怀化医专《病理学与病理生理学》教案编号 200学年下学期授课教师吴和平 教研室主任审桉签名曹述铁 细胞凋亡与课时授课11月11月11月2311月241月25月日 疾病 教学课题 时间[21日|22日日 星期星期星期星期星期星期 授课对象04级临床医学专业班级9-125-81-417-2013-16 1.掌握细胞凋亡、凋亡蛋白酶、核酸内切酶的概念 2.掌握凋亡时细胞的生物学特征及其与坏死的区别。 目的要求|3.熟悉细胞凋亡的调控:包括细胞凋亡相关因素、凋亡相关基因及其作用。 4.了解细胞凋亡的发生机制。 5.了解细胞凋亡与常见疾病的关系。 ∏.细胞凋亡、凋亡蛋白酶、核酸内切酶的概念。 教学重点2.凋亡时细胞的主要变化以及其与坏死的区别。 及难点3.细胞凋亡的发生机制 4.细胞凋亡的调控:凋亡相关基因及其作用 教法与提问式、启发式教学,理论联系实际,基础联系临床 学法 课型 理论课 教学手段多媒体课件教学 教学 内容 1.细胞凋亡的概念和生物学特征 40min 2.细胞凋亡的过程与调控 时间 3.细胞凋亡与疾病 50min 分配 1.何谓细胞凋亡?其生物学特征是什么? 复习 2.简述细胞凋亡的过程与调控 思考题3.举例说明细胞凋亡在疾病发生中的作用 4.试述细胞凋亡在疾病防治中的意义 1、吴和平、李晓阳主编.《病理学及病理生理学》第一版.湖南科学技术出版社, 2004 2、陈主初主编.病理生理学(七年制).人民卫生出版社 参考资料|3、金惠铭主编病理生理学第六版人民卫生出版社 2004 4、李玉林主编.病理学.第六版.北京.人民卫生出版社 2004 5、叶任高、陆再英主编.内科学.第六版.北京.人民卫生出版社2004 6、高英茂主编.七年制组织学与胚胎学.北京.人民卫生出版社2001 自评 本次课运用启发式教学法,密切联系临床,以提高学生的学习兴趣。结合临床 实例讲授,从病例中提出问题,提高同学们解决实际问题的能力
怀化医专《病理学与病理生理学》教案 编号 2005 学年下学期 授课教师 吴和平 教研室主任审核签名 曹述铁 教学课题 细胞凋亡与 疾病 课时 授 课 时间 11 月 21日 11 月 22日 11月23 日 11月24 日 11月25 日 月日 3 星 期 一 星 期 三 星 期 三 星 期 四 星 期 五 星期 授课对象 04 级临床医学专业 班级 9－12 5－8 1 -4 17-20 13-16 目的要求 1.掌握细胞凋亡、凋亡蛋白酶、核酸内切酶的概念。 2.掌握凋亡时细胞的生物学特征及其与坏死的区别。 3.熟悉细胞凋亡的调控：包括细胞凋亡相关因素、凋亡相关基因及其作用。 4.了解细胞凋亡的发生机制。 5.了解细胞凋亡与常见疾病的关系。 教学重点 及难点 1. 细胞凋亡、凋亡蛋白酶、核酸内切酶的概念。 2．凋亡时细胞的主要变化以及其与坏死的区别。 3．细胞凋亡的发生机制。 4．细胞凋亡的调控：凋亡相关基因及其作用。 教法与 学法 提问式、启发式教学，理论联系实际，基础联系临床。 课型 理论课 教学手段 多媒体课件教学 教学 内容 与 时间 分配 1．细胞凋亡的概念和生物学特征 40min 2．细胞凋亡的过程与调控 60min 3．细胞凋亡与疾病 50min 复习 思考题 1．何谓细胞凋亡?其生物学特征是什么? 2．简述细胞凋亡的过程与调控 3．举例说明细胞凋亡在疾病发生中的作用 4．试述细胞凋亡在疾病防治中的意义 参考资料 1、吴和平、李晓阳主编.《病理学及病理生理学》第一版.湖南科学技术出版社， 2004 2、陈主初 主编.病理生理学（七年制）.人民卫生出版社. 2001 3、金惠铭 主编 病理生理学 第六版 人民卫生出版社 2004 4、李玉林主编.病理学.第六版.北京．人民卫生出版社 2004 5、叶任高、陆再英主编.内科学.第六版.北京.人民卫生出版社 2004 6、高英茂主编.七年制组织学与胚胎学.北京．人民卫生出版社 2001 自评 本次课运用启发式教学法，密切联系临床，以提高学生的学习兴趣。结合临床 实例讲授，从病例中提出问题，提高同学们解决实际问题的能力
