dw19(w6) DR1404 A33 （19） B40 B70 Dw20 DR15(2) A34 （10） B4005(21) B71(70) Dw21 DR16(2) A36 B41 B72(70) Dw22 DR17(3) A43 B42 B73 Dw23 DR18(3) A66 （10） B44(12) B75(15) DR51 A68 （28） B45(12) B76(15) Dw24 A69 （28） B46 B77(15) Dw25 DR52 A74 （19） B47 B7801 B-26 DR53 B48 B49（21） Bw4 B50（21） Bw6 ①Bw4和Bw6作为表位以其它B座等位基因个区别；②C座的特异性加w,以与补体 相区分；③由经典细胞学分型方法鉴定D和DP特异性加W。 （三）HLA复合机遗传特征 HLA复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特征。 1．单体型遗传方式HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色 体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个单体型（haplotype）。在
遗传过程中，HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。有必要区分HLA表型、基因型与单体型这三个概念。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型（phenotype）；HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型（genotype）；HLA基因在同一条染色体上的组合称为单体型（haplotype）（表5-2)。甲丙乙受检者A1 A2A1A1A1A1B8 B8B8 B12B8 B12表型HLA-A1、2:B8、12HLA-A1:B8、12HLA-A1、B8HLA-A1、A1HLA-A1、A1HLA-A1、A2基因型HLA-B8、B12HLA-B8、B12HLA-B8、B8单体型HLA-A1、B8/A2、B12HLA-A1、B8/A1、B12HLA-A1、B8/A1、B8二倍体（diploid）生物的每一细胞均有两个同源染色体组，分别来自父母双方。故子女的HLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方。在同胞之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率各占25%；有一个单体型相同的机率占50%。至于亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只能有一个单体型相同（图5-40。这一遗传特点在器官移植供者的选择以及法医的亲子鉴定中得到了应用。Y母All1A2A10A2B8B35B40B16abed2Al1[A2AIA10A2|JA2A2|[A10子B8B40B8B16B35B40B35B16bdadbe图5-4HLA单体型遗传示意图注：a、b、C、d代表单体型A1、B8、A2、B35等代表HLA基因座等位基因
遗传过程中，HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。有必要区分HLA 表型、基因型与单体型这三个概念。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型 （ phenotype ） ；HLA 基 因 在 体 细 胞 两 条 染 色 体 上 的 组 合 称 为 基 因 型 （genotype）；HLA基因在同一条染色体上的组合称为单体型（haplotype）（表5- 2）。 受检者 甲 A1 A2 B8 B12 乙 A1 A1 B8 B12 丙 A1 A1 B8 B8 表型 HLA-A1、2：B8、12 HLA-A1：B8、12 HLA-A1、B8 基因型 HLA-A1、A2 HLA-B8、B12 HLA-A1、A1 HLA-B8、B12 HLA-A1、A1 HLA-B8、B8 单体型 HLA-A1、B8/A2、B12 HLA-A1、B8/A1、B12 HLA-A1、B8/A1、B8 二倍体（diploid）生物的每一细胞均有两个同源染色体组，分别来自父母双方。 故子女的HLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方。在同胞之间比较HLA单体型 型别只会出现下列三种可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率各占25%；有 一个单体型相同的机率占50%。至于亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只 能有一个单体型相同（图5-40。这一遗传特点在器官移植供者的选择以及法医的亲子 鉴定中得到了应用。 图5-4HLA单体型遗传示意图 注：a、b、c、d代表单体型 A1、B8、A2、B35等代表HLA基因座等位基因
2.多态性现象多态性（polymorphism）是指在一随机婚配的群体中，染色体司一基因座有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。HLA复合体是今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。HA的多态性现象乃由于下列原因所致：复等位基因（multiplealleles）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。前已述及，HLA复合体的每一座均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。②共显性(codominance)；一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级。因此，除了同卵双生外，无关人体间HA型别全相同的可能性极小。HLA的高度多态性显示了遗传背景的多样性，这可能是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，从而维持种属的生存与延续具有重要的生物意义，但也对组织移植过程中寻找配型合的供体带来很大的难3：连锁不平衡HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率是指某一特定等位基因与该基因座中全部等位基因总和的比例。随机婚配的群体中，在无新的突变和自然选择的情况下，基因频率可以代代维持不变，由于HLA复合体和各基因座是紧密连锁的，若各座的等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型型别的出现频率应等于该单体型各基因比其它基因能更多或更少地锁在起，从而出现连锁不平衡（linkagedisepuilibrium）。例如，在北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率为0.17×0.11=0.019。但实际所测行的A1-B8单体型频率是0.088故A1-B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（^0.088-0.19=0.069）为连锁不平衡参数。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚第二节MHC抗原一、HLA抗原的分子结构1987年Bjorkman等首先借助X线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。其后，其它HLA-I、Ⅱ类分子结构的研究也取得了进展，从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释
