第三篇遗传的家系和群体分析 第一章遗传病的家系分析 遗传病的系谱分析是了解、研究和诊断遗传病的重要步骤,从先证者入手, 尽可能多的调查其亲属的患病情况,这有助于判断疾病是染色体疾病还是基因 病;是单基因还是多基因遗传;是显性还是隐性遗传;是常染色体还是性染色体 遗传。事实上系谱分析也是发现疾病、认识疾病的开始。在采集系谱时,重点应 记录家族史、婚姻史和生育史,另外对于收养、过继、近亲婚配和非婚生育等情 况予以特别注意。 在进行家系系谱收集及分析时必须注意以下几个问题:①资料必须可靠,个 体的文化程度、家系成员的分散程度、被调查者的年龄、记忆和判断能力等,都 是影响资料准确度的因素:②涉及家庭成员的隐私问题,应说服被调査者积极配 合;③对不同患者患病程度的度量应尽量准确一致,最好能提供医院的诊断资料, 仅依某一个人的描述往往产生较大的偏差;④应尽可能地扩大家系范围,以便更 准确地判断;⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态突变、易位基因 基因组印迹等问题,还要充分考虑主基因和遗传背景、基因和环境综合作用等问 题;⑥观察指标的不同,可能遗传方式也不同。家系分析的结果对于发病风险率 的计算将产生重要影响 第一节系谱分析 系谱分析( pedigree analysis)是了解遗传病的一个常用的方法。其基本程序 是先对某家族各成员出现的某种遗传病的情况进行详细的调查,再以特定的符号 和格式绘制成反映家族各成员相互关系和发生情况的图解,然后根据孟德尔定律 对各成员的表现型和基因型进行分析。通过这样的分析,可以判断某种性状或遗 传病是属于哪一种遗传病方式(单基因遗传、多基因遗传)。如果是单基因遗传, 还可确定是显性、隐性或性连锁遗传。 运用遗传规律,对所提供的各系谱针对所提出的问题进行分析讨论,并注意 用医学遗传学理论解释系谱中出现的特殊现象,预测一些个体今后产生遗传病后
第三篇 遗传的家系和群体分析 第一章 遗传病的家系分析 遗传病的系谱分析是了解、研究和诊断遗传病的重要步骤，从先证者入手， 尽可能多的调查其亲属的患病情况，这有助于判断疾病是染色体疾病还是基因 病；是单基因还是多基因遗传；是显性还是隐性遗传；是常染色体还是性染色体 遗传。事实上系谱分析也是发现疾病、认识疾病的开始。在采集系谱时，重点应 记录家族史、婚姻史和生育史，另外对于收养、过继、近亲婚配和非婚生育等情 况予以特别注意。 在进行家系系谱收集及分析时必须注意以下几个问题：①资料必须可靠，个 体的文化程度、家系成员的分散程度、被调查者的年龄、记忆和判断能力等，都 是影响资料准确度的因素；②涉及家庭成员的隐私问题，应说服被调查者积极配 合；③对不同患者患病程度的度量应尽量准确一致，最好能提供医院的诊断资料， 仅依某一个人的描述往往产生较大的偏差；④应尽可能地扩大家系范围，以便更 准确地判断；⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态突变、易位基因、 基因组印迹等问题，还要充分考虑主基因和遗传背景、基因和环境综合作用等问 题；⑥观察指标的不同，可能遗传方式也不同。家系分析的结果对于发病风险率 的计算将产生重要影响。 第一节 系谱分析 系谱分析（pedigree analysis）是了解遗传病的一个常用的方法。其基本程序 是先对某家族各成员出现的某种遗传病的情况进行详细的调查，再以特定的符号 和格式绘制成反映家族各成员相互关系和发生情况的图解，然后根据孟德尔定律 对各成员的表现型和基因型进行分析。通过这样的分析，可以判断某种性状或遗 传病是属于哪一种遗传病方式（单基因遗传、多基因遗传）。如果是单基因遗传， 还可确定是显性、隐性或性连锁遗传。 运用遗传规律，对所提供的各系谱针对所提出的问题进行分析讨论，并注意 用医学遗传学理论解释系谱中出现的特殊现象，预测一些个体今后产生遗传病后
