第二十二章治疗中枢神经退行性病治疗药 第一节抗帕金森病药 帕金态病发病机制： 帕金森病患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能 减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，使锥体外系功能失调，出现肌张力增高等帕金森病的症状。 左旋多巴一一直正发挥作用的只有1，其他99%乎都是刷作用。 【体内过程】 口服在小肠迅速吸收，0.5一2h达峰值。血浆半衰期较短，约1一3h。口服后99%在肝和肠粘膜和其他外周组纽 多巴脱羧膨脱羧。转李成多巴肢，后者不易透过血脑屏障，在外固引起不良反应。仅有1多进入中枢神经系统。在脑 内脱羧技变成多巴胺，发挥中枢作用。 【药理作用】 左旋多巴进入中枢后转变为多巴胺，补充纹状体中DA的不足，使如A和ACh两种递质重新取得平衡，而产生抗帕 金森病的作用。其作用特点是： ①起效较慢，2~3周后开始生效，1~6个月后才获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及年老衰弱者疗效较差。 ③对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。 【临床应用】 1.帕金森病：治疗各种类型帕金森病，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因盼噻嗪类药物已 阻断了中板多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用。 2.肝性脑病：服用左旋多巴，在脑内转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝性脑病患者意识苏 醒，但不能改善肝脏损伤与肝功能，故不能根治 【不良反应】—一多而重要！ (1)胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐和食欲减退等，与DA兴奋延髓催吐化学感受区D2受体有关。还可引起腹 气胀、腹痛、腹泻等。 (2)心血管反应：左旋多巴在外周脱羧形成的A,可引起轻度体位性低血压，继续服药可因耐受性而逐渐减 轻或消失。另外，DA可兴奋心脏B受体，引起心律失常、心纹痛和心动过速。少数患者出现眩晕。 (3)精神障碍：表现为失眠、焦虑、疆梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，可能与D“ 作用于大脑边缘叶有关，需减量或更换药物。 (4)运动障碍：高龄患者出现头颈不规则扭动，皱眉和伸舌等不自主运动，年轻患者出现舞蹈样异常运动， 此反应是由于服用大量左旋多巴后纹状体内DA浓度过高，DA受体过兴奋所致。 (5)“开关“现象：即突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），两种现象可交替
第二十二章 治疗中枢神经退行性病治疗药 第一节 抗帕金森病药 帕金森病发病机制： 帕金森病患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能 减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，使锥体外系功能失调，出现肌张力增高等帕金森病的症状。 左旋多巴——真正发挥作用的只有1%，其他99%几乎都是副作用。 【体内过程】 口服在小肠迅速吸收，0.5～2h达峰值。血浆半衰期较短，约1～3h。口服后99%在肝和肠粘膜和其他外周组织 多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，后者不易透过血脑屏障，在外周引起不良反应。仅有1%进入中枢神经系统，在脑 内脱羧转变成多巴胺，发挥中枢作用。 【药理作用】 左旋多巴进入中枢后转变为多巴胺，补充纹状体中DA的不足，使DA和ACh两种递质重新取得平衡，而产生抗帕 金森病的作用。其作用特点是： ①起效较慢，2～3周后开始生效，1～6个月后才获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及年老衰弱者疗效较差。 ③对肌肉僵直及运动困难的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。 【临床应用】 1.帕金森病：治疗各种类型帕金森病，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因吩噻嗪类药物已 阻断了中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用。 2.肝性脑病：服用左旋多巴，在脑内转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝性脑病患者意识苏 醒，但不能改善肝脏损伤与肝功能，故不能根治。 【不良反应】-多而重要！ （1）胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐和食欲减退等，与DA兴奋延髓催吐化学感受区D2受体有关。还可引起腹 气胀、腹痛、腹泻等。 （2）心血管反应：左旋多巴在外周脱羧形成的DA，可引起轻度体位性低血压，继续服药可因耐受性而逐渐减 轻或消失。另外，DA可兴奋心脏β受体，引起心律失常、心绞痛和心动过速。少数患者出现眩晕。 （3）精神障碍：表现为失眠、焦虑、噩梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，可能与DA 作用于大脑边缘叶有关，需减量或更换药物。 （4）运动障碍：高龄患者出现头颈不规则扭动，皱眉和伸舌等不自主运动，年轻患者出现舞蹈样异常运动， 此反应是由于服用大量左旋多巴后纹状体内DA浓度过高，DA受体过兴奋所致。 （5）"开关"现象：即突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），两种现象可交替