2．多态性现象 多态性（polymorphism）是指在一随机婚配的群体中，染色体 同一基因座有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知 人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。HLA的多态性现象乃由于下列原因所 致：①复等位基因（multiple alleles）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因 称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。前 已述及，HLA复合体的每一座均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的 最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。② 共显性(codominance)；一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等 位基因均为共显性，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级。因 此，除了同卵双生外，无关个体间HLA型别全相同的可能性极小。 HLA的高度多态性显示了遗传背景的多样性，这可能是高等动物抵御不利环境因 素的一种适应性表现，从而维持种属的生存与延续具有重要的生物意义，但也对组织 移植过程中寻找配型合的供体带来很大的困难。 3．连锁不平衡HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率是指某 一特定等位基因与该基因座中全部等位基因总和的比例。随机婚配的群体中，在无新 的突变和自然选择的情况下，基因频率可以代代维持不变，由于HLA复合体和各基因 座是紧密连锁的，若各座的等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型型别的出现 频率应等于该单体型各基因比其它基因能更多或更少地连锁在起，从而出现连锁不平 衡（linkage disepuilibrium）。例如，在北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别为 0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率为0.17×0.11=0.019。但实际 所测行的A1-B8单体型频率是0.088故A1-B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间 的差值（△0.088-0.19=0.069）为连锁不平衡参数。在HLA复合体中已发现有50对以 上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。 第二节MHC抗原 一、HLA抗原的分子结构 1987年Bjorkman等首先借助X线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。 其后，其它HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子结构的研究也取得了进展，从而对这些分子的生物学功 能提供了较确切的解释
(一）HLA-I类分子所有的HLA-I类分子均含有二条分离的多肽链，一条是由MHC基因编码的α链或称重链（44kD）。根据对HLA-A2和Aw68分子的晶体结构分析，I类分子可分为四个区：（图5-5）：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。I类分子的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。I类分子与TC细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。I类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持I类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。股结合区微球蛋白免疫球斑白样区黄麟区胸浆区图5-5HLA-I类分子结构示意图(二)HLA-Ⅱ类分子所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链（α、β）组成。二条链的基本结构相似，但分别由不同的MHC基因编码，且均具有多态性。虽然Ⅱ类分子的晶体衍射结构尚未得到，但光谱分析已证明与I类分子具有某种相似性。Ⅱ类分子二条多肽链也可分为四个区，见（图10-6）：①肽结合区：α链与β链的胞外部位均可再分为二
（一）HLA-Ⅰ类分子 所有的HLA-Ⅰ类分子均含有二条分离的多肽链，一条是由MHC基因编码的α链或 称重链（44kD）。根据对HLA-A2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为四 个区：（图5-5）：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸 残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽 状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。Ⅰ类分子 的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨 基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。Ⅰ类分子与TC细胞表面CD8分子的结 合部位即在α3片段。Ⅰ类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号 染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片 段的相互作用对维持Ⅰ类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜 区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆 区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。 图5-5HLA-Ⅰ类分子结构示意图 （二）HLA-Ⅱ类分子 所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链（α、β）组成。二条链的基本 结构相似，但分别由不同的MHC基因编码，且均具有多态性。虽然Ⅱ类分子的晶体衍 射结构尚未得到，但光谱分析已证明与Ⅰ类分子具有某种相似性。Ⅱ类分子二条多肽 链也可分为四个区，见（图10-6）：①肽结合区：α链与β链的胞外部位均可再分为二
