《协和医学杂志——新型冠状病毒肺炎防控专栏》：瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展

协和医学杂志 Medical Joumal of Peking Union Medical College Hospital 新型冠状病毒肺炎防控专栏 瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展 靳凡1,谢静,陈锐2,王焕玲·2 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内科2临床药理研究中心,北京100730 通信作者:王焕玲电话:010-69158360,E-mal:wanghuanlingt@pumch.cn 【摘要】2019年12月,由2019新型冠状病毒(2019- novel coronavirus,2019-nCoV)感染导致的新型冠状病毒肺炎 ( coronavirus disease2019, OVID-19)于我国武汉暴发,成为全球近十几年来,继严重急性呼吸综合征( severe acute re spiratory syndrome,SARS)和中东呼吸综合征( Middle East respiratory syndrome,MERS)之后第3次暴发的冠状病毒疫 情。本次CoD-19疫情传播迅速广泛,病毒传染性强,但目前尚无针对2019-nCoV的特异性药物。瑞德西韦( reade sIvIr)属于核苷类似物抗病毒药,在细胞实验和动物模型上均显示出抗SARS-CoV和抗 MERS-Co\活性,且在治疗埃博 拉病毒感染的多中心随机对照临床试验中未见明显不良反应。因此,该药被认为是治疗2019-nCoV感染极有潜力的药 物。本文对瑞德西韦治疗CoV感染的研发历程和潜在临床应用作一综述 【关键词】瑞德西韦;新型冠状病毒肺炎;2019新型冠状病毒;临床试验 【中图分类号】R51【文献标志码】A DOl:10.3969/j-isn.1674-9081.20200034 Progress of remdesivir in the treatment of coronavirus infection Department of Infection Diseases, Clinical Pharmacology Research Center, Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College, Beijing 100730, China Corresponding author: WANG Huan-ling Tel: 86-10-69158360, E-mail: wanghuanlinga pumchen (Abstract)In December 2019, the outbreak of coron disease 2019( COVID-19)occurred Wuhan. China. It became the third outbreak of coronavirus infection after severe acute respiratory syn- drome(SARS ) and Middle East respiratory syndrome MERS) in the past decade. COVID-19 is aused by 2019-novel coronavirus (2019-nCoV)infection that has spread rapidly and extensively. 2019 n Cov is highly contagious, but there is no specific antiviral drug for coronavirus at present. Remdesivir,a nucleoside analogue. showed anti-SARS-Cov and anti-MERS-Cov activities in vitro and in animal models. and showed no obvious adverse reaction in the multicenter. randomized controlled clinical trial of Ebola virus infection. Remdesivir is considered to be the great promising drug for treating 2019-nCoV in fection. This article reviewed the research history and potential clinical applications of remdesivir in the treatment of coronavirus infection Key words] remdesivir: coronavirus disease 2019: 2019-novel coronavirus: clinical trial Med J PUMCH, 2020, 11(2): Epub ahead of print 基金项目:国家“十三五”重大新药创制专项子课题“创新药物临床评价示范性平台建设”(20197X09734001 利益冲突:无

协 和 医 学 杂 志 Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ １ 基金项目: 国家 “十三五” 重大新药创制专项子课题 “创新药物临床评价示范性平台建设” (２０１９ＺＸ０９７３４００１) 利益冲突: 无 􀅰新型冠状病毒肺炎防控专栏􀅰 瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展 靳 凡１ ꎬ 谢 静１ ꎬ 陈 锐２ ꎬ 王焕玲１ꎬ２ 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院１ 感染内科２ 临床药理研究中心ꎬ 北京 １００７３０ 通信作者: 王焕玲 电话: ０１０￣６９１５８３６０ꎬ Ｅ￣ｍａｉｌ: ｗａｎｇｈｕａｎｌｉｎｇ＠ ｐｕｍｃｈ.ｃｎ 【摘要】 ２０１９ 年 １２ 月ꎬ 由 ２０１９ 新型冠状病毒 (２０１９￣ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓꎬ ２０１９￣ｎＣｏＶ) 感染导致的新型冠状病毒肺炎 (ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ꎬ ＣＯＶＩＤ￣１９) 于我国武汉暴发ꎬ 成为全球近十几年来ꎬ 继严重急性呼吸综合征 (ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅ￣ ｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅꎬ ＳＡＲＳ) 和中东呼吸综合征 (Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅꎬ ＭＥＲＳ) 之后第 ３ 次暴发的冠状病毒疫 情ꎮ 本次 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 疫情传播迅速广泛ꎬ 病毒传染性强ꎬ 但目前尚无针对 ２０１９￣ｎＣｏＶ 的特异性药物ꎮ 瑞德西韦 ( ｒｅｍｄｅ￣ ｓｉｖｉｒ) 属于核苷类似物抗病毒药ꎬ 在细胞实验和动物模型上均显示出抗 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 和抗 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 活性ꎬ 且在治疗埃博 拉病毒感染的多中心随机对照临床试验中未见明显不良反应ꎮ 因此ꎬ 该药被认为是治疗 ２０１９￣ｎＣｏＶ 感染极有潜力的药 物ꎮ 本文对瑞德西韦治疗 ＣｏＶ 感染的研发历程和潜在临床应用作一综述ꎮ 【关键词】 瑞德西韦ꎻ 新型冠状病毒肺炎ꎻ ２０１９ 新型冠状病毒ꎻ 临床试验 【中图分类号】 Ｒ５１ 【文献标志码】 Ａ ＤＯＩ: １０􀆰 ３９６９ / ｊ􀆰 ｉｓｓｎ􀆰 １６７４￣９０８１􀆰 ２０２０００３４ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ＪＩＮ Ｆａｎ １ ꎬ ＸＩＥ Ｊｉｎｇ １ ꎬ ＣＨＥＮ Ｒｕｉ ２ ꎬ ＷＡＮＧ Ｈｕａｎ￣ｌｉｎｇ １ꎬ２ １Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓꎬ ２Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒꎬ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌꎬ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＆ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅꎬ Ｂｅｉｊｉｎｇ １００７３０ꎬ Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ: ＷＡＮＧ Ｈｕａｎ￣ｌｉｎｇ Ｔｅｌ: ８６￣１０￣６９１５８３６０ꎬ Ｅ￣ｍａｉｌ: ｗａｎｇｈｕａｎｌｉｎｇ＠ ｐｕｍｃｈ.ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｉｎ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１９ꎬ ｔｈｅ ｏｕｔｂｒｅａｋ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ ( ＣＯＶＩＤ￣ １９ ) ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ Ｗｕｈａｎꎬ Ｃｈｉｎａ. Ｉｔ ｂｅｃａｍｅ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｏｕｔｂｒｅａｋ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎ￣ ｄｒｏｍｅ ( ＳＡＲＳ ) ａｎｄ Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ( ＭＥＲＳ ) ｉｎ ｔｈｅ ｐａｓｔ ｄｅｃａｄｅ. ＣＯＶＩＤ￣ １９ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ２０１９￣ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ( ２０１９￣ｎＣｏＶ) ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｈａｓ ｓｐｒｅａｄ ｒａｐｉｄｌｙ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ. ２０１９￣ ｎＣｏＶ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｔａｇｉｏｕｓꎬ ｂｕｔ ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎｏ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ. Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒꎬ ａ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅꎬ ｓｈｏｗｅｄ ａｎｔｉ￣ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ ａｎｄ ａｎｔｉ￣ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓꎬ ａｎｄ ｓｈｏｗｅｄ ｎｏ ｏｂｖｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒꎬ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｅｂｏｌａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ. Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ｉｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｏ ｂｅ ｔｈｅ ｇｒｅａｔ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ２０１９￣ｎＣｏＶ ｉｎ￣ ｆｅｃｔｉｏｎ. Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ. 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒꎻ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ꎻ ２０１９￣ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓꎻ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ Ｍｅｄ Ｊ ＰＵＭＣＨꎬ ２０２０ꎬ１１(２):Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ

协和医学杂志 2019年12月,由2019新型冠状病毒(2019-自中国迅速蔓延至全球30个国家,截止2003年7月 novel coronavirus,2019-nCoV)感染导致的新型冠状世界范围的暴发结束,共报道了8096例病例,774 病毒肺炎( coronavirus disease2019,COVD-19)疫例死亡,病死率为9.6%。2012年6月,沙特阿拉 情于我国湖北省武汉市暴发。该病毒传播迅速广泛,伯报道了首例MERS-CoV感染病例,截止2019年12 传染性强,人群普遍易感,疫情很快成为全球关注的月底,全球共报道了2499例病例,861例死亡,病 焦点。我国政府及卫生行政部门迅速作出反应,2020死率为344%。2019年12月,中国武汉出现一批 年1月20日,将 COVID-19纳人《中华人民共和国不明原因肺炎患者,研究人员通过高通量测序技术从 传染病防治法》规定的乙类传染病,并按甲类传染2名武汉大学中南医院疑似患者的支气管肺泡灌洗液 病预防和控制。2020年1月31日,世界卫生组织中发现了一种未知的β属CoV,即2019-CoV9。截 ( World Health Organization,WHO)紧急委员会宣布至2020年2月22日,已有27个国家报道出现2019 中国2019-nCoⅤ疫情构成国际关注的突发公共卫生事nCoV感染病例,其中我国确诊(包括临床确诊)感 件( Public Health Emergency of International Concern,染76394例,死亡2348例,病死率为3.1%,国外确 PHEC),这是继2009年甲型HIN1流感、2014年西诊感染1261例 非埃博拉出血热、2014年小儿麻痹症、2016年寨卡1.2形态学 病毒病和2019年再次宣布埃博拉出血热疫情后被确 CoV是一种带有包膜的单股正链RNA病毒0 定的第6次PHEC。针对此次疫情,除了重点防控措不存在转录后修饰、剪切过程,而是直接通过RNA 施外,2019-nCoV疫苗研制、抗病毒药物的筛选成为聚合酶从负链RNA上一次性转录得到信使RNAH。 广大科研人员关注的重点。目前中国疾病预防控制中由于CoV的宿主特异性和进入宿主细胞受病毒棘突 心nCoⅤ检测团队已成功分离到2019-nCoⅤ毒株,同的影响,病毒棘突的遗传变异反映了宿主物种的多样 时,研究人员也正夜以继日地进行抗2019-nCoV药物性和病毒变异[1。然而,CV的RNA聚合酶在Co 的筛选。 的基因组内高度保守,使其成为潜在广泛应用的药物 目前已知的CoV,根据病毒血清学特点和核苷酸靶标,即瑞德西韦的作用靶点(4 序列分类为α、β、y和δ属,仅α和β属感染人类。 引起严重急性呼吸综合征( severe acute respiratory2抗冠状病毒药物研发策略 syndrome,SARS)和中东呼吸综合征( Middle east respiratory syndrome,MERS)的SARS-CoV和MERS 抗CoV药物的研发采用以下3种策略:(1)利 CoV均属于B属的B亚群和C亚群(),引起此次疫情用现有的广谱抗病毒药物;(2)利用已有的分子库 的2019nCoV亦属于β属,是 SARS-CoV的近亲2。和数据库,筛选可能对CoV有疗效的药物;(3)根 尽管距离 SARS-CoV疫情暴发已经过去17年,目前据CoV的分子信息和病原特点开发新药。由于第 仍无批准用于CoV治疗的特异性抗病毒药物。 1种药物治疗缺乏特异性并存在一定副作用,第3种 2020年1月31日权威医学期刊 N Engl Med报药物研发通常需要耗费数年,因此第2种策略受到广 道了美国第一例 COVID-19患者的诊疗过程,该患泛重视,其中瑞德西韦即属于这一范畴 者在应用瑞德西韦( remdesivir)后病情出现好转, 引起全球广泛关注。瑞德西韦属于核苷类似物,是3瑞德西韦抗冠状病毒的实验室研究 RNA依赖的RNA聚合酶( RNA-dependent RNA poly ferase,RdBp)抑制剂,细胞实验和动物实验均显3.1瑞德西韦作用机制 示出抗CoV活性{,故该药被认为是治疗2019 瑞德西韦的研发经历了不断发展的过程。美国吉 nCoV感染极有潜力的药物。本文对瑞德西韦治疗利德科学公司在2006年测试了30余种抗SARS-CoV CoV感染的研发历程和潜在临床应用作一综述。 的核苷类似物,发现其中12种核苷类似物具有中等 抗病毒活性。然而,并未发现明确的结构-活性关 1冠状病毒流行病学及形态学 系{。2012年,该公司发现一种1’氰基取代腺嘌 呤核苷的核糖小分子(GS-441524)能够高效抑制丙 1.1流行病学 型肝炎病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、 2002年11月,SARS疫情于我国广东省暴发, SARS-CoV等多种RNA病毒。目前,GsS-441524

协 和 医 学 杂 志 ２ ２０１９ 年 １２ 月ꎬ 由 ２０１９ 新型冠状病毒 ( ２０１９￣ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓꎬ ２０１９￣ｎＣｏＶ) 感染导致的新型冠状 病毒肺炎 ( ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ꎬ ＣＯＶＩＤ￣ １９) 疫 情于我国湖北省武汉市暴发ꎮ 该病毒传播迅速广泛ꎬ 传染性强ꎬ 人群普遍易感ꎬ 疫情很快成为全球关注的 焦点ꎮ 我国政府及卫生行政部门迅速作出反应ꎬ ２０２０ 年 １ 月 ２０ 日ꎬ 将 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 纳入 «中华人民共和国 传染病防治法» 规定的乙类传染病ꎬ 并按甲类传染 病预防和控制ꎮ ２０２０ 年 １ 月 ３１ 日ꎬ 世界卫生组织 (Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎꎬ ＷＨＯ) 紧急委员会宣布 中国 ２０１９￣ｎＣｏＶ 疫情构成国际关注的突发公共卫生事 件 ( Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｃｅｒｎꎬ ＰＨＥＩＣ)ꎬ 这是继 ２００９ 年甲型 Ｈ１Ｎ１ 流感、 ２０１４ 年西 非埃博拉出血热、 ２０１４ 年小儿麻痹症、 ２０１６ 年寨卡 病毒病和 ２０１９ 年再次宣布埃博拉出血热疫情后被确 定的第 ６ 次 ＰＨＥＩＣꎮ 针对此次疫情ꎬ 除了重点防控措 施外ꎬ ２０１９￣ｎＣｏＶ 疫苗研制、 抗病毒药物的筛选成为 广大科研人员关注的重点ꎮ 目前中国疾病预防控制中 心 ｎＣｏＶ 检测团队已成功分离到 ２０１９￣ｎＣｏＶ 毒株ꎬ 同 时ꎬ 研究人员也正夜以继日地进行抗 ２０１９￣ｎＣｏＶ 药物 的筛选ꎮ 目前已知的 ＣｏＶꎬ 根据病毒血清学特点和核苷酸 序列分类为 α、 β、 γ 和 δ 属ꎬ 仅 α 和 β 属感染人类ꎮ 引起严重急性呼吸综合征 ( ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅꎬ ＳＡＲＳ) 和中东呼吸综合征 ( Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅꎬ ＭＥＲＳ) 的 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 和 ＭＥＲＳ￣ ＣｏＶ 均属于 β 属的 Ｂ 亚群和 Ｃ 亚群[１] ꎬ 引起此次疫情 的 ２０１９￣ｎＣｏＶ 亦属于 β 属ꎬ 是 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 的近亲[２] ꎮ 尽管距离 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 疫情暴发已经过去 １７ 年ꎬ 目前 仍无批准用于 ＣｏＶ 治疗的特异性抗病毒药物ꎮ ２０２０ 年 １ 月 ３１ 日权威医学期刊 Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ 报 道了美国第一例 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 患者的诊疗过程[３] ꎬ 该患 者在应用瑞德西韦 ( ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ) 后病情出现好转ꎬ 引起全球广泛关注ꎮ 瑞德西韦属于核苷类似物ꎬ 是 ＲＮＡ 依赖的 ＲＮＡ 聚合酶 (ＲＮＡ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙ￣ ｍｅｒａｓｅꎬ ＲｄＲｐ) 抑制剂ꎬ 细胞实验和动物实验均显 示出抗 ＣｏＶ 活性[４￣６] ꎬ 故该药被认为是治疗 ２０１９￣ ｎＣｏＶ 感染极有潜力的药物ꎮ 本文对瑞德西韦治疗 ＣｏＶ 感染的研发历程和潜在临床应用作一综述ꎮ １ 冠状病毒流行病学及形态学 １􀆰 １ 流行病学 ２００２ 年 １１ 月ꎬ ＳＡＲＳ 疫情于我国广东省暴发ꎬ 自中国迅速蔓延至全球 ３０ 个国家ꎬ 截止 ２００３ 年 ７ 月 世界范围的暴发结束ꎬ 共报道了 ８０９６ 例病例ꎬ ７７４ 例死亡ꎬ 病死率为 ９􀆰 ６％ [７] ꎮ ２０１２ 年 ６ 月ꎬ 沙特阿拉 伯报道了首例 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 感染病例ꎬ 截止 ２０１９ 年 １２ 月底ꎬ 全球共报道了 ２４９９ 例病例ꎬ ８６１ 例死亡ꎬ 病 死率为 ３４􀆰 ４％ [８] ꎮ ２０１９ 年 １２ 月ꎬ 中国武汉出现一批 不明原因肺炎患者ꎬ 研究人员通过高通量测序技术从 ２ 名武汉大学中南医院疑似患者的支气管肺泡灌洗液 中发现了一种未知的 β 属 ＣｏＶꎬ 即 ２０１９￣ｎＣｏＶ [９] ꎮ 截 至 ２０２０ 年 ２ 月 ２２ 日ꎬ 已有 ２７ 个国家报道出现 ２０１９￣ ｎＣｏＶ 感染病例ꎬ 其中我国确诊 (包括临床确诊) 感 染 ７６３９４ 例ꎬ 死亡 ２３４８ 例ꎬ 病死率为 ３􀆰 １％ꎬ 国外确 诊感染 １２６１ 例ꎮ １􀆰 ２ 形态学 ＣｏＶ 是一种带有包膜的单股正链 ＲＮＡ 病毒[１０] ꎬ 不存在转录后修饰、 剪切过程ꎬ 而是直接通过 ＲＮＡ 聚合酶从负链 ＲＮＡ 上一次性转录得到信使 ＲＮＡ [１１] ꎮ 由于 ＣｏＶ 的宿主特异性和进入宿主细胞受病毒棘突 的影响ꎬ 病毒棘突的遗传变异反映了宿主物种的多样 性和病毒变异[１２] ꎮ 然而ꎬ ＣｏＶ 的 ＲＮＡ 聚合酶在 ＣｏＶ 的基因组内高度保守ꎬ 使其成为潜在广泛应用的药物 靶标ꎬ 即瑞德西韦的作用靶点[４] ꎮ ２ 抗冠状病毒药物研发策略 抗 ＣｏＶ 药物的研发采用以下 ３ 种策略: (１) 利 用现有的广谱抗病毒药物ꎻ (２) 利用已有的分子库 和数据库ꎬ 筛选可能对 ＣｏＶ 有疗效的药物ꎻ (３) 根 据 ＣｏＶ 的分子信息和病原特点开发新药[１３] ꎮ 由于第 １ 种药物治疗缺乏特异性并存在一定副作用ꎬ 第 ３ 种 药物研发通常需要耗费数年ꎬ 因此第 ２ 种策略受到广 泛重视ꎬ 其中瑞德西韦即属于这一范畴ꎮ ３ 瑞德西韦抗冠状病毒的实验室研究 ３􀆰 １ 瑞德西韦作用机制 瑞德西韦的研发经历了不断发展的过程ꎮ 美国吉 利德科学公司在 ２００６ 年测试了 ３０ 余种抗 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 的核苷类似物ꎬ 发现其中 １２ 种核苷类似物具有中等 抗病毒活性ꎮ 然而ꎬ 并未发现明确的结构￣活性关 系[１４] ꎮ ２０１２ 年ꎬ 该公司发现一种 １’ ￣氰基取代腺嘌 呤核苷的核糖小分子 (ＧＳ￣ ４４１５２４) 能够高效抑制丙 型肝 炎 病 毒、 甲 型 流 感 病 毒、 呼 吸 道 合 胞 病 毒、 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 等多种 ＲＮＡ 病毒[１５] ꎮ 目前ꎬ ＧＳ￣ ４４１５２４

瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展 已作为治疗猫传染性腹膜炎(CoV感染疾病)的药0.7μmoJ/L,其他如磷酸氯喹ECs为1.13μmo/L,硝 物上市。 唑尼特为2.12μmol/L,那法莫司他为2.5μmol/L, 瑞德西韦(即GS-5734)由GS-441524磷酸化法匹拉韦为61.88μmol/L,提示瑞德西韦在细胞 而来,在GS-5734和GS-41524治疗小鼠肝炎病毒水平能有效抑制2019-nCoV感染,而其在人体的作 ( mouse hepatitis virus,MHV,β-2a型CoV)感染迟仍有待临床验证 发性脑肿瘤( delaved brain tumor,DBT)细胞的体3.3瑞徳西韦抗冠状病毒的动物实验 外研究中,发现病毒滴度呈剂量依赖性降低。其中 Cesc小鼠的 Cele基因缺失,GS-5734血浆 GS-44524的半数有效浓度(50% effective concentra-稳定性在此种小鼠中增加,研究人员分别评估了 ion,ECo)为1.1μmol/L,与GS-44524相比,GS-5734的预防性给药、暴露后给药和暴露后延迟给 GS5734抑制MHⅣ的能力更强,其ECs为0.03pm/L。药的效果,给药方式为皮下注射GS-573450mg/kgx 众所周知多数核苷类药物在人体内的第一步磷酸化是1次/d或25mg/kg×2次/d,可达到目标最大肺内浓 限速步骤,该实验结果与GS-5734可绕过第一步磷酸度。实验结果显示,提前1d预防性给药,可改善 化从而活化程度更高的理论假设相符。因此,研究者 SARS-CoV引起的小鼠体重下降,感染后第2天和 认为GsS-5734比GS-41524具有更强的体外活性和更第5天,小鼠肺部病毒载量显著降低。感染后1d 好的细胞渗透性,能更有效地代谢成为活性三磷酸核给药,同样可改善 SARS-CoV感染小鼠的体重下降, 苷( nucleoside triphosphate,NTP)。NTP在病毒RNA显著降低肺内病毒载量,且与对照组相比,肺功能 聚合酶引导的引物延伸中充当RNA聚合酶的底物,得到明显改善(即气道阻力评分降低)。感染后2d 从而终止RNA链的信息转录。CoV在非结构蛋白(即在病毒复制和肺气道上皮细胞损伤达到峰值后 l4( non-structural protein14,nspl4)中表达核糖核给药,肺内病毒载量减少,但疾病的严重程度和存 酸外切酶,且其在整个CⅤ家族中具有保守性。核活率无明显改善。因此,该实验提示,在SARS 苷类似物整合进病毒RNA时会被CoⅤ的核糖核酸外CaV复制和肺气道上皮细胞损害高峰之前给予 切酶切岀。但瑞德西韦对核糖核酸外切酶具有抗性,GS-5734,可改善肺功能,减少肺内病毒载量并改 这是瑞德西韦比其他核苷类似物更有效的重要善预后。但该实验仅针对SARS-CoV感染,结果 具有一定局限性。 3.2瑞德西韦抗冠状病毒的细胞实验 2020年1月,感染MERS-CoV的小鼠体内实验, 人呼吸道上皮( human airway epithelial,HAE)证明了预防性和治疗性给予瑞德西韦均能改善肺功 细胞培养体系,即液气双相的人原代支气管细胞培养能、降低肺病毒载量和减少肺出血表现,但该研究认 环境,是与临床比较相关的体外肺模型之一,能够体为其有效性取决于起始病毒载量和治疗开始时间。 现人呼吸道的复杂性和生理学。2017年6月,由 Ralph Baric领导的团队发现Cs5734可剂量依赖性地4瑞德西韦抗冠状病毒的临床研究 抑制 SARS-Co\和 MERS-CoV在HAE内的复制,其中 对 SARS-CoV的半数抑制浓度(50% inhibiting concen-4.1人体药代动力学研究 tration,ICs)为0.069μmo/L,对 MERS-Co\的ICs 瑞德西韦的人体药代动力学( pharmacokinetics 为0.074μmoL。2018年3月,该团队再次发表PK)研究是在治疗埃博拉出血热的I期临床试验中 了关于HAE的体外研究,显示GS-5734对 SARS-CoV完成的。研究受试者为健康人群,以3~225mg的瑞 和 MERS-CoV的ECs均为0074μm/L左右。德西韦溶液制剂2h单次静脉输注给药,可表现出剂 在 SARS-CoV和 MERS-Co\感染24h后加入Gs-5734,量相关的线性PK特点。静脉给药后,瑞德西韦会进 HAE中的病毒滴度仍然降低,进一步证实了GS-5734外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear 的延迟治疗效果。20年1月10日在 Nat Commun cell,pBMC)代谢成GS-443902030min内静脉输注 上发表的一项体外研究也证明了瑞德西韦联合干扰素瑞德西韦75mg和2h内静脉输注瑞德西韦150mg相 B优于洛匹那韦/利托那韦的抗 MERS-CoV活性。比,第一种给药方式在PBMC中测得的活性代谢产物 2020年2月4日,中国科学院武汉病毒研究所发布了G-443902的浓度更高,故支持在后续研究中采用较 几种抗病毒药在2019nCoV体外试验的ECs0。在几短的给药时间。GS-44902在PBMC内半衰期超过 种抗病毒药物的比较中,瑞德西韦的ECo最低,为35h,每天一次给药可维持在目标稳态浓度,此外

瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展 ３ 已作为治疗猫传染性腹膜炎 (ＣｏＶ 感染疾病) 的药 物上市ꎮ 瑞德西韦 (即 ＧＳ￣ ５７３４) 由 ＧＳ￣ ４４１５２４ 磷酸化 而来ꎬ 在 ＧＳ￣ ５７３４ 和 ＧＳ￣ ４４１５２４ 治疗小鼠肝炎病毒 (ｍｏｕｓｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓꎬ ＭＨＶꎬ β￣ ２ａ 型 ＣｏＶ) 感染迟 发性脑肿瘤 ( ｄｅｌａｙｅｄ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒꎬ ＤＢＴ) 细胞的体 外研究中ꎬ 发现病毒滴度呈剂量依赖性降低ꎮ 其中 ＧＳ￣ ４４１５２４的半数有效浓度 (５０％ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａ￣ ｔｉｏｎꎬ ＥＣ５０ ) 为 １􀆰 １ μｍｏｌ / Ｌꎬ 与 ＧＳ￣ ４４１５２４ 相 比ꎬ ＧＳ￣ ５７３４抑制 ＭＨＶ 的能力更强ꎬ 其 ＥＣ５０为 ０􀆰 ０３ μｍｏｌ / Ｌꎮ 众所周知多数核苷类药物在人体内的第一步磷酸化是 限速步骤ꎬ 该实验结果与 ＧＳ￣５７３４ 可绕过第一步磷酸 化从而活化程度更高的理论假设相符ꎮ 因此ꎬ 研究者 认为 ＧＳ￣５７３４ 比 ＧＳ￣４４１５２４ 具有更强的体外活性和更 好的细胞渗透性ꎬ 能更有效地代谢成为活性三磷酸核 苷 (ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬ ＮＴＰ)ꎮ ＮＴＰ 在病毒 ＲＮＡ 聚合酶引导的引物延伸中充当 ＲＮＡ 聚合酶的底物ꎬ 从而终止 ＲＮＡ 链的信息转录[１５] ꎮ ＣｏＶ 在非结构蛋白 １４ (ｎｏｎ￣ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ １４ꎬ ｎｓｐ１４) 中表达核糖核 酸外切酶ꎬ 且其在整个 ＣｏＶ 家族中具有保守性ꎮ 核 苷类似物整合进病毒 ＲＮＡ 时会被 ＣｏＶ 的核糖核酸外 切酶切出ꎮ 但瑞德西韦对核糖核酸外切酶具有抗性ꎬ 这是 瑞 德 西 韦 比 其 他 核 苷 类 似 物 更 有 效 的 重 要 原因[１６] ꎮ ３􀆰 ２ 瑞德西韦抗冠状病毒的细胞实验 人呼吸道上皮 ( ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌꎬ ＨＡＥ) 细胞培养体系ꎬ 即液￣气双相的人原代支气管细胞培养 环境ꎬ 是与临床比较相关的体外肺模型之一ꎬ 能够体 现人呼吸道的复杂性和生理学[１７] ꎮ ２０１７ 年 ６ 月ꎬ 由 Ｒａｌｐｈ Ｂａｒｉｃ 领导的团队发现 ＧＳ￣ ５７３４ 可剂量依赖性地 抑制 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 和 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 在 ＨＡＥ 内的复制ꎬ 其中 对 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 的半数抑制浓度 (５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎ￣ ｔｒａｔｉｏｎꎬ ＩＣ５０ ) 为 ０􀆰 ０６９ μｍｏｌ / Ｌꎬ 对 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 的 ＩＣ５０ 为 ０􀆰 ０７４ μｍｏｌ / Ｌ [４] ꎮ ２０１８ 年 ３ 月ꎬ 该团队再次发表 了关于 ＨＡＥ 的体外研究ꎬ 显示 ＧＳ￣ ５７３４ 对 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 和 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 的 ＥＣ５０ 均 为 ０􀆰 ０７４ μｍｏｌ / Ｌ 左 右[５] ꎮ 在 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ和 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 感染 ２４ ｈ 后加入 ＧＳ￣５７３４ꎬ ＨＡＥ 中的病毒滴度仍然降低ꎬ 进一步证实了ＧＳ￣ ５７３４ 的延迟治疗效果[５] ꎮ ２０２０ 年 １ 月 １０ 日在 Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ 上发表的一项体外研究也证明了瑞德西韦联合干扰素 β 优于洛匹那韦/ 利托那韦的抗 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 活性[６] ꎮ ２０２０ 年 ２ 月 ４ 日ꎬ 中国科学院武汉病毒研究所发布了 几种抗病毒药在 ２０１９￣ｎＣｏＶ 体外试验的 ＥＣ５０ ꎮ 在几 种抗病毒药物的比较中ꎬ 瑞德西韦的 ＥＣ５０最低ꎬ 为 ０􀆰 ７７ μｍｏｌ / Ｌꎬ 其他如磷酸氯喹 ＥＣ５０为 １􀆰 １３ μｍｏｌ / Ｌꎬ 硝 唑尼特为 ２􀆰 １２ μｍｏｌ / Ｌꎬ 那法莫司他为 ２２􀆰 ５ μｍｏｌ / Ｌꎬ 法匹拉韦为 ６１􀆰 ８８ μｍｏｌ / Ｌ [１８] ꎬ 提示瑞德西韦在细胞 水平能有效抑制 ２０１９￣ｎＣｏＶ 感染ꎬ 而其在人体的作用 仍有待临床验证ꎮ ３􀆰 ３ 瑞德西韦抗冠状病毒的动物实验 Ｃｅｓ１ｃ － / －小鼠的 Ｃｅｓ１ｃ 基因缺失ꎬ ＧＳ￣ ５７３４ 血浆 稳定性在此种小鼠中增加ꎬ 研究人员分别评估了 ＧＳ￣ ５７３４ 的预防性给药、 暴露后给药和暴露后延迟给 药的效果ꎬ 给药方式为皮下注射 ＧＳ￣ ５７３４ ５０ ｍｇ / ｋｇ× １ 次/ ｄ或 ２５ ｍｇ / ｋｇ×２ 次/ ｄꎬ 可达到目标最大肺内浓 度ꎮ 实验结果显示ꎬ 提前 １ ｄ 预防性给药ꎬ 可改善 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 引起的小鼠体重下降ꎬ 感染后第 ２ 天和 第 ５ 天ꎬ 小鼠肺部病毒载量显著降低ꎮ 感染后 １ ｄ 给药ꎬ 同样可改善 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 感染小鼠的体重下降ꎬ 显著降低肺内病毒载量ꎬ 且与对照组相比ꎬ 肺功能 得到明显改善 (即气道阻力评分降低) ꎮ 感染后 ２ ｄ (即在病毒复制和肺气道上皮细胞损伤达到峰值后) 给药ꎬ 肺内病毒载量减少ꎬ 但疾病的严重程度和存 活率无 明 显 改 善ꎮ 因 此ꎬ 该 实 验 提 示ꎬ 在 ＳＡＲＳ￣ ＣｏＶ 复 制 和 肺 气 道 上 皮 细 胞 损 害 高 峰 之 前 给 予 ＧＳ￣ ５７３４ꎬ 可改善肺功能ꎬ 减少肺内病毒载量并改 善预后[４] ꎮ 但该实验仅针对 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 感染ꎬ 结果 具有一定局限性ꎮ ２０２０ 年 １ 月ꎬ 感染 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 的小鼠体内实验ꎬ 证明了预防性和治疗性给予瑞德西韦均能改善肺功 能、 降低肺病毒载量和减少肺出血表现ꎬ 但该研究认 为其有效性取决于起始病毒载量和治疗开始时间[６] ꎮ ４ 瑞德西韦抗冠状病毒的临床研究 ４􀆰 １ 人体药代动力学研究 瑞德西韦的人体药代动力学 ( ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬ ＰＫ) 研究是在治疗埃博拉出血热的 Ｉ 期临床试验中 完成的ꎮ 研究受试者为健康人群ꎬ 以 ３ ~ ２２５ ｍｇ 的瑞 德西韦溶液制剂 ２ ｈ 单次静脉输注给药ꎬ 可表现出剂 量相关的线性 ＰＫ 特点ꎮ 静脉给药后ꎬ 瑞德西韦会进 入外周血单个核细胞 ( ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌꎬ ＰＢＭＣ) 代谢成 ＧＳ￣ ４４３９０２ꎮ ３０ ｍｉｎ 内静脉输注 瑞德西韦 ７５ ｍｇ 和 ２ ｈ 内静脉输注瑞德西韦 １５０ ｍｇ 相 比ꎬ 第一种给药方式在 ＰＢＭＣ 中测得的活性代谢产物 ＧＳ￣ ４４３９０２ 的浓度更高ꎬ 故支持在后续研究中采用较 短的给药时间ꎮ ＧＳ￣ ４４３９０２ 在 ＰＢＭＣ 内半衰期超过 ３５ ｈꎬ 每天一次给药可维持在目标稳态浓度ꎬ 此外ꎬ

协和医学杂志 PBMC内代谢产物的蓄积比为2.7~3.5倍。结合临床的深入研究。 前数据以及人体PK特征,给予瑞德西韦负荷首剂量4.3抗2019新型冠状病毒的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验 00mg,此后100mg×1次/d维持剂量可维持代谢物 2020年1月31日, V Engl Med报道了美国首 GS-443902在目标浓度以上,这对急性感染患者的治例COVD19患者的诊疗过程。这名患者因咳嗽发 疗至关重要。由此瑞德西韦在成人和青少年(体重热4d以及存在武汉旅游史就诊,鼻咽拭子和口咽拭 ≥40kg)中的推荐给药方案为:治疗第1天首次静子2019-nCoV检测结果为阳性,遂给予住院隔离。住 脉输注瑞德西韦200mg(静脉输注3σmin以上),之院期间患者起初表现为持续性干咳和间歇性发热,后 后静脉输注瑞德西韦100mg×1次/d(每次3omin以出现腹泻、腹部不适。在住院的第6天,X线显示出 上)维持9~13d;推荐疗程为l0d,但若在治疗第非典型性肺炎的特征。根据患者影像学检査结果,临 10天病毒检测阳性,则可继续给药4d,剂量仍为床医生给予患者吸氧治疗。综合考虑患者的临床表 100mg×1次/d。 现,多个样本的2019- nOv RNA检测持续阳性,以 4.2临床安全性及有效性评估 及影像学表现的发生时间和潜在的病情加重可 目前尚无有关瑞德西韦抗CoV的临床试验数据,能{2:2),临床医生申请了试验性抗病毒药瑞德西韦 该药在埃博拉病毒感染中的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经的特许用药。在住院的第η天晩上,患者接受了瑞德 完成,但临床结果未完全公开。 西韦的静脉输注,无明显不良事件。第8天,患者临 4.2.1安全性评估 床症状得到改善,不再需要吸氧,肺部体征好转,除 2018年11月20日至2019年8月9日,在非洲了干咳和流鼻涕外其他症状缓解。但需注意的是 国家刚果(金)开展了抗埃博拉病毒药物的多中心该病例为个案,尚需通过RCT研究确定瑞德西韦对 随机对照Ⅲ期临床试验( randomized controlled trial,COVD-19患者的安全性和有效性。 RCT),该试验完善了瑞德西韦的人体安全性和有效 根据既往瑞德西韦对SARS-CoV和MERS-CoV感 性评估。