第二十三章镇痛药 第一节阿片类药物 一、阿片受体激动药 吗啡 【药动学特点】 口服后易吸收，首过消除明显。皮下注射吸收快，30mi后可吸收60%，1/3左右与血浆蛋白结合。游离型吗 啡可分布于全身各组织器官，仅有少量通过血脑屏障进入脑组织。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，大部分经肝时 代谢，主要从肾排泄，少量通过乳汁和胆汁排泄。 【药理作用】 吗啡是阿片受体激动剂，其镇痛、镇静、抑制呼吸和镇咳等作 用均与激动阿片受体有关。 1.对CNS作用 (1)镇痛镇静：具有强大的镇痛作用，明显减轻或消除各种疼痛，对慢性钝痛优于间断性锐痛。还有明显的 镇静作用，消除患者的紧张、恐惧、焦虑不安等情绪。镇痛的同时还可出现欣快感，这是吗啡镇痛效果良好的重要 因素，同时也是吗啡成稳的重要原因。 (2)抑制呼吸：抑制脑干呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺泡内二氧化碳分压升高。剂量越大， 抑制作用就越显著，中毒剂量时，可使呼吸频率减慢至3一4次/分。 (3)其他作用： ①抑制延髓咳嗽中枢，具有强大的镇咳作用。 ②兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，中毒剂量时瞳孔可呈针尖样大小，此为诊断吗啡中毒的重要依 据之一。 ③兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)引起恶心呕吐。 2.外周作用 (1)血管扩张：扩张外周阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。由于呼吸抑制，C02潴 留，引起脑血管扩张，颅内压升高。 (2)对平滑肌作用 ①可引起便秘，原因有四一一 A.兴奋胃肠平滑肌，提高胃实部张力，减慢胃排空速度 B.增加小肠及结肠张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过： C.提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化： D.中枢抑制作用，使便意迟钝
第二十三章 镇痛药 第一节 阿片类药物 一、阿片受体激动药 吗啡 【药动学特点】 口服后易吸收，首过消除明显。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，l／3左右与血浆蛋白结合。游离型吗 啡可分布于全身各组织器官，仅有少量通过血脑屏障进入脑组织。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，大部分经肝脏 代谢，主要从肾排泄，少量通过乳汁和胆汁排泄。 【药理作用】 吗啡是阿片受体激动剂，其镇痛、镇静、抑制呼吸和镇咳等作 用均与激动阿片受体有关。 1.对CNS作用 （1）镇痛镇静：具有强大的镇痛作用，明显减轻或消除各种疼痛，对慢性钝痛优于间断性锐痛。还有明显的 镇静作用，消除患者的紧张、恐惧、焦虑不安等情绪。镇痛的同时还可出现欣快感，这是吗啡镇痛效果良好的重要 因素，同时也是吗啡成瘾的重要原因。 （2）抑制呼吸：抑制脑干呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺泡内二氧化碳分压升高。剂量越大， 抑制作用就越显著，中毒剂量时，可使呼吸频率减慢至3～4次／分。 （3）其他作用： ①抑制延髓咳嗽中枢，具有强大的镇咳作用。 ②兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小，中毒剂量时瞳孔可呈针尖样大小，此为诊断吗啡中毒的重要依 据之一。 ③兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）引起恶心呕吐。 2.外周作用 （1）血管扩张：扩张外周阻力血管和容量血管，使血压下降，可引起体位性低血压。由于呼吸抑制，CO2潴 留，引起脑血管扩张，颅内压升高。 （2）对平滑肌作用 ①可引起便秘，原因有四—— A.兴奋胃肠平滑肌，提高胃窦部张力，减慢胃排空速度； B.增加小肠及结肠张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过； C.提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，减少消化液分泌，延缓食物消化； D.中枢抑制作用，使便意迟钝