第十章细胞凋亡与疾病 apoptosis& disease) 概述 细胞是组成机体的基本单位,其生命过程包括增殖、分化和凋亡。细胞通 过分裂增加细胞的数量:通过分化形成在形态和功能上各异的细胞组成不同的 组织和器官;通过凋亡确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此,细胞增殖、分化 和凋亡都是主动而有序的生命过程,任何一个环节发生变化均可引起疾病。 研究历史 长期以来,生命科学的研究重点是细胞的增殖与分化,即细胞如何“活”的 问题。20世纪80年代后期,免疫学研究发现,在胸腺中大量细胞死亡(凋亡), 是一种选择性地去除自身反应T细胞的过程。如果这种凋亡受阻,自身反应T 细胞不能清除,就会产生自身免疫病 20世纪90年代以来,对细胞凋亡的研究成为生命科学的重要课题,即研究 细胞如何“死”的问题。 细胞凋亡的概念 凋亡( apoptosis)一词来自希腊语,apo指分离, ptosis指落下, Apoptosis 即花瓣或树叶的枯落。 1972年Ker等人首先提出了细胞凋亡的概念:细胞凋亡( apoptosIS)是由 基因调控的主动而有序的细胞死亡,又称程序性细胞死亡( programmed cell death,PCD)。 细胞凋亡的意义: 1清除无用、多余的细胞 2清除受损、突变或衰老的细胞。 、细胞凋亡的生物学特征 (一)形态学特征 1.细胞核的变化核固缩、核染色质凝聚、边集,最后解离形成核碎片 2细胞质的变化细胞表面微绒毛消失,并逐渐与周围细胞脱离。胞质脱 水、体积缩小、空泡化;内质网不断扩张并与胞膜融合,形成膜表面的芽状突起, 即出芽( bud ing)。 胞膜皱缩内陷,分割胞质,形成具有完整膜结构、内含细胞器和/或核碎片 的凋亡小体( apotosis body),它是凋亡细胞特征性的形态学改变。 溶酶体膜相对完整,故无局部炎症反应
第十章 细胞凋亡与疾病 （ apoptosis＆disease） 一、概述 细胞是组成机体的基本单位，其生命过程包括增殖、分化和凋亡。 细胞通 过分裂增加细胞的数量；通过分化形成在形态和功能上各异的细胞,组成不同的 组织和器官；通过凋亡确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此，细胞增殖、分化 和凋亡都是主动而有序的生命过程，任何一个环节发生变化均可引起疾病。 研究历史： 长期以来，生命科学的研究重点是细胞的增殖与分化，即细胞如何“活”的 问题。20 世纪 80 年代后期，免疫学研究发现，在胸腺中大量细胞死亡（凋亡）， 是一种选择性地去除自身反应 T 细胞的过程。如果这种凋亡受阻，自身反应 T 细胞不能清除，就会产生自身免疫病。 20 世纪 90 年代以来，对细胞凋亡的研究成为生命科学的重要课题，即研究 细胞如何“死”的问题。 细胞凋亡的概念 凋亡（apoptosis）一词来自希腊语，apo 指分离，ptosis 指落下，Apoptosis 即花瓣或树叶的枯落。 1972 年 Kerr 等人首先提出了细胞凋亡的概念：细胞凋亡（apoptosis）是由 基因调控的主动而有序的细胞死亡，又称程序性细胞死亡（programmed cell death ,PCD）。 细胞凋亡的意义： 1.清除无用、多余的细胞。 2.清除受损、突变或衰老的细胞。 二、细胞凋亡的生物学特征 （一）形态学特征 1.细胞核的变化 核固缩、核染色质凝聚、边集，最后解离形成核碎片。 2.细胞质的变化 细胞表面微绒毛消失，并逐渐与周围细胞脱离。胞质脱 水、体积缩小、空泡化；内质网不断扩张并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起， 即出芽（buding）。 胞膜皱缩内陷，分割胞质，形成具有完整膜结构、内含细胞器和/或核碎片 的凋亡小体（apotosis body），它是凋亡细胞特征性的形态学改变。 溶酶体膜相对完整，故无局部炎症反应