出现，多见于年轻志忠者。 (6)排尿困难：老年人更易发生。 卡比多巴一一左旋多巴的最佳拍档 为外周氨基酸脱羧酶热制剂，不能通过血脑屏障而进入脑，单用无抗帕金森病作用。 和左旋多巴合用时，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胶，降低外周DA的生成，减少副作用，同时使进入中枢 神经系统的左旋多巴增加，使循环血中左旋多巴含量增高5~10倍，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发 挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。 司来吉兰 【药理作用特点】 (1)抑制纹状体中的AO-B(B型单胺氢化酶)，诚少DA降解，增加DA在脑内的浓度。 (2)抑制突触处DA的再摄取而延长多巴胺作用时间。 (3)抑制DA氧化应激过程中羟自由基和超氧阴离子的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓神经元变性和帕金 森病症状的发展。 单独使用时临床症状改善不明显，常与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的”开关“现象 消失。 培高利特 能直接激动1和D2受体，对2受体激动作用强于溴隐亨，对D1受体激动作用较弱，作用强而持久。 通常与左旋多巴合用，主要用于对左旋多巴后期效果不佳或不能耐受左旋多巴的病例。对“开关“现象的疗效明 显，可减少“开关“波动，减轻“关“时的症状。 金刚烷胺一一促进DA、合成，抑制DA再摄取 原为抗病毒药，在预防流感时意外发现有抗帕金森病作用。 机制：促进志者黑质-纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA,增强突触前DA的合成和抑制DA再摄 取，并有直接激动加A受体及较弱的抗胆碱作用。 抗帕金森病的特点：显效快，持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6一8周后疗效逐浙减弱。与左 旋多巴合用，可协同增强药效，减少左旋多巴剂量及不良反应。 用于不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者，对震颤麻痹有明显疗效，对肌肉僵直、运动徐缓均有缓解作用。 溴隐亭一—D2受体强激动药。 (1)小剂量一激动结节=通斗通路的2受体，抽制催乳素和生长激素释放、用王治疗乳溢、闭经、经前期继 合征，缓解周期性乳房痛和乳房结节的症状，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。 (2)大剂量-一激动黑质-纹状体通路的受体，用于治疗帕金森病。治疗帕金森病疗效与左旋多巴相似，优
出现，多见于年轻患者。 （6）排尿困难：老年人更易发生。 卡比多巴——左旋多巴的最佳拍档! 为外周氨基酸脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障而进入脑，单用无抗帕金森病作用。 和左旋多巴合用时，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，降低外周DA的生成，减少副作用，同时使进入中枢 神经系统的左旋多巴增加，使循环血中左旋多巴含量增高5～10倍，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发 挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。 司来吉兰 【药理作用特点】 （1）抑制纹状体中的MA0-B（B型单胺氧化酶），减少DA降解，增加DA在脑内的浓度。 （2）抑制突触处DA的再摄取而延长多巴胺作用时间。 （3）抑制DA氧化应激过程中羟自由基和超氧阴离子的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓神经元变性和帕金 森病症状的发展。 单独使用时临床症状改善不明显，常与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的"开关"现象 消失。 培高利特 能直接激动D1和D2受体，对D2受体激动作用强于溴隐亭，对D1受体激动作用较弱，作用强而持久。 通常与左旋多巴合用，主要用于对左旋多巴后期效果不佳或不能耐受左旋多巴的病例。对"开关"现象的疗效明 显，可减少"开关"波动，减轻"关"时的症状。 金刚烷胺——促进DA、合成，抑制DA再摄取。 原为抗病毒药，在预防流感时意外发现有抗帕金森病作用。 机制：促进患者黑质-纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA，增强突触前DA的合成和抑制DA再摄 取，并有直接激动DA受体及较弱的抗胆碱作用。 抗帕金森病的特点：显效快，持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左 旋多巴合用，可协同增强药效，减少左旋多巴剂量及不良反应。 用于不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者，对震颤麻痹有明显疗效，对肌肉僵直、运动徐缓均有缓解作用。 溴隐亭——D2受体强激动药。 （1）小剂量-激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于治疗乳溢、闭经、经前期综 合征，缓解周期性乳房痛和乳房结节的症状，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。 （2）大剂量-激动黑质-纹状体通路的D2受体，用于治疗帕金森病。治疗帕金森病疗效与左旋多巴相似，优