②胆道奥狄括约肌收缩，胆道排空障碍，胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛 ③降低子宫平滑肌张力，延长产妇分娩时程。 ④提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。 ⑤大剂量收缩支气管平滑肌，诱发或加重哮喘。 3.免疫系统 对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，抑 制人类免疫缺陷病毒(HV)蛋白诱导的免疫反应等。这可能是吗啡吸食者易感染IV(艾滋病)病毒主要原因 【作用机制】 吗啡是阿片受体激动剂，通过激动阿片受体，减少P物质释放，阻断痛觉冲动传导，从而产生中枢性镇痛作 用。 【临床应用】 1.镇痛 1)短期用于急性锐痛，如严重创伤、烧伤及手术等引起的剧痛： 2)对于心肌梗死引起的剧痛，如血压正常也可使用： 3)长期定量、定时给药用以减轻晚期癌症患者的疼痛 4)对胆绞痛和肾绞痛要加用阿托品一一为什么？ 答：吗啡能止痛，但同时会收缩平滑肌，而后者会加重胆绞痛和肾绞痛。所以加用阿托品(M受体阻断剂)来 松弛平滑肌。 2.心源性哮喘 ①降低呼吸中枢对C02的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。 ②扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。 ③镇静作用有利于消除病人的紧张、恐惧、焦虑不安情绪。 3.止泻适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑面酊。对细菌感染性腹泻，应同时服用 抗菌药。 4.复合麻醉 吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果 【不良反应】 1.耐受性和依赖性连续反复应用后，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。依赖 性包括精神依赖性和身体依赖性，一旦停药产生戒断症状。 2.一般反应治疗量吗啡可引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆纹痛，还可引 起颅内压升高和直立性低血压
②胆道奥狄括约肌收缩，胆道排空障碍，胆囊内压力升高，引起上腹不适甚至胆绞痛。 ③降低子宫平滑肌张力，延长产妇分娩时程。 ④提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留。 ⑤大剂量收缩支气管平滑肌，诱发或加重哮喘。 3.免疫系统 对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，抑 制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应等。这可能是吗啡吸食者易感染HIV（艾滋病）病毒主要原因。 【作用机制】 吗啡是阿片受体激动剂，通过激动阿片受体，减少P物质释放，阻断痛觉冲动传导，从而产生中枢性镇痛作 用。 【临床应用】 1.镇痛 1）短期用于急性锐痛，如严重创伤、烧伤及手术等引起的剧痛； 2）对于心肌梗死引起的剧痛，如血压正常也可使用； 3）长期定量、定时给药用以减轻晚期癌症患者的疼痛； 4）对胆绞痛和肾绞痛要加用阿托品-为什么？ 答：吗啡能止痛，但同时会收缩平滑肌，而后者会加重胆绞痛和肾绞痛。所以加用阿托品（M受体阻断剂）来 松弛平滑肌。 2.心源性哮喘 ①降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。 ②扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。 ③镇静作用有利于消除病人的紧张、恐惧、焦虑不安情绪。 3.止泻 适用于非细菌性急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊。对细菌感染性腹泻，应同时服用 抗菌药。 4.复合麻醉 吗啡具有镇静、镇痛等作用，常作手术前用药，有时也在术中与其他麻醉药物配合，以提高麻醉效果。 【不良反应】 1.耐受性和依赖性 连续反复应用后，形成耐受性，表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。依赖 性包括精神依赖性和身体依赖性，一旦停药产生戒断症状。 2.一般反应 治疗量吗啡可引起眩晕、头痛、恶心呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛，还可引 起颅内压升高和直立性低血压