共入组681例患者,所有年龄段患者均接受染的临床前研究和人体PK研究,中国的医学研究人 标准治疗,并按1:1:1:1的比例随机分配至静脉员迅速启动了瑞德西韦治疗2019-nCoV感染的Ⅲ期临 输注单克隆抗体 ZApp(对照组)、抗病毒药物瑞德床试验。根据临床试验注册网站信息,中日友好医院 西韦、单克隆抗体MAb114和单克隆抗体REGN-EB3曹彬教授团队牵头设计了两项瑞德西韦治疗COVD- 组。临床研究中被判断为与瑞德西韦治疗相关的严重19的RCT研究。一项是针对轻中度 COVID-19住院 不良事件( serious adverse event,SAE)仅一例,该成年患者的RCT,另一项是针对重症COVD-19住院 患者出现低血压,并因心脏骤停而死亡。但由于埃博成年患者的RCT。两项试验相互独立,盲法均采取四 拉病会短时间恶化,所以不能完全除外疾病迅速恶化盲(包括参与者、护理提供者、研究者和结果评估 导致的患者死亡。总体来说,瑞德西韦的使用并未显者),随机分为试验组和对照组,试验组干预方法 著增加SAE的风险,长期使用较为安全。 为:第1天静脉输注瑞德西韦200mg负荷剂量,之 4.2.2有效性评估 后每天静脉输注100mg维持剂量,持续9d;对照组 患者入组后在2个月内接受2次随访,研究主要为同等剂量安慰剂。持续观察随访28d。 结局指标为第28天病死率,次要结局指标为入组至 轻中度 COVID-19患者的RCT预计入组308例 埃博拉病毒核酸检测结果转阴时间等,采用逆转录聚患者,主要结局指标为临床恢复时间,临床恢复指 合酶链反应( reverse transeription- polymerase chain re-体温、呼吸频率和血氧饱和度正常(腋下温度 action,RT-PCR)检测,病死患者则被认为病毒未清36.6℃或口腔温度≤37.2℃或耳蜗/直肠温度≤ 除。研究结果显示,瑞德西韦组患者病死率为37.8℃,呼吸频率≤24 不吸氧情况下血氧 53%,明显高于MAb114组(35%)和REGN-EB3组饱和度>94%)以及咳嗽缓解持续超过72h;次要结 (33%),亦高于ZMap对照组(49%)。MAbl14局指标包括28d全因死亡率、从入组至体温恢复正 组(16d)和REGN-EB3组(15d)的病毒核酸中位常/咳嗽减轻/呼吸道样本2019- nOv RT-PCR结果转 转阴时间较ZMap组(27d)短,由于瑞德西韦组阴的时间、无创/有创机械通气持续时间以及药物相 的病死率超过50%,推测病毒核酸转阴的中位时间关不良事件等。 超过28d。该结果提示瑞德西韦的抗埃博拉病毒疗效 重度 COVID-19患者的BCT预计入组452例患 并不理想,遂未继续进行瑞德西韦治疗埃博拉出血热者,主要结局指标为临床改善时间,临床状态分为6

协 和 医 学 杂 志 ４ ＰＢＭＣ 内代谢产物的蓄积比为 ２􀆰 ７~ ３􀆰 ５ 倍ꎮ 结合临床 前数据以及人体 ＰＫ 特征ꎬ 给予瑞德西韦负荷首剂量 ２００ ｍｇꎬ 此后 １００ ｍｇ×１ 次/ ｄ 维持剂量可维持代谢物 ＧＳ￣ ４４３９０２ 在目标浓度以上ꎬ 这对急性感染患者的治 疗至关重要ꎮ 由此瑞德西韦在成人和青少年 (体重 ≥４０ ｋｇ) 中的推荐给药方案为: 治疗第 １ 天首次静 脉输注瑞德西韦 ２００ ｍｇ (静脉输注 ３０ ｍｉｎ 以上)ꎬ 之 后静脉输注瑞德西韦 １００ ｍｇ×１ 次/ ｄ (每次 ３０ ｍｉｎ 以 上) 维持 ９~ １３ ｄꎻ 推荐疗程为 １０ ｄꎬ 但若在治疗第 １０ 天病毒检测阳性ꎬ 则可继续给药 ４ ｄꎬ 剂量仍为 １００ ｍｇ×１ 次/ ｄ [１９] ꎮ ４􀆰 ２ 临床安全性及有效性评估 目前尚无有关瑞德西韦抗 ＣｏＶ 的临床试验数据ꎬ 该药在埃博拉病毒感染中的 Ｉ 期和 ＩＩ 期临床试验已经 完成ꎬ 但临床结果未完全公开ꎮ ４􀆰 ２􀆰 １ 安全性评估 ２０１８ 年 １１ 月 ２０ 日至 ２０１９ 年 ８ 月 ９ 日ꎬ 在非洲 国家刚果 (金) 开展了抗埃博拉病毒药物的多中心 随机对照 ＩＩＩ 期临床试验 ( ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌꎬ ＲＣＴ)ꎬ 该试验完善了瑞德西韦的人体安全性和有效 性评估ꎮ 共入组 ６８１ 例患者ꎬ 所有年龄段患者均接受 标准治疗ꎬ 并按 １ ∶ １ ∶ １ ∶ １ 的比例随机分配至静脉 输注单克隆抗体 ＺＭａｐｐ (对照组)、 抗病毒药物瑞德 西韦、 单克隆抗体 ＭＡｂ１１４ 和单克隆抗体 ＲＥＧＮ￣ＥＢ３ 组ꎮ 临床研究中被判断为与瑞德西韦治疗相关的严重 不良事件 ( ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔꎬ ＳＡＥ) 仅一例ꎬ 该 患者出现低血压ꎬ 并因心脏骤停而死亡ꎮ 但由于埃博 拉病会短时间恶化ꎬ 所以不能完全除外疾病迅速恶化 导致的患者死亡ꎮ 总体来说ꎬ 瑞德西韦的使用并未显 著增加 ＳＡＥ 的风险ꎬ 长期使用较为安全ꎮ ４􀆰 ２􀆰 ２ 有效性评估 患者入组后在 ２ 个月内接受 ２ 次随访ꎬ 研究主要 结局指标为第 ２８ 天病死率ꎬ 次要结局指标为入组至 埃博拉病毒核酸检测结果转阴时间等ꎬ 采用逆转录聚 合酶链反应 ( ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ￣ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅ￣ ａｃｔｉｏｎꎬ ＲＴ￣ＰＣＲ) 检测ꎬ 病死患者则被认为病毒未清 除ꎮ 研 究 结 果 显 示ꎬ 瑞 德 西 韦 组 患 者 病 死 率 为 ５３％ꎬ 明显高于 ＭＡｂ１１４ 组 (３５％) 和 ＲＥＧＮ￣ＥＢ３ 组 (３３％)ꎬ 亦高于 ＺＭａｐｐ 对照组 ( ４９％) [２０] ꎮ ＭＡｂ１１４ 组 (１６ ｄ) 和 ＲＥＧＮ￣ＥＢ３ 组 (１５ ｄ) 的病毒核酸中位 转阴时间较 ＺＭａｐｐ 组 ( ２７ ｄ) 短ꎬ 由于瑞德西韦组 的病死率超过 ５０％ꎬ 推测病毒核酸转阴的中位时间 超过 ２８ ｄꎮ 该结果提示瑞德西韦的抗埃博拉病毒疗效 并不理想ꎬ 遂未继续进行瑞德西韦治疗埃博拉出血热 的深入研究ꎮ ４􀆰 ３ 抗 ２０１９ 新型冠状病毒的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验 ２０２０ 年 １ 月 ３１ 日ꎬ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ 报道了美国首 例 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 患者的诊疗过程[３] ꎮ 这名患者因咳嗽发 热 ４ ｄ 以及存在武汉旅游史就诊ꎬ 鼻咽拭子和口咽拭 子 ２０１９￣ｎＣｏＶ 检测结果为阳性ꎬ 遂给予住院隔离ꎮ 住 院期间患者起初表现为持续性干咳和间歇性发热ꎬ 后 出现腹泻、 腹部不适ꎮ 在住院的第 ６ 天ꎬ Ｘ 线显示出 非典型性肺炎的特征ꎮ 根据患者影像学检查结果ꎬ 临 床医生给予患者吸氧治疗ꎮ 综合考虑患者的临床表 现ꎬ 多个样本的 ２０１９￣ｎＣｏＶ ＲＮＡ 检测持续阳性ꎬ 以 及影 像 学 表 现 的 发 生 时 间 和 潜 在 的 病 情 加 重 可 能[２１￣２２] ꎬ 临床医生申请了试验性抗病毒药瑞德西韦 的特许用药ꎮ 在住院的第 ７ 天晚上ꎬ 患者接受了瑞德 西韦的静脉输注ꎬ 无明显不良事件ꎮ 第 ８ 天ꎬ 患者临 床症状得到改善ꎬ 不再需要吸氧ꎬ 肺部体征好转ꎬ 除 了干咳和流鼻涕外其他症状缓解[３] ꎮ 但需注意的是ꎬ 该病例为个案ꎬ 尚需通过 ＲＣＴ 研究确定瑞德西韦对 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 患者的安全性和有效性ꎮ 根据既往瑞德西韦对 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 和 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 感 染的临床前研究和人体 ＰＫ 研究ꎬ 中国的医学研究人 员迅速启动了瑞德西韦治疗 ２０１９￣ｎＣｏＶ 感染的Ⅲ期临 床试验ꎮ 根据临床试验注册网站信息ꎬ 中日友好医院 曹彬教授团队牵头设计了两项瑞德西韦治疗 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 的 ＲＣＴ 研究ꎮ 一项是针对轻￣中度 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 住院 成年患者的 ＲＣＴꎬ 另一项是针对重症 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 住院 成年患者的 ＲＣＴꎮ 两项试验相互独立ꎬ 盲法均采取四 盲 (包括参与者、 护理提供者、 研究者和结果评估 者)ꎬ 随机分为试验组和对照组ꎬ 试验组干预方法 为: 第 １ 天静脉输注瑞德西韦 ２００ ｍｇ 负荷剂量ꎬ 之 后每天静脉输注 １００ ｍｇ 维持剂量ꎬ 持续 ９ ｄꎻ 对照组 为同等剂量安慰剂ꎮ 持续观察随访 ２８ ｄꎮ 轻￣中度 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 患者的 ＲＣＴ 预计入组 ３０８ 例 患者ꎬ 主要结局指标为临床恢复时间ꎬ 临床恢复指 体温、 呼吸频率和血氧饱和度正常 ( 腋下温度≤ ３６􀆰 ６ ℃ 或口腔温度 ≤３７􀆰 ２ ℃ 或耳蜗/ 直肠温度 ≤ ３７􀆰 ８ ℃ ꎬ 呼吸频率≤２４ 次/ ｍｉｎꎬ 不吸氧情况下血氧 饱和度>９４％) 以及咳嗽缓解持续超过 ７２ ｈꎻ 次要结 局指标包括 ２８ ｄ 全因死亡率、 从入组至体温恢复正 常/ 咳嗽减轻/ 呼吸道样本 ２０１９￣ｎＣｏＶ ＲＴ￣ＰＣＲ 结果转 阴的时间、 无创/ 有创机械通气持续时间以及药物相 关不良事件等ꎮ 重度 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 患者的 ＲＣＴ 预计入组 ４５２ 例患 者ꎬ 主要结局指标为临床改善时间ꎬ 临床状态分为 ６

瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展 个级别[1级,出院;2级,普通病房住院但不需要 氧气支持;3级,普通病房住院且需要氧气支持,不 参考文献 包括髙流量鼻导管供氧/无创机械通气;4级,ICU 或普通病房住院且需要高流量鼻导管供氧/无创机械[1] van boheemen s, de graaf M, Lauber c,eta. Genomic 通气;5级,lCU住院且需要体外膜肺氧合( extra- characterization of a newly discovered coronavirus associated corporeal membrane oxygenation,ECMO)/有创机械通 with acute respiratory distress syndrome in humans [J] 气;6级,死亡],临床改善指临床状态分级下降2 MBio,2012,3:c00473-00412. [2] Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of Pneumonia of 级;次要结局指标包括患者分别在第7、14、21和28 天的临床状态分级、住院时间或从入组至改良的早期 Unknown Etiology in Wuhan China: the Mystery and the Miracle [J]. J Med Virol, 2020. doi: 10.1002/ 预警评分≤2分且持续24h的时间、28d全因死亡 jmv 25678. Epub ahead of print] 率、有创机械通气持续时间、ECMO持续时间、从入[3] Holshue m, Debolt c, LindoμistS,etal. First case of 组至呼吸道样本2019- nCoV RT-PCR转阴时间以及药 2019 Novel Coronavirus in the United States [J]. N Engl J 物相关不良事件等。 Med, 2020. doi: 10. 1056/NEJMoa2001191. Epub ahead 该研究已于2020年2月5日启动,两项试验 预计分别于2020年4月27日和2020年5月1日[4shm,smAc, Graham R, et al. broad-prmm 结束2,2。 antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coro- naviruses [J]. Sci Transl Med, 2017, 9: eaal3653 2020年2月21日,美国国家过敏和传染病研究 [5 Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Er( National Institute of Allergy and Infectious Diseases Susceptibility to the Antiviral remdesivir(GS5734)Is Me. NIAID)发布了一项关于抗2019nCoV多中心Ⅱ期 diated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribo- RCT采用适应性设计,根据中期分析结果允许调整 nuclease[J].mBi,2018,9:c02-0018 对照组的干预并允许纳入其他新药干预组,旨在评估[6] Sheahan th, Sims ac, Leist sr,ctal. Comparative ther 新型治疗药物对确诊为 COID-19住院成人患者的安 apeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir 全性和有效性。该研究将在全球多达50个地点开展 itonavir, and interferon beta against MERS-CoV [J].Nat Commun,2020,11:222. 允许因无效、有效或安全问题提前终止试验。试验预 [7 World Health Organization. Summary of probable SARS 计时间为2020年3月12日至2023年4月1日,入组 from 1 November 2002 to 31 July 394例患者,随机给予瑞德西韦或等剂量安慰剂治 //www.whoint/csr/sars/countrva 疗。如果瑞德西韦被证明是有效的,则该试验组将成 tabe20040421/en 为对照组,与新的治疗药物进行比较。这种适应[8] World Health Organization. MERS situation update2019 性临床试验可有效削减试验的开销,降低试验对患者 [eb/Ol].http://www.emro.whoint/health-topics/ 的不利影响。 cov/ mers-outbreaks [9] Chen L, Liu W, Zhang Q, et al. RNA based mNGS ap- 5结语 proach identifies a novel human coronavirus from two indi- dual pneumonia cases in 2019 Wuhan outbreak [J] Emerg Microbes Infect, 2020. 9: 313-319 综上,瑞德西韦已在体外和动物模型上显示出[10] Woo pc, Lau sK, Huang y,etl. Coronavirus diversity, 较好的抗 MERS-Co\和抗SARS-CoV活性,在体外 phylogeny and interspecies jumping [J]. Exp Biol Med 亦具备抗2019-nCoV活性,可作为抗CoV的潜在药 ( Maywood),2009,234:lll7-11 物。治疗埃博拉出血热的多中心RCT研究显示瑞德[1]wesR,Na.atns. Coronavirus pathogenesis and 西韦的安全性是可接受的,但疗效并不理想,而瑞 德西韦在COⅤID-19患者中的安全性和有效性尚需 coronavirus[J]. Microbiol Mol Biol Rev, 2005,69:635 Ⅱ期和Ⅲ期临床试验进一步验证。抗CoV药物研发[12] Bonavia a, zelus BD, Wentworth DE, et al. Identification of a receptor-binding domain of the spike glycoprotein of hu- 困难重重,全世界研究者应加强合作,尽快研发出 E[J]. J Virol, 77 有效治疗药物用于 COID-19和未来可能新发的 2530-2538 CoV感染疾病患者的救治。 [13] Zumla A, Chan JF, Azhar EL, et al. Coronaviruses-drug

瑞德西韦治疗冠状病毒感染的研究进展 ５ 个级别 [１ 级ꎬ 出院ꎻ ２ 级ꎬ 普通病房住院但不需要 氧气支持ꎻ ３ 级ꎬ 普通病房住院且需要氧气支持ꎬ 不 包括高流量鼻导管供氧/ 无创机械通气ꎻ ４ 级ꎬ ＩＣＵ 或普通病房住院且需要高流量鼻导管供氧/ 无创机械 通气ꎻ ５ 级ꎬ ＩＣＵ 住院且需要体外膜肺氧合 ( ｅｘｔｒａ￣ ｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎꎬ ＥＣＭＯ) / 有创机械通 气ꎻ ６ 级ꎬ 死亡]ꎬ 临床改善指临床状态分级下降 ２ 级ꎻ 次要结局指标包括患者分别在第 ７、 １４、 ２１ 和 ２８ 天的临床状态分级、 住院时间或从入组至改良的早期 预警评分≤２ 分且持续 ２４ ｈ 的时间、 ２８ ｄ 全因死亡 率、 有创机械通气持续时间、 ＥＣＭＯ 持续时间、 从入 组至呼吸道样本 ２０１９￣ｎＣｏＶ ＲＴ￣ＰＣＲ 转阴时间以及药 物相关不良事件等ꎮ 该研究已于 ２０２０ 年 ２ 月 ５ 日启动ꎬ 两项试验 预计分别于 ２０２０ 年 ４ 月 ２７ 日和 ２０２０ 年 ５ 月 １ 日 结束[ ２３￣２４] ꎮ ２０２０ 年 ２ 月 ２１ 日ꎬ 美国国家过敏和传染病研究 所 (Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓꎬ ＮＩＡＩＤ) 发布了一项关于抗 ２０１９￣ｎＣｏＶ 多中心Ⅱ期 ＲＣＴ 采用适应性设计ꎬ 根据中期分析结果允许调整 对照组的干预并允许纳入其他新药干预组ꎬ 旨在评估 新型治疗药物对确诊为 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 住院成人患者的安 全性和有效性ꎮ 该研究将在全球多达 ５０ 个地点开展ꎬ 允许因无效、 有效或安全问题提前终止试验ꎮ 试验预 计时间为 ２０２０ 年 ３ 月 １２ 日至 ２０２３ 年 ４ 月 １ 日ꎬ 入组 ３９４ 例患者ꎬ 随机给予瑞德西韦或等剂量安慰剂治 疗ꎮ 如果瑞德西韦被证明是有效的ꎬ 则该试验组将成 为对照组ꎬ 与新的治疗药物进行比较[２５] ꎮ 这种适应 性临床试验可有效削减试验的开销ꎬ 降低试验对患者 的不利影响ꎮ ５ 结语 综上ꎬ 瑞德西韦已在体外和动物模型上显示出 较好的抗 ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ 和抗 ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ 活性ꎬ 在体外 亦具备抗 ２０１９￣ｎＣｏＶ 活性ꎬ 可作为抗 ＣｏＶ 的潜在药 物ꎮ 治疗埃博拉出血热的多中心 ＲＣＴ 研究显示瑞德 西韦的安全性是可接受的ꎬ 但疗效并不理想ꎬ 而瑞 德西韦在 ＣＯＶＩＤ￣ １９ 患者中的安全性和有效性尚需 Ⅱ期和Ⅲ期临床试验进一步验证ꎮ 抗 ＣｏＶ 药物研发 困难重重ꎬ 全世界研究者应加强合作ꎬ 尽快研发出 有效治 疗 药 物 用 于 ＣＯＶＩＤ￣１９ 和 未 来 可 能 新 发 的 ＣｏＶ 感染疾病患者的救治ꎮ 参 考 文 献 [１] ｖａｎ Ｂｏｈｅｅｍｅｎ Ｓꎬ ｄｅ Ｇｒａａｆ Ｍꎬ Ｌａｕｂｅｒ Ｃꎬ ｅｔ ａｌ. Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ [ Ｊ ]. ＭＢｉｏꎬ ２０１２ꎬ ３: ｅ００４７３￣ｅ００４１２. [２] Ｌｕ Ｈꎬ Ｓｔｒａｔｔｏｎ ＣＷꎬ Ｔａｎｇ ＹＷ. Ｏｕｔｂｒｅａｋ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｏｆ Ｕｎｋｎｏｗｎ Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｗｕｈａｎ Ｃｈｉｎａ: ｔｈｅ Ｍｙｓｔｅｒｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｉｒａｃｌｅ [ Ｊ ]. Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌꎬ ２０２０. ｄｏｉ: １０􀆰 １００２ / ｊｍｖ􀆰 ２５６７８. [Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ]. [３] Ｈｏｌｓｈｕｅ ＭＬꎬ ＤｅＢｏｌｔ Ｃꎬ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ Ｓꎬ ｅｔ ａｌ. Ｆｉｒｓｔ Ｃａｓｅ ｏｆ ２０１９ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ [Ｊ]. Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄꎬ ２０２０. ｄｏｉ: １０􀆰 １０５６ / ＮＥＪＭｏａ２００１１９１. [ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ]. [４] Ｓｈｅａｈａｎ ＴＰꎬ Ｓｉｍｓ ＡＣꎬ Ｇｒａｈａｍ ＲＬꎬ ｅｔ ａｌ. Ｂｒｏａｄ￣ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ＧＳ￣５７３４ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｏｔｈ ｅｐｉｄｅｍｉｃ ａｎｄ ｚｏｏｎｏｔｉｃ ｃｏｒｏ￣ ｎａｖｉｒｕｓｅｓ [Ｊ]. Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄꎬ ２０１７ꎬ ９: ｅａａｌ３６５３. [５] Ａｇｏｓｔｉｎｉ ＭＬꎬ Ａｎｄｒｅｓ ＥＬꎬ Ｓｉｍｓ ＡＣꎬ ｅｔ ａｌ. Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ (ＧＳ￣５７３４) Ｉｓ Ｍｅ￣ ｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｏｆｒｅａｄｉｎｇ Ｅｘｏｒｉｂｏ￣ ｎｕｃｌｅａｓｅ [Ｊ]. ｍＢｉｏꎬ ２０１８ꎬ ９: ｅ００２２１￣ｅ００２１８. [６] Ｓｈｅａｈａｎ ＴＰꎬ Ｓｉｍｓ ＡＣꎬ Ｌｅｉｓｔ ＳＲꎬ ｅｔ ａｌ. Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｅｒ￣ ａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｌｏｐｉｎａｖｉｒꎬ ｒｉｔｏｎａｖｉｒꎬ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ ａｇａｉｎｓｔ ＭＥＲＳ￣ＣｏＶ [ Ｊ]. Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎꎬ ２０２０ꎬ １１: ２２２. [７] Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ. Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｐｒｏｂａｂｌｅ ＳＡＲＳ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｉｌｌｎｅｓｓ ｆｒｏｍ １ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２ ｔｏ ３１ Ｊｕｌｙ ２００３ [ ＥＢ/ ＯＬ ]. ｈｔｔｐ: / / ｗｗｗ􀆰 ｗｈｏ􀆰 ｉｎｔ/ ｃｓｒ/ ｓａｒｓ/ ｃｏｕｎｔｒｙ / ｔａｂｌｅ２００４＿ ０４＿ ２１ / ｅｎ / . [８] Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ. ＭＥＲＳ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ｕｐｄａｔｅ ２０１９ [ＥＢ/ ＯＬ]. ｈｔｔｐ: / / ｗｗｗ􀆰 ｅｍｒｏ􀆰 ｗｈｏ􀆰 ｉｎｔ/ ｈｅａｌｔｈ￣ｔｏｐｉｃｓ/ ｍｅｒｓ￣ ｃｏｖ / ｍｅｒｓ￣ｏｕｔｂｒｅａｋｓ. [９] Ｃｈｅｎ Ｌꎬ Ｌｉｕ Ｗꎬ Ｚｈａｎｇ Ｑꎬ ｅｔ ａｌ. ＲＮＡ ｂａｓｅｄ ｍＮＧＳ ａｐ￣ ｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ ｉｎｄｉ￣ ｖｉｄｕａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｃａｓｅｓ ｉｎ ２０１９ Ｗｕｈａｎ ｏｕｔｂｒｅａｋ [ Ｊ ]. Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔꎬ ２０２０ꎬ ９: ３１３￣ ３１９. [１０] Ｗｏｏ ＰＣꎬ Ｌａｕ ＳＫꎬ Ｈｕａｎｇ Ｙꎬ ｅｔ ａｌ. Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙꎬ ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ ｊｕｍｐｉｎｇ [ Ｊ ]. Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ (Ｍａｙｗｏｏｄ)ꎬ ２００９ꎬ ２３４: １１１７￣ １１２７. [１１] Ｗｅｉｓｓ ＳＲꎬ Ｎａｖａｓ￣Ｍａｒｔｉｎ Ｓ. Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ [Ｊ]. Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖꎬ ２００５ꎬ ６９: ６３５. [１２] Ｂｏｎａｖｉａ Ａꎬ Ｚｅｌｕｓ ＢＤꎬ Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ ＤＥꎬ ｅｔ ａｌ. Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ｈｕ￣ ｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＣｏＶ￣ ２２９Ｅ [ Ｊ ]. Ｊ Ｖｉｒｏｌꎬ ７７: ２５３０￣ ２５３８. [１３] Ｚｕｍｌａ Ａꎬ Ｃｈａｎ ＪＦꎬ Ａｚｈａｒ ＥＩꎬ ｅｔ ａｌ. Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ￣ｄｒｕｇ

协和医学杂志 discovery and therapeutic options [J]. Nat Rev Drug [20 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al. A Randomized Discov,2016,15:327-347. Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics [J].N [14]Chu CK, Gadthula S, Chen X, et al. Antiviral activity of Engl j Med,2019,381:2293-2303 ucleoside analogues against SARS-coronavirus( SARS. [21 Chan JFW, Yuan S, Kok K-H, et al. A familial cluster of coV)[J]. Antivir Chem Chemother, 2006, 17: 285. [15 Cho A, Saunders OL, Butler T, et al. Synthesis and anti- ating person-to-person transmission: a study of a family viral activity of a series of 1-substituted 4-aza-7. 9-dideaza- cluster[J]. Lancet, 2020, pi: S0140. 6736(20) adenosine C-nucleosides [J]. Bioorg Med Chem Lett 30154-9 012,22,2705-2707 [22 Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of [16]de Wilde AH, Snijder EJ, Kikkert M, et al. Host Factors tients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan in Coronavirus Replication [J]. Curr Top Microbiol hina[J]. Lancet,2020,pi:S0140-6736(20) Immunol.2018.419:142 30183-5 [17] Sims AC, Baric RS, Yount B, et al. Severe acute [23 Clinical Trials. Severe 2019-nCoV Remdesivir RCT [EB/ respiratory syndrome coronavirus infection of human ciliated Ol].https://clinicaltrials.gow/et2/show/ncto4257656? irway epithelia: role of ciliated cells in viral spread in term=remdesivir&draw= 2&rank=I conducting airways of the lungs [J]. J Virol, 2005, 79: [24 Clinical Trials. Mild/ Moderate 2019-nCov Remdesivir Rct[Eb/oL].https://clinicaltrials.gov/et2/show/ [18 Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloro- NCT04252664% term=remdesivir&draw= 2&rank= 2. quine effectively inhibit the recently emerged novel corona- [25] Clinical Trials. Adaptive COVID-19 Treatment Trial [EB/ virus (2019-nCov)in ritro [J]. Cell Res, 2020. doi: 10 Ol].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04280705? 1038/41422-020-0282-0.[ Epub ahead of print] cond Adaptive COVID. 19+ Treatment Trial&draw [19 World Health Organization. Summaries of evidence from se. lectedexperimentaltherapeutics[eb/Ol].https://www who. int/ebola/dre- 2018/treatments-approved-for-compas- (收稿日期:2020-02-17) senate. (提前在线:2020-02-26)