代的可能性。 苯丙酮尿症(PKU)家系的系谱分析 苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常疾病,临床上表现为智能低 下。关于下列系谱(图3-1-1),①哪些个体是肯定的KU疾病基因携带者?②ⅢI 2是疾病基因携带者的概率是多少?③如果Ⅲ3和ⅢI4结婚,他们第一个孩子是 PKU患者的概率是多少?第二个孩子是PKU患者的概率又是多少?④PKU发生 的机制是什么? 图314PKU家系系谱 二、一例双生子家系系谱 下列系谱(图3-1-2)中的双生子性状的遗传方式是什么? 图3-12一例双生子家系系谱 、一例人类先天性耳聋的家系系谱 先天性耳聋呈常染色体隐性遗传,在以下系谱(图3-1-3)中,假设有两个耳 聋患者,每个人都是某一隐性突变的纯合子,他们婚后生有四个孩子,每个孩子 的听力都是正常的。试解释之 图3-3-人类先天性耳聋的家系系谱 四、一遗传病家系系谱分析 a是致病的隐性等位基因;相应的正常等位基因为A,在以下系谱中(图 3-1-4):①母亲的基因型是什么?②父亲的基因型是什么?③孩子的基因型是什 么?④疾病的遗传方式是什么?子代中患者与正常孩子的比例是否是期望值? 图3-14一遗传病家系系谱
代的可能性。 一、苯丙酮尿症（PKU）家系的系谱分析 苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常疾病，临床上表现为智能低 下。关于下列系谱（图 3-1-1），①哪些个体是肯定的 PKU 疾病基因携带者？②Ⅲ 2 是疾病基因携带者的概率是多少？③如果Ⅲ3 和Ⅲ4 结婚，他们第一个孩子是 PKU 患者的概率是多少？第二个孩子是 PKU 患者的概率又是多少？④PKU 发生 的机制是什么？ 图 3-1-1 一 PKU 家系系谱 二、一例双生子家系系谱 下列系谱（图 3-1-2）中的双生子性状的遗传方式是什么？ 图 3-1-2 一例双生子家系系谱 三、一例人类先天性耳聋的家系系谱 先天性耳聋呈常染色体隐性遗传，在以下系谱（图 3-1-3）中，假设有两个耳 聋患者，每个人都是某一隐性突变的纯合子，他们婚后生有四个孩子，每个孩子 的听力都是正常的。试解释之。 图 3-1-3 一人类先天性耳聋的家系系谱 四、一遗传病家系系谱分析 a 是致病的隐性等位基因；相应的正常等位基因为 A，在以下系谱中（图 3-1-4）：①母亲的基因型是什么？②父亲的基因型是什么？③孩子的基因型是什 么？④疾病的遗传方式是什么？子代中患者与正常孩子的比例是否是期望值？ 图 3-1-4 一遗传病家系系谱
第二节 Bayes法在遗传咨询中的应用 在预测单基因遗传病的发病风险时,如果不考虑患者家系中实际遗传情况, 而仅按染色体分离与遗传方式计算,所获得的12或1/4的发病或再发风险概, 往往是不够准确的。1963年, Bayes提出一种确认两种相斥事件相对概率的理论 当将这一理论应用于遗传咨询时,它不仅考虑该病的遗传规律和基因型,而且考 虑到该患者家系中的具体发病情况。因此,应用 Bayes定理能准确推算出单基因 遗传病的发病风险或再发风险,因此临床上,已在遗传咨询中普遍应用这一计算 方法。 应用 Bayes定理计算时常用的几个概念 1.前概率指所研究事件的概率,不管其任何信息。提示一个个体是携带 者的可能性(概率)是多少,不是携带者的可能性(概率)是多少。 2.条件概率考虑到事件的真实性情况或特殊条件的概率,即一个个体如 果是携带者,可根据该家系中遗传的参考信息,计算出生有遗传病子女的概率和 出生不是遗传病子女的概率。 3.联合概率即前概率与条件概率之乘积 4.后概率两项联合概率的积,分别除去一项联合概率。 利用 bayes定理的计算程序,即可更准确估计出各种单基因遗传病的发病风 险或再发风险。 二、X连锁隐性遗传病发病风险的估计 DMD是一种XR遗传病,以男性发病为主,患儿的母亲为携带者。现以图 3-1-5的一个DMD家系为例,利用 Bayes定理计算Ⅳ1将来发病风险如何。 如果按遗传规律计算,Ⅲ1、Ⅱ2都已发病,表明这一家系中,致病基因不是 新突变产生,而是隐性致病基因携带者I1传来,即他们的母亲I1为肯定携带者, 因此,Ⅱ2是携带者的概率为1/,Ⅲs是携带者的概率为1/4,Ⅳ1发病的风险则 是1/8 图315一个DMD系谱 但是,如按 Bayes定理计算,则结果有所不同。首先计算I是携带者的概率