3.急性中毒可引起昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。 抢救措施：人工呼吸，吸氧，补液，并使用吗啡拮抗药纳洛酮。 4.禁忌证 禁用于分娩及哺乳妇女、新生儿、支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功 能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退志者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。 【阿片类药物溢用及其治疗】 1.阿片类药物溢用一一俗称吸毒 滥用的药物有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最 海洛因极易通过血脑屏障，注射后1m内可产生全身温暖感、精力旺盛和强烈的欣快感，持续45s至数分 钟，随后表现为镇静和安宁 阿片类药物滥用者停药后6一10h开始出现戒断症状，36一48h症状最严重，3天后逐渐减轻，1周后主要症状徐 缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。 2.脱毒治疗方法 (1)药物替代递减法：采用美沙酮或丁丙诺啡等代替海洛因、吗啡等，适用于长时间的维持治疗。 替代疗法是一种“以小毒攻大毒“的替代和递减性的脱毒治疗方法，国外使用较普遍。 (2)2受体激动药：可乐定改善脱毒期间出现的恶心、呕吐、腹痛、出汗、心率加速及血压升高等症状 联系知识点(2受体激动的效应)。 (3)自然戒断法：也称冻火鸡疗法或干戒法（戒毒时吸毒者畏寒颤抖、汗毛竖起，浑身起鸡皮疙瘩，犹如 火鸡皮)，即停掉毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。 (4)亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状在睡眠时出现， 痛苦小，费用低。 可待因（甲基吗啡） 具有镇痛和镇咳作用，镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用，几乎不产生欣快感， 很少成瘾。临床用于各种手术后疼痛、骨折、癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、神经痛等中度以上疼痛的止痛。与 解热镇痛药合用有协同作用。也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。 第二节人工合成的镇痛药 哌替啶（度冷丁） 【药理作用特点】 ①镇痛强度相当于吗啡的1/10，持续时间2~4h。 ②抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对02的敏感性较吗啡弱
3.急性中毒 可引起昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、血压降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。 抢救措施：人工呼吸，吸氧，补液，并使用吗啡拮抗药纳洛酮。 4.禁忌证 禁用于分娩及哺乳妇女、新生儿、支气管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功 能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退患者和颅脑损伤所致的颅内压升高者。 【阿片类药物滥用及其治疗】 1.阿片类药物滥用——俗称吸毒 滥用的药物有海洛因、吗啡、哌替啶、粗制阿片、二氢埃托啡、美沙酮和丁丙诺啡，其中海洛因滥用最 多。 海洛因极易通过血脑屏障，注射后1min内可产生全身温暖感、精力旺盛和强烈的欣快感，持续45s至数分 钟，随后表现为镇静和安宁。 阿片类药物滥用者停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重，3天后逐渐减轻，l周后主要症状徐 缓消除，失眠、焦虑、烦躁和不适感会迁延较长一段时间。 2.脱毒治疗方法 （1）药物替代递减法：采用美沙酮或丁丙诺啡等代替海洛因、吗啡等，适用于长时间的维持治疗。 替代疗法是一种"以小毒攻大毒"的替代和递减性的脱毒治疗方法，国外使用较普遍。 （2）α2受体激动药：可乐定改善脱毒期间出现的恶心、呕吐、腹痛、出汗、心率加速及血压升高等症状—— 联系知识点（α2受体激动的效应）。 （3）自然戒断法：也称冻火鸡疗法或干戒法（戒毒时吸毒者畏寒颤抖、汗毛竖起，浑身起鸡皮疙瘩，犹如 火鸡皮），即停掉毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒断症状的痛苦。 （4）亚冬眠疗法：采用盐酸氯丙嗪与异丙嗪联合应用，使患者处于亚冬眠状态，戒断症状在睡眠时出现， 痛苦小，费用低。 可待因（甲基吗啡） 具有镇痛和镇咳作用，镇痛为吗啡的1／12，镇咳为吗啡的1／4。无明显镇静作用，几乎不产生欣快感， 很少成瘾。临床用于各种手术后疼痛、骨折、癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、神经痛等中度以上疼痛的止痛。与 解热镇痛药合用有协同作用。也作为中枢性镇咳药，用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。 第二节 人工合成的镇痛药 哌替啶（度冷丁） 【药理作用特点】 ①镇痛强度相当于吗啡的1／10，持续时间2～4h。 ②抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对CO2的敏感性较吗啡弱