空泡化 固缩 出芽胞膜内陷 凋亡细胞的形态学改变 凋亡小体 (二)生化特征 1DNA的片段化即DNA双链片段化断裂。其断裂部位发生在染色质核小 体的连接部,此处易受内源性核酸内切酶的攻击而断裂。 DNA链上每隔20个核苷酸就有1个核小体,当核酸内切酶在核小体连接 部切开DNA时,即可形成180~200bp或其整倍数的DNA片段。这些片段在 琼脂糖凝胶电泳中可呈特征的阶梯状条带,是判断细胞凋亡的客观指标之 在正常情况下,内源性核酸内切酶以无活性的形成存在于细胞核内。如被激 活就可切断染色质DNA。 核酸内切酶(无活性) 核酸内切酶(有活性)—切开DNA(核小体连接部) 2蛋白质降解凋亡蛋白酶( caspases即半胱天冬蛋白酶,其中 Caspases8、9、 10起凋亡启动子作用, Caspases3、6、7、9、12起凋亡效应子作用,能分解细 胞蛋白,起凋亡执行器作用。 凋 死亡信号+受体 蛋 (受体激活途径) 蛋 死亡信号损伤线粒体「自 原 线粒体激活途径 酶
空泡化 固缩 出芽 胞膜内陷 凋亡细胞的形态学改变 凋亡小体 （二）生化特征 1.DNA 的片段化 即 D NA 双链片段化断裂。其断裂部位发生在染色质核小 体的连接部，此处易受内源性核酸内切酶的攻击而断裂。 DNA 链上每隔 200 个核苷酸就有 1 个核小体，当核酸内切酶在核小体连接 部切开 DNA 时，即可形成 180～ 200bp 或其整倍数的 DNA 片段。这些片段在 琼脂糖凝胶电泳中可呈特征的阶梯状条带，是判断细胞凋亡的客观指标之一。 在正常情况下，内源性核酸内切酶以无活性的形成存在于细胞核内。如被激 活就可切断染色质 DNA。 核酸内切酶 (无活性) Ca2+ Mg2+ 核酸内切酶(有活性) 切开 DNA(核小体连接部) 2.蛋白质降解 凋亡蛋白酶(caspases)即半胱天冬蛋白酶，其中 Caspases8、9、 10 起凋亡启动子作用， Caspases3、6、7、9、12 起凋亡效应子作用，能分解细 胞蛋白，起凋亡执行器作用。 死亡信号 + 受体 （受体激活途径） 死亡信号损伤线粒体 （线粒体激活途径） 凋 亡 蛋 白 酶 原 凋 亡 蛋 白 酶
凋亡蛋白酶( caspases作用: (1)水解蛋白质,分割胞质,形成凋亡小体 (2)灭活凋亡抑制物(Bcl-2) (3)参加凋亡级联反应,水解凋亡相关活性蛋白 细胞坏死与凋亡的区别 坏死 凋亡 性质 病理性细胞死亡 生理性或病理性细胞死亡 诱导因素强烈刺激,严重损伤 较弱刺激,轻度损伤 形态变化细胞结构全面溶解、破坏、 胞膜及细胞器相对完整形 成群细胞死亡 成凋亡小体个别细胞死亡 炎症反应溶酶体破裂,局部有炎 溶酶体相对完整,局部无炎症 症反应 DNA降解不规则,电泳不呈梯状分布规则,电泳呈梯状分布 蛋白质合成 无 有 基因调控无被动而无序的随机降解 有,主动而有序的有控降解 三、细胞凋亡过程与调控 (一)细胞凋亡过程(四个阶段) 1凋亡信号转导 2凋亡基因激活 3凋亡的执行(由 DNase和 caspases执行) 4凋亡细胞的清除