个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2。肽结合区包括α1和β1片段，该二片段构成肽结合的裂隙（cleft），约可容纳14个氨基酸残基。Ⅱ类分子的多态性残基主要集中在α1和1片段，这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构，也决定了与肽类结合以及T细胞识别的特异性和亲和力。②lg样区：此区由α2和β2片段组成，两者均含链内二硫键，并属于Ig基因超家族。在抗原呈递过程中，TH细胞的CD4分子与Ⅱ类分子结合的部位即位于该g样非多肽态区域。③跨膜区和胞浆区：该二区与I类分子α链的相应区域结构相似。二、HLA抗原的组织分布各类HLA抗原的组织分布不同。I类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。除某些特殊血型者外，成熟的红细胞一般不表达I类抗原。不同的组织细胞表达I类抗原的密度各异。外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含I类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表送I类抗原。Ⅱ类抗原主要表送在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞，树突状细胞，激活的t细胞等，内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出HLA-Ⅱ抗原。另外，某些组织细胞在病理情况下也可异常表达Ⅱ类抗原。I、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但也可能现于体液中，血清、尿液、睡液、精液及乳汁中均已检出可溶性HLA-I、Ⅱ类抗原。HLA-Ⅲ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。三、HLA抗原表达的调控在各类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度，可以受不同的因素调节一般认为，调控HLA分子表达的主要环节是转录速率。可能影响HLA分子表达的因素有：组织细胞的分化阶段：HLA分子是造血干细胞和某些免疫细胞的分化抗原，在细胞分化、成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。例如HLA-DQ分子是人单核细胞的成熟标记；类抗原仅表达在激活的T细胞表面。②某些疾病状态：某些传染性疾病、免疫性疾病、造血系统疾病以及肿瘤均可影响HLA抗原表达。如AIDS病患者单核细胞HLA-Ⅱ类抗原表达明显减少，某些肿瘤细胞表面HLA-I类抗原表达减少。③生物活性物质：某些细胞因子，例如三类干扰素（α、β、Y）以及TNFα、THFβ均可增强不同类型细胞HLA-I类抗原表达；具有Ⅱ类抗原诱生能力的细胞因子包括IFNy、TNFα、IL-6及GM-CSF等。此外，某些激素、某些神经递质和神经肽也可影响HLA分子表达
个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2。肽结合区包括α1和β1片 段，该二片段构成肽结合的裂隙（cleft），约可容纳14个氨基酸残基。Ⅱ类分子的多 态性残基主要集中在α1和β1片段，这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构，也决 定了与肽类结合以及T细胞识别的特异性和亲和力。②lg样区：此区由α2和β2片段组 成，两者均含链内二硫键，并属于lg基因超家族。在抗原呈递过程中，TH细胞的CD4 分子与Ⅱ类分子结合的部位即位于该lg样非多肽态区域。③跨膜区和胞浆区：该二区 与Ⅰ类分子α链的相应区域结构相似。 二、HLA抗原的组织分布 各类HLA抗原的组织分布不同。Ⅰ类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面，包 括血小板和网织红细胞。除某些特殊血型者外，成熟的红细胞一般不表达Ⅰ类抗原。 不同的组织细胞表达Ⅰ类抗原的密度各异。外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含Ⅰ类 抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表 达Ⅰ类抗原。Ⅱ类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞，树 突状细胞，激活的t细胞等，内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出HLA-Ⅱ抗原。 另外，某些组织细胞在病理情况下也可异常表达Ⅱ类抗原。Ⅰ、Ⅱ类抗原主要分布在 细胞表面，但也可能现于体液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出可溶性 HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原。HLA-Ⅲ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。 三、HLA抗原表达的调控 在各类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度，可以受不同的因素调节。 一般认为，调控HLA分子表达的主要环节是转录速率。可能影响HLA分子表达的因素 有：①组织细胞的分化阶段：HLA分子是造血干细胞和某些免疫细胞的分化抗原，在 细胞分化、成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。例如HLA-DQ分子是人 单核细胞的成熟标记；Ⅱ类抗原仅表达在激活的T细胞表面。②某些疾病状态：某些传 染性疾病、免疫性疾病、造血系统疾病以及肿瘤均可影响HLA抗原表达。如AIDS病患 者单核细胞HLA-Ⅱ类抗原表达明显减少，某些肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类抗原表达减 少。③生物活性物质：某些细胞因子，例如三类干扰素（α、β、γ）以及TNFα、 THFβ均可增强不同类型细胞HLA-Ⅰ类抗原表达；具有Ⅱ类抗原诱生能力的细胞因子 包括IFNγ、TNFα、IL-6及GM-CSF等。此外，某些激素、某些神经递质和神经肽也可 影响HLA分子表达