于金刚烷胺及苯海索，对震颤的作用较明显，特点是显效快，作用时间长。 苯海索（安坦）一一胆碱能受体阻断剂的作用。 中枢性抗胆碱作用强，阻断中枢胆碱受体，减弱黑质一纹状体通路中AGh的作里。抗震颤效果较好，改善僵直及 运动障碍疗效不如左旋多巴。对继发症状如过度流涎有改善作用。 第二节抗记忆障碍药 阿尔茨海默病(D)是一种认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病。胆碱能神经元退行性病变（胆 碱能神经兴奋传递障碍、中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性、神经元数目减少等)是造成D以知障碍的重要因素之 3个胆碱酯酶抑制剂+1个M受体激动剂。 多奈哌齐 是第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高，使脑内Ah增加，改善脑细胞功能。用 于轻、中度D(阿尔茨海默病)的治疗，可改普患者的认知功能及延缓病情发展。 加兰他敏 第二代胆破酯酸的竞争性抑制剂，对神经元中的胆碱酯酶有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域（如突触后 区域)活性最大。主要用于治疗轻、中度D,可能成为治疗AD的首选药。此外，还可用于重症肌无力、进行性肌营 养不良、脊髓灰质炎后遗症等。 石杉碱甲 是一种高选择性的胆碱酯酶可逆性抄制剂，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，可显著改善记忆功能和 认知功能。 适用于老年性记忆功能减退及老年性痴呆患者。 占诺美林一一唯一的受体激动剂。 选择性，受体激动剂，易透过血脑屏，且大脑皮质和纹状体的摄取率较高。太剂量用药可显著改善D患者的 认知能力和行为能力。 练习题 A型题： 1.左旋多巴的药理作用是 A.补充中枢神经系统多巴胺 B阻断胆碱受体 C.阻断多巴胺受体
于金刚烷胺及苯海索，对震颤的作用较明显，特点是显效快，作用时间长。 苯海索（安坦）——胆碱能受体阻断剂的作用。 中枢性抗胆碱作用强，阻断中枢胆碱受体，减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用。抗震颤效果较好，改善僵直及 运动障碍疗效不如左旋多巴。对继发症状如过度流涎有改善作用。 第二节 抗记忆障碍药 阿尔茨海默病（AD）是一种认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病。胆碱能神经元退行性病变（胆 碱能神经兴奋传递障碍、中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性、神经元数目减少等）是造成AD认知障碍的重要因素之 一。 3个胆碱酯酶抑制剂+1个M受体激动剂。 多奈哌齐 是第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高，使脑内ACh增加，改善脑细胞功能。用 于轻、中度AD（阿尔茨海默病）的治疗，可改善患者的认知功能及延缓病情发展。 加兰他敏 第二代胆碱酯酶的竞争性抑制剂，对神经元中的胆碱酯酶有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域（如突触后 区域）活性最大。主要用于治疗轻、中度AD，可能成为治疗AD的首选药。此外，还可用于重症肌无力、进行性肌营 养不良、脊髓灰质炎后遗症等。 石杉碱甲 是一种高选择性的胆碱酯酶可逆性抑制剂，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，可显著改善记忆功能和 认知功能。 适用于老年性记忆功能减退及老年性痴呆患者。 占诺美林——唯一的M受体激动剂。 选择性M1受体激动剂，易透过血脑屏障，且大脑皮质和纹状体的摄取率较高。大剂量用药可显著改善AD患者的 认知能力和行为能力。 练习题 A型题： 1.左旋多巴的药理作用是 A.补充中枢神经系统多巴胺 B.阻断胆碱受体 C.阻断多巴胺受体
D.抑制胆碱酯酶 E.补充中枢神经系统乙酰胆碱 [答疑编号111220101] 【正确答案」A 2.左旋多巴对抗精神病药引起的帕金森综合征无效的原因是 A抗精神病药抑制左旋多巴进入中枢 B.抗精神病药抑制中枢DA的合成 C.抗精神病药引起中枢DA受体下调 D.抗精神病药促进中枢DA的分解 E.抗精神病药阻断中枢DA受体 [答疑编号111220102] 【正确答案」E
D.抑制胆碱酯酶 E.补充中枢神经系统乙酰胆碱 [答疑编号111220101] 『正确答案』A 2.左旋多巴对抗精神病药引起的帕金森综合征无效的原因是 A.抗精神病药抑制左旋多巴进入中枢 B.抗精神病药抑制中枢DA的合成 C.抗精神病药引起中枢DA受体下调 D.抗精神病药促进中枢DA的分解 E.抗精神病药阻断中枢DA受体 [答疑编号111220102] 『正确答案』E