凋亡蛋白酶(caspases)作用： (1)水解蛋白质，分割胞质，形成凋亡小体 (2)灭活凋亡抑制物（Bcl-2） (3)参加凋亡级联反应，水解凋亡相关活性蛋白 细胞坏死与凋亡的区别 —————————————————— —————————————————— — ——————————————————— 坏死 凋亡 性质 诱导因素 强烈刺激，严重损伤 较弱刺激，轻度损伤 形态变化 DNA降解 炎症反应 基因调控 细胞结构全面溶解、破坏、 成群细胞死亡 胞膜及细胞器相对完整,形 成凋亡小体,个别细胞死亡 不规则,电泳不呈梯状分布 规则,电泳呈梯状分布 溶酶体破裂，局部有炎 症反应 溶酶体相对完整，局部无炎症 反应 有,主动而有序的有控降解 病理性细胞死亡 生理性或病理性细胞死亡 无,被动而无序的随机降解 蛋白质合成 无 有 三、细胞凋亡过程与调控 （一）细胞凋亡过程（四个阶段） 1.凋亡信号转导 2.凋亡基因激活 3.凋亡的执行（由 DNase 和 caspases 执行） 4.凋亡细胞的清除
凋亡诱导因素 受体 细胞膜 CAMP 神经酰胺 亡相关 因激 Dnasel激活 细胞核 Caspases激活 凋亡过程I 激活 Dnase激活 行凋亡 亡细胞的清除 凋亡过程Ⅱ
凋亡过程Ⅰ 受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 凋亡相关 基因激活 信 号 转 导 细胞膜 细胞核 凋亡诱导因素 + Dnase激活 Caspases激活 死亡信号 凋亡过程Ⅱ 执行凋亡 凋亡细胞的清除 Dnase激活 Caspases激活
(二)细胞凋亡的调控 1细胞凋亡的诱导因素与抑制因素 (1)诱导因素(启动细胞凋亡) 理化因素:电离辐射、高温、强酸、强碱、细胞毒 性抗癌药等 激素和生长因子失衡:二者过多或缺乏均可应起细 胞凋亡。例:强烈应激反应一糖皮质激素 淋巴细胞凋亡 病原体:细菌、病毒等。例:HV—CD4T细胞 凋亡。 (2)抑制因素(抑制细胞凋亡 细胞生长因子:如I-2、神经生长因子 激素例:ACTH 肾上腺皮质细胞凋亡。 其他:如Zm2+、药物、某些病毒等。 2细胞凋亡信号的转导 凋亡诱导因素作用于,细胞转化为凋亡信号 胞内信号转导途径一激活细胞死亡程序 细胞凋亡(DNA片段化及蛋白解体) 凋亡信号转导系统的特点 (1)多样性:即不同种类的细胞有不同的信号转导 系统。 (2)偶联性:即死亡信号的转导系统与细胞增殖、 分化过程中的信号转导系统在某些环 节上有交叉、偶联。同一个信号,在 不同条件下既可引起凋亡,也可引起 增殖。 (3)同一性:即不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统引 起细胞凋亡。 (4)多途性:即同一凋亡诱导因素,可通过多条信息转导途径引 起细胞凋亡。 3细胞凋亡的相关基因。 (1)抑制凋亡基因:Bc-2、EIB、IAP等。 Bcl-2(B- cell lymphoma/leukemia-2)基因分布:造血细胞、上皮细胞、 淋巴细胞、多种瘤细胞。 功能:抑制多种凋亡诱导因素(如电离辐射、化学药物) 所引起的细胞凋亡 机制 *直接抗氧化而抑制细胞调亡 *抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质;
（二）细胞凋亡的调控 1.细胞凋亡的诱导因素与抑制因素 (1)诱导因素（启动细胞凋亡） 理化因素：电离辐射、高温、强酸、强碱、细胞毒 性抗癌药等。 激素和生长因子失衡：二者过多或缺乏均可应起细 胞凋亡。例：强烈应激反应 糖皮质激素 淋巴细胞凋亡。 病原体：细菌、病毒等。例：HIV CD4 +T细胞 凋亡。 (2)抑制因素（抑制细胞凋亡） 细胞生长因子：如IL-2 、神经生长因子。 激素 例：ACTH 肾上腺皮质细胞凋亡。 其他：如Zn2+、药物、某些病毒等。 2.细胞凋亡信号的转导 凋亡诱导因素 作用于 细胞 转化为 凋亡信号 胞内信号转导途径 激活细胞死亡程序 细胞凋亡（DNA片段化及蛋白解体）。 凋亡信号转导系统的特点： （1）多样性：即不同种类的细胞有不同的信号转导 系统。 （2）偶联性：即死亡信号的转导系统与细胞增殖、 分化过程中的信号转导系统在某些环 节上有交叉、偶联。同一个信号，在 不同条件下既可引起凋亡，也可引起 增殖。 （3）同一性：即不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统引 起细胞凋亡。 （4）多途性：即同一凋亡诱导因素，可通过多条信息转导途径引 起细胞凋亡。 3.细胞凋亡的相关基因。 （1）抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB 、IAP 等。 Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia -2)基因分布：造血细胞、上皮细胞、 淋巴细胞、多种瘤细胞。 功能：抑制多种凋亡诱导因素（如电离辐射、化学药物） 所引起的细胞凋亡。 机制： *直接抗氧化而抑制细胞调亡； *抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；
*抑制促凋亡调节蛋白的细胞毒作用; *抑制凋亡蛋白酶的激活; *维持细胞钙稳态。 (2)促进凋亡基因:p53、ICE、Fas、Bax等。 野生型p53基因编码p53蛋白,故名 功能:促使恶性肿瘤细胞、衰老细胞或损伤较重的 细胞凋亡,修复受损的细胞(分子警察) 机制:射线、毒素 DNA损伤+P53蛋白 一启动DNA修复机制—DNA修复 启动细胞凋亡机制—细胞凋亡 P53基因突变后反而抑制细胞凋亡值得注意。 (3)双向调控基因:Cmye 诱导细胞增殖(有生长因子) 诱导细胞凋亡(无生长因子) 四、细胞凋亡的发生机制 ()氧化应激与自由基的损伤作用 1氧自由基对DNA损伤导致聚ADP核糖转移酶活化和P53基因的 激活。前者引起NAD快速耗竭,ATP大量消耗,使细胞凋亡。后 者具有促进细胞凋亡的功能。 2氧自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪酸,引起脂质过 氧化直接造成细胞膜损伤,导致细胞凋亡。 3氧化应激可激活Ca2+Mg2+依赖的核酸内切酶及活 化核转录因子如NF-kB,诱导细胞凋亡。 4氧化应激引起细胞膜结构的破坏,使Ca2+内流增加, 诱导细胞凋亡 (二)钙稳态失衡 1.激活Ca2*/Mg2+依赖的核酸内切酶,降解DNA链 2.激活谷氨酰胺转移酶,催化细胞内肽链间的酰基转移,在肽链间 形成共价键,使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联,有利于凋亡 小体形成
*抑制促凋亡调节蛋白的细胞毒作用； *抑制凋亡蛋白酶的激活； *维持细胞钙稳态。 （2）促进凋亡基因：p53、ICE、Fas、Bax等。 野生型p53基因——编码p53蛋白，故名。 功能：促使恶性肿瘤细胞、衰老细胞或损伤较重的 细胞凋亡，修复受损的细胞（分子警察）。 机制：射线、毒素 DNA损伤+P53 蛋白 启动DNA修复机制 DNA修复 启动细胞凋亡机制 细胞凋亡 P53 基因突变后反而抑制细胞凋亡,值得注意。 （3）双向调控基因：C.myc 诱导细胞增殖（有生长因子） 诱导细胞凋亡（无生长因子） 四、细胞凋亡的发生机制 (一) 氧化应激与自由基的损伤作用 1.氧自由基对 DNA 损伤导致聚 ADP 核糖转移酶活化和 P53 基因的 激活。前者引起 NAD 快速耗竭，ATP 大量消耗，使细胞凋亡。后 者具有促进细胞凋亡的功能。 2.氧自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪酸，引起脂质过 氧化直接造成细胞膜损伤，导致细胞凋亡。 3.氧化应激可激活 Ca2+/Mg2+ 依赖的核酸内切酶及活 化核转录因子如 NF-kB，诱导细胞凋亡。 4.氧化应激引起细胞膜结构的破坏，使 Ca2+ 内流增加， 诱导细胞凋亡。 (二) 钙稳态失衡 1.激活 Ca2+ / Mg2+ 依赖的核酸内切酶，降解 DNA 链； 2.激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移， 在肽链间 形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广 泛交联，有利于凋亡 小体形成