③提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。 ④引起胆道括钓肌痉李，提高胆道内压力，但比吗啡弱。 ⑤可产生欣快感和成意性，但较吗啡弱。 芬太尼一一速效、强效、短效。 镇痛作用比吗啡强100倍。显效快，维持时间短，仅1一2h。临床主要用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合 用于神经松弛镇痛，以完成某些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。 美沙酮（美散痛）-—一海洛因替代药。 镇痛作用强度和持续时间与吗啡相当，缩瞳、便秘、升高胆道内压力和抑制呼吸等作用亦较吗啡轻。 用于创伤、手术后、晚期癌肿等引起的剧痛。也常用于吗啡和海洛因等成瘾者脱毒治疗时的替代药物。 曲马多 镇痛作用与喷他佐辛相似，镇咳效力为可待因的1/2。治疗量不抑制呼吸，对心血管功能无明显影响，亦不产 生便秘。长期应用也可能产生依赖性。适用于外科、产科手术及晚期肿瘤疼痛等中度及重度急慢性疼痛。 第三节阿片受体拮抗剂 纳洛酮和纳曲酮 【药理作用】 本身无明显药理效应，但与阿片受体的亲和力比吗啡强，能阻止吗啡和阿片类物质与阿片受体结合一一竞 争性拮抗药。 吗啡中毒志者仅需注射小剂量即能迅速翻转吗啡的作用，1~2mi使呼吸抑制现象消失，增加呼吸频率。 吗啡依赖者应用纳洛酮或纳曲酮后迅速诱发出戒断症状。 【临床应用】 用于阿片类药物中毒，迅速缓解呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者复苏。还用于乙醇中毒、中重度 一氧化碳中毒、缺血性脑血管疾病、心力衰竭等治疗。 【实战演习】 A型题 1.吗啡一般不用于 A.癌性剧痛 B.神经压迫性疼痛 C.心肌梗死性心前区剧痛 D.胆纹痛及肾纹痛。 E.急性锐痛
③提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。 ④引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。 ⑤可产生欣快感和成瘾性，但较吗啡弱。 芬太尼-速效、强效、短效。 镇痛作用比吗啡强100倍。显效快，维持时间短，仅1～2h。临床主要用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合 用于神经松弛镇痛，以完成某些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。 美沙酮（美散痛）-海洛因替代药。 镇痛作用强度和持续时间与吗啡相当，缩瞳、便秘、升高胆道内压力和抑制呼吸等作用亦较吗啡轻。 用于创伤、手术后、晚期癌肿等引起的剧痛。也常用于吗啡和海洛因等成瘾者脱毒治疗时的替代药物。 曲马多 镇痛作用与喷他佐辛相似，镇咳效力为可待因的1／2。治疗量不抑制呼吸，对心血管功能无明显影响，亦不产 生便秘。长期应用也可能产生依赖性。适用于外科、产科手术及晚期肿瘤疼痛等中度及重度急慢性疼痛。 第三节 阿片受体拮抗剂 纳洛酮和纳曲酮 【药理作用】 本身无明显药理效应，但与阿片受体的亲和力比吗啡强，能阻止吗啡和阿片类物质与阿片受体结合——竞 争性拮抗药。 吗啡中毒患者仅需注射小剂量即能迅速翻转吗啡的作用，l～2min使呼吸抑制现象消失，增加呼吸频率。 吗啡依赖者应用纳洛酮或纳曲酮后迅速诱发出戒断症状。 【临床应用】 用于阿片类药物中毒，迅速缓解呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者复苏。还用于乙醇中毒、中重度 一氧化碳中毒、缺血性脑血管疾病、心力衰竭等治疗。 【实战演习】 A型题 1.吗啡一般不用于 A.癌性剧痛 B.神经压迫性疼痛 C.心肌梗死性心前区剧痛 D.胆绞痛及肾绞痛. E.急性锐痛
[答疑编号111230101] 【正确答案」B 2.吗啡急性中毒致死的主要原因是 A.大脑皮层深度抑制 B.呼吸肌麻痹 C.血压过低 D.心跳骤停 E.延脑过度兴奋后功能紊乱 [答疑编号111230102] 【正确答案」B 3.吗啡最严重的不良反应是 A.成稳性 B.使秘 C.瞳孔极度缩小 D.恶心呕吐 E排尿困难 [答疑编号111230103) 【正确答案」A
[答疑编号111230101] 『正确答案』B 2.吗啡急性中毒致死的主要原因是 A.大脑皮层深度抑制 B.呼吸肌麻痹 C.血压过低 D.心跳骤停 E.延脑过度兴奋后功能紊乱 [答疑编号111230102] 『正确答案』B 3.吗啡最严重的不良反应是 A.成瘾性 B.便秘 C.瞳孔极度缩小 D.恶心呕吐 E.排尿困难 [答疑编号111230103] 『正确答案』A