第五章抗菌药物概论 一、常用的术语 1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。 ①窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗茵药。 ②广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药， 2.抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 一般采用体外方法定量测定抗菌活性。 能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度称最低抑菌浓度(MIC),能够杀灭培养基内细菌（即杀死 99.9%受试微生物)的最低浓度称为最低杀菌浓度(NBC)。 3.化疗指数：某药的动物半数致死量(LD50)与该药动物的半数有效量(ED50)的比值称化疗指数，以此评 价药物的安全性。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。 4.抗菌后效应(PE)当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部 排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。 二、主要作用机制 (一)抑制细菌细胞壁合成 B-内酰胺类抗生素和青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肚酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能 合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。 (二)抑制细胞膜功能 通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，多粘菌素、制霉菌素、两性霉素等均可以使胞浆膜通透性增 加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用。 (三)抑制或干扰蛋白质合成 氨基糖苷类、四环素类抗生素：作用于细菌核糖体的305亚基 氯霉素、克林霉素、大环内酯类：作用于50S亚基，分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延 长阶段和终止阶段，而抑制菌体蛋白质合成 (四)影响核酸代谢 1.隆诺酮类：抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ），抑制敏感细菌的DNA复制和RNA的转录，从而导致细菌死亡。 2,利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。 3磺胺类：抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成。 三、细菌耐药性 由于抗菌药物的广泛使用，各种微生物势必加强其防御能力，抵御抗菌药物的侵入，从而使微生物对抗菌药 物的敏感性降低甚至消失，此称为耐药性或抗药性
第五章 抗菌药物概论 一、常用的术语 1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。 ①窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗菌药。 ②广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药。 2.抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 一般采用体外方法定量测定抗菌活性。 能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度称最低抑菌浓度（MIC），能够杀灭培养基内细菌（即杀死 99.9%受试微生物）的最低浓度称为最低杀菌浓度（MBC）。 3.化疗指数：某药的动物半数致死量（LD50）与该药动物的半数有效量（ED50）的比值称化疗指数，以此评 价药物的安全性。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。 4.抗菌后效应（PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部 排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。 二、主要作用机制 （一）抑制细菌细胞壁合成 β-内酰胺类抗生素和青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能 合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。 （二）抑制细胞膜功能 通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，多粘菌素、制霉菌素、两性霉素等均可以使胞浆膜通透性增 加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用。 （三）抑制或干扰蛋白质合成 氨基糖苷类、四环素类抗生素：作用于细菌核糖体的30S亚基。 氯霉素、克林霉素、大环内酯类：作用于50S亚基，分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延 长阶段和终止阶段，而抑制菌体蛋白质合成。 （四）影响核酸代谢 1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ），抑制敏感细菌的DNA复制和mRNA的转录，从而导致细菌死亡； 2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。 3.磺胺类：抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成。 三、细菌耐药性 由于抗菌药物的广泛使用，各种微生物势必加强其防御能力，抵御抗菌药物的侵入，从而使微生物对抗菌药 物的敏感性降低甚至消失，此称为耐药性或抗药性