3激活核转录因子,加速细胞凋亡相关基因的转录 4Ca2+在AP的配合下使DNA链舒展,暴露出核小体之间的连接 区内的酶切位点,有利DNA内切酶切割DNA。 (三)线粒体损伤 线粒体功能受损,导致ATP不足,引起跨膜电位下降、氧自由基 的产生、胞内pH值下降及Ca2浓度升高均可启动细胞凋亡。 五、细胞凋亡与疾病 (一)细胞凋亡不足 1肿瘤 细胞增殖过度、细胞凋亡不足。 实验研究: P53基因(促凋亡基因)缺失或突变 细胞凋亡不足 Bc-2基因(抑制凋亡基因)表达过度 临床应用: 肿瘤 放疗、化疗—诱导瘤细胞凋亡 2自身免疫病 机体对自身抗原发生免疫应答 自身组织损伤 针对自身抗原免疫细胞凋亡不足 自身免疫病。 例:SLE、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、 慢性甲状腺炎。 临床应用: 糖皮质激素 诱导自身免疫性淋巴细胞凋亡 (二)细胞凋亡过度 1心血管疾病 (1)急性心肌梗死,坏死与凋亡同时存在
3.激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 4.Ca2+ 在 ATP 的配合下使 DNA 链舒展，暴露出核小体之间的连接 区内的酶切位点，有利 DNA 内切酶切割 DNA。 (三) 线粒体损伤 线粒体功能受损，导致 ATP 不足，引起跨膜电位下降 、氧自由基 的产生、胞内 pH 值下降及 Ca2+浓度升高均可启动细胞凋亡。 五、细胞凋亡与疾病 （一）细胞凋亡不足 1.肿瘤 细胞增殖过度、细胞凋亡不足。 实验研究： P 53基因（促凋亡基因）缺失或突变 Bcl-2基因（抑制凋亡基因）表达过度 临床应用： 放疗、化疗 诱导瘤细胞凋亡 细胞凋亡不足 肿瘤 2.自身免疫病 机体对自身抗原发生免疫应答 自身组织损伤。 针对自身抗原免疫细胞凋亡不足 自身免疫病。 例：SLE、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、 慢性甲状腺炎。 临床应用： 糖皮质激素 诱导自身免疫性淋巴细胞凋亡。 （二）细胞凋亡过度 1.心血管疾病 （1）急性心肌梗死，坏死与凋亡同时存在
(2)心力衰竭 与心肌细胞功能异常及凋亡有关 实验研究 心肌细胞肥大、 压力负荷 心力衰竭 心肌细胞凋亡 临床新思路 阻断心肌细胞凋亡,预防心力衰竭 神经元退行性疾病 Alzheimer disease,AD; Parkinson disease;肌萎缩性侧索硬 化症等 3.感染性疾病 (1)病毒感染 (2)细菌与寄生虫感染 (三)细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化症(内皮细胞凋亡过度,平滑肌细胞 增殖>凋亡) 心律失常
（2）心力衰竭 与心肌细胞功能异常及凋亡有关 实验研究： 心肌细胞肥大 压力负荷 心力衰竭 心肌细胞凋亡 临床新思路： 阻断心肌细胞凋亡，预防心力衰竭。 2.神经元退行性疾病 Alzheimer disease, AD; Parkinson disease ;肌萎缩性侧索硬 化症等。 3. 感染性疾病 （1）病毒感染 （2）细菌与寄生虫感染 （三）细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化症 (内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞 增殖＞凋亡) 心律失常