协 和 医 学 杂 志 ６ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｔｉｏｎｓ [ Ｊ ]. Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖꎬ ２０１６ꎬ １５: ３２７￣ ３４７. [１４] Ｃｈｕ ＣＫꎬ Ｇａｄｔｈｕｌａ Ｓꎬ Ｃｈｅｎ Ｘꎬ ｅｔ ａｌ. Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ￣ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ( ＳＡＲＳ￣ ｃｏＶ) [Ｊ]. Ａｎｔｉｖｉｒ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒꎬ ２００６ꎬ １７: ２８５￣ ２８９. [１５] Ｃｈｏ Ａꎬ Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＯＬꎬ Ｂｕｔｌｅｒ Ｔꎬ ｅｔ ａｌ. Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ￣ ｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １′￣ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４￣ａｚａ￣７ꎬ ９￣ｄｉｄｅａｚａ￣ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｃ￣ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ [ Ｊ ]. Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔꎬ ２０１２ꎬ ２２ꎬ ２７０５￣ ２７０７. [１６] ｄｅ Ｗｉｌｄｅ ＡＨꎬ Ｓｎｉｊｄｅｒ ＥＪꎬ Ｋｉｋｋｅｒｔ Ｍꎬ ｅｔ ａｌ. Ｈｏｓｔ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ [ Ｊ ]. Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌꎬ ２０１８ꎬ ４１９: １￣ ４２. [１７] Ｓｉｍｓ ＡＣꎬ Ｂａｒｉｃ ＲＳꎬ Ｙｏｕｎｔ Ｂꎬ ｅｔ ａｌ. Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｉｌｉａｔｅｄ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａ: ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｉｌｉａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｒａｌ ｓｐｒｅａｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ａｉｒｗａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ [ Ｊ]. Ｊ Ｖｉｒｏｌꎬ ２００５ꎬ ７９: １５５１１￣ １５５２４. [１８] Ｗａｎｇ Ｍꎬ Ｃａｏ Ｒꎬ Ｚｈａｎｇ Ｌꎬ ｅｔ ａｌ. Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏ￣ ｑｕｉｎｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｅｍｅｒｇｅｄ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａ￣ ｖｉｒｕｓ (２０１９￣ｎＣｏＶ) ｉｎ ｖｉｔｒｏ [Ｊ]. Ｃｅｌｌ Ｒｅｓꎬ ２０２０. ｄｏｉ: １０. １０３８ / ｓ４１４２２￣ ０２０￣ ０２８２￣ ０. [Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ]. [１９] Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ. Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｓｅ￣ ｌｅｃｔｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ [ＥＢ/ ＯＬ]. ｈｔｔｐｓ: / / ｗｗｗ. ｗｈｏ. ｉｎｔ/ ｅｂｏｌａ / ｄｒｃ￣ ２０１８ / ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ￣ａｐｐｒｏｖｅｄ￣ｆｏｒ￣ｃｏｍｐａｓ￣ ｓｉｏｎａｔｅ￣ｕｓｅ￣ｕｐｄａｔｅ / ｅｎ / . [２０] Ｍｕｌａｎｇｕ Ｓꎬ Ｄｏｄｄ ＬＥꎬ Ｄａｖｅｙ ＲＴꎬ ｅｔ ａｌ. Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ [Ｊ]. Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄꎬ ２０１９ꎬ ３８１: ２２９３￣ ２３０３. [２１] Ｃｈａｎ ＪＦＷꎬ Ｙｕａｎ Ｓꎬ Ｋｏｋ Ｋ￣Ｈꎬ ｅｔ ａｌ. Ａ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ２０１９ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｄｉ￣ ｃａｔｉｎｇ ｐｅｒｓｏｎ￣ｔｏ￣ｐｅｒｓｏｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ: ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａ ｆａｍｉｌｙ ｃｌｕｓｔｅｒ [ Ｊ ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ ２０２０ꎬ ｐｉｉ: Ｓ０１４０￣ ６７３６ ( ２０ ) ３０１５４￣ ９. [２２] Ｈｕａｎｇ Ｃꎬ Ｗａｎｇ Ｙꎬ Ｌｉ Ｘꎬ ｅｔ ａｌ. Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ２０１９ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｗｕｈａｎꎬ Ｃｈｉｎａ [ Ｊ ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ ２０２０ꎬ ｐｉｉ: Ｓ０１４０￣ ６７３６ ( ２０ ) ３０１８３￣ ５. [２３] Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ. Ｓｅｖｅｒｅ ２０１９￣ｎＣｏＶ Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ＲＣＴ [ ＥＢ/ ＯＬ ]. ｈｔｔｐｓ: / / ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ􀆰 ｇｏｖ / ｃｔ２ / ｓｈｏｗ/ ＮＣＴ０４２５７６５６? ｔｅｒｍ ＝ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ＆ｄｒａｗ ＝ ２＆ｒａｎｋ ＝ １. [２４] Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ. Ｍｉｌｄ / Ｍｏｄｅｒａｔｅ ２０１９￣ｎＣｏＶ Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ＲＣＴ [ ＥＢ / ＯＬ ] 􀆰 ｈｔｔｐｓ:/ / ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ􀆰 ｇｏｖ / ｃｔ２ / ｓｈｏｗ/ ＮＣＴ０４２５２６６４? ｔｅｒｍ ＝ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ＆ｄｒａｗ ＝ ２＆ｒａｎｋ ＝ ２. [２５] Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ. Ａｄａｐｔｉｖｅ ＣＯＶＩＤ￣ １９ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔｒｉａｌ [ ＥＢ/ ＯＬ ]. ｈｔｔｐｓ: / / ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ􀆰 ｇｏｖ / ｃｔ２ / ｓｈｏｗ/ ＮＣＴ０４２８０７０５? ｃｏｎｄ ＝ Ａｄａｐｔｉｖｅ ＋ ＣＯＶＩＤ￣ １９ ＋ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＋ Ｔｒｉａｌ＆ｄｒａｗ ＝ ２＆ｒａｎｋ ＝ １. (收稿日期: ２０２０￣ ０２￣ １７) (提前在线: ２０２０￣ ０２￣ ２６)