(一)耐药性的种类 1.天然耐药性：是染色体介导的代代相传的耐药性。 2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀 灭。 (二)耐药性产生机制 1.产生灭活酶 ①水解南，耐药菌产生裂解其结构中的B-内酰胺环的B-内酰胺酶，如青霉素、头孢茵素酶和碳青莓烯 酸。 ②纯化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移等。对氨基糖苷类抗生索耐药的革兰阴性菌，可产生多 种纯化酶。 2.改变靶部位抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能 靶部位结合，细菌即可产生耐药性。 3.增加代谢拮抗物磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，使对氨基苯甲酸(PBA)的产量增加20~100倍，从而使 金黄色葡萄球南产生抗药性。 4.改变通透性细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用 5.加强主动外排系统经其外排引起耐药的抗菌药物有四环索、氟喹喏酮类、大环内酯类、氯霉素和B-内酰胺 类等。 6.其他 (1)对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶Ⅱ的结构改变所致 (2)对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药是由于降低了NA聚合酶的亲 和力。 (3)耐红霉素的大肠杆菌中都存在红霉素酯醇，其能酯解红霉素的大环内酯结构。 四、抗菌药物的合理应用及联合应用 (一)明确病因，针对性选药 确定感染部位、致病菌种类及其对抗菌药敏感度为抗菌药合理应用的前提。选择适当的药物进行经验治 疗。 (二)根据药物动力学特征合理用药 1.时间依赖性抗生素：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。 2浓度依赖性抗菌药物：采用每天一次给药可能更合理，不仅能提高峰值浓度，还能明显降低谷浓度，从而提 高疗效，降低毒副作用。 (三)根据患者的生理病理情况合理用药
（一）耐药性的种类 1.天然耐药性：是染色体介导的代代相传的耐药性。 2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀 灭。 （二）耐药性产生机制 1.产生灭活酶 ①水解酶，耐药菌产生裂解其结构中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶，如青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯 酶。 ②钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生索耐药的革兰阴性菌，可产生多 种钝化酶。 2.改变靶部位 抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与 靶部位结合，细菌即可产生耐药性。 3.增加代谢拮抗物 磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加20～100倍，从而使 金黄色葡萄球菌产生抗药性。 4.改变通透性 细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。 5.加强主动外排系统 经其外排引起耐药的抗菌药物有四环索、氟喹喏酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺 类等。 6.其他 （1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶Ⅱ的结构改变所致。 （2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药是由于降低了RNA聚合酶的亲 和力。 （3）耐红霉素的大肠杆菌中都存在红霉素酯酶，其能酯解红霉素的大环内酯结构。 四、抗菌药物的合理应用及联合应用 （一）明确病因，针对性选药 确定感染部位、致病菌种类及其对抗菌药敏感度为抗菌药合理应用的前提。选择适当的药物进行经验治 疗。 （二）根据药物动力学特征合理用药 1.时间依赖性抗生素：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。 2.浓度依赖性抗菌药物：采用每天一次给药可能更合理，不仅能提高峰值浓度，还能明显降低谷浓度，从而提 高疗效，降低毒副作用。 （三）根据患者的生理病理情况合理用药
1新生儿因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差，一些毒性大的抗菌药物，均应尽量避免使用 ①主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。 ②主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。 ③对儿童生长发育有影响的：四环素、氟喹诺酮类。 2.妊娠期，应避免使用对母婴有一定毒性的药物。 3.老年人：肝、肾等器官功能减退，应避免应用毒性大的氨基糖苷类。 4.肾功能减退时不宜或尽量避免使用的药物有：四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基糖苷类、羧苄西林、多黏菌 素类、万古霉素等。 (四)抗菌药物的预防应用 随便预防应用可促进耐药菌株生长和导致二重感染的危险，甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。 (五)其他 1.病毒性感染一般不使用抗菌药物： 2.发热原因不明者不宜用抗菌药物： 3.尽量避免局部应用抗南药物，因其易发生过敏反应和产生耐药南。 五、抗菌药物的联合应用 (一)联合应用目的增强疗效、减少耐药性、扩大抗菌范围、减少药量及毒副反应。 (二)联合用药的指征 1,病因未明而又危及生命的严重感染。 2.混合感染。 3.减缓耐药性的产生 4.降低毒副作用。 5.患者的免疫功能低下 (三)联合用药的协同作用 协同作用是两药联合应用所产生的效应明显超过两者分别应用时效应之和 (四)联合用药的拮抗作用 两种或两种以上药物联合应用时，其抑菌或杀茵作用明显低于每种药物的单独应用，这种现象称为拮抗作 六、联合用药的溢用 联合用药的滥用可产生药物配伍禁忌、药理毒性加大及产生拮抗作用等
1.新生儿因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差，一些毒性大的抗菌药物，均应尽量避免使用。 ①主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。 ②主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。 ③对儿童生长发育有影响的：四环素、氟喹诺酮类。 2.妊娠期，应避免使用对母婴有一定毒性的药物。 3.老年人：肝、肾等器官功能减退，应避免应用毒性大的氨基糖苷类。 4.肾功能减退时不宜或尽量避免使用的药物有：四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基糖苷类、羧苄西林、多黏菌 素类、万古霉素等。 （四）抗菌药物的预防应用 随便预防应用可促进耐药菌株生长和导致二重感染的危险，甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。 （五）其他 1.病毒性感染一般不使用抗菌药物； 2.发热原因不明者不宜用抗菌药物； 3.尽量避免局部应用抗菌药物，因其易发生过敏反应和产生耐药菌。 五、抗菌药物的联合应用 （一）联合应用目的 增强疗效、减少耐药性、扩大抗菌范围、减少药量及毒副反应。 （二）联合用药的指征 1.病因未明而又危及生命的严重感染。 2.混合感染。 3.减缓耐药性的产生 4.降低毒副作用。 5.患者的免疫功能低下。 （三）联合用药的协同作用 协同作用是两药联合应用所产生的效应明显超过两者分别应用时效应之和。 （四）联合用药的拮抗作用 两种或两种以上药物联合应用时，其抑菌或杀菌作用明显低于每种药物的单独应用，这种现象称为拮抗作 用。 六、联合用药的滥用 联合用药的滥用可产生药物配伍禁忌、药理毒性加大及产生拮抗作用等