第二节 Bayes 法在遗传咨询中的应用 在预测单基因遗传病的发病风险时，如果不考虑患者家系中实际遗传情况， 而仅按染色体分离与遗传方式计算，所获得的 1/2 或 1/4 的发病或再发风险概， 往往是不够准确的。1963 年，Bayes 提出一种确认两种相斥事件相对概率的理论。 当将这一理论应用于遗传咨询时，它不仅考虑该病的遗传规律和基因型，而且考 虑到该患者家系中的具体发病情况。因此，应用 Bayes 定理能准确推算出单基因 遗传病的发病风险或再发风险，因此临床上，已在遗传咨询中普遍应用这一计算 方法。 一、应用 Bayes 定理计算时常用的几个概念 1．前概率 指所研究事件的概率，不管其任何信息。提示一个个体是携带 者的可能性（概率）是多少，不是携带者的可能性（概率）是多少。 2．条件概率 考虑到事件的真实性情况或特殊条件的概率，即一个个体如 果是携带者，可根据该家系中遗传的参考信息，计算出生有遗传病子女的概率和 出生不是遗传病子女的概率。 3．联合概率 即前概率与条件概率之乘积 4．后概率 两项联合概率的积，分别除去一项联合概率。 利用 Bayes 定理的计算程序，即可更准确估计出各种单基因遗传病的发病风 险或再发风险。 二、X 连锁隐性遗传病发病风险的估计 DMD 是一种 XR 遗传病，以男性发病为主，患儿的母亲为携带者。现以图 3-1-5 的一个 DMD 家系为例，利用 Bayes 定理计算Ⅳ1 将来发病风险如何。 如果按遗传规律计算，Ⅱ1、Ⅱ2 都已发病，表明这一家系中，致病基因不是 新突变产生，而是隐性致病基因携带者Ⅰ1 传来，即他们的母亲Ⅰ1 为肯定携带者， 因此，Ⅱ2 是携带者的概率为 1/2，Ⅲ5 是携带者的概率为 1/4，Ⅳ1 发病的风险则 是 1/8。 图 3-1-5 一个 DMD 系谱 但是，如按 Bayes 定理计算，则结果有所不同。首先计算Ⅱ3是携带者的概率
(表3-1-1)。在不考虑其生育的情况下,她是携带者的前概率为1/2。但是,从系 谱中寻找参考信息时可见,Ⅱ3已生出Ⅲ、I、I、Ⅲ4四个无病的儿子,这就 是一个重要信息,因此,如果Ⅱ3是携带者,她连生四个儿子都无病的概率是1/2 ×1×1几×1/2=1/16,如果Ⅱ3不是携带者,她连生四个儿子都无病的概率是1 (16/16),它们的条件概率与条件概率相乘,即得出各自的联合概率,分别为1/2 和1632。将两项联合概率作为分母,将每项联合概率作为分子,即可得出各自 的后概率,分别为1/17和16/17。由此表明,Ⅱ3是携带者的概率不是12,而是 降低为1/17;相反,Ⅱ3不是携带者的概率也不是12,而增高到16/17。 表3-1-1图3-1-5中Ⅱ3是(XAXa)或不是(X^XA)携带者的概率 XAXa AYA 前概率 1/2 条件概率 16/16 联合概率 16/2 后概率 (1/32)÷(17/32)=1/17 (16/32)÷(17/32)=16/17 然后,再计算I是携带者概率。由于Ⅱ3是携带者的后概率为1/7,因此II s的概率将为1/17×12=1/34,从而可以估计Ⅳ1的将来发病风险为1/34×1/2=1/68 这表明按遗传规律计算和按 Bayes法计算的Ⅳ的发病风险,相互有较大的差 异,由于 Bayes定理考虑到了全面信息,所以其计算的结果更能反映家系子女发 病的真实情况,预测的发病风险更为准确、可靠。 三、常染色体隐性遗传病发病风险估计 现以肝豆状核变性为例,说明 Bayes定理在常染色本隐性遗传病中的应用 肝豆状核变性(HLD)是一种常染色体隐性遗传病。铜在细胞中的过量累积 是细胞病变的原因,患者在发病的早期(细胞未发生不可逆的病理变化前)用排 铜药治疗,可达到临床痊愈。然而,按遗传规律来测算HLD患者同胞的再发危 险率(为25%)的实际意义不大,临床生化检査(如血清铜、尿铜和血浆铜蓝蛋 白的测定)在正常个体、HLD基因携带者及HLD患者之间呈相互重叠(见表1-4), 单独应用其中的某一指标都不能提髙再发危险率评估的正确性, Bayes定理可综 合每个生化指标所提供的信息,从而提高再发危险率评估的准确性
（表 3-1-1）。在不考虑其生育的情况下，她是携带者的前概率为 1/2。但是，从系 谱中寻找参考信息时可见，Ⅱ3 已生出Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4 四个无病的儿子，这就 是一个重要信息，因此，如果Ⅱ3 是携带者，她连生四个儿子都无病的概率是 1/2 ×1/2×1/2×1/2=1/16，如果Ⅱ3 不是携带者，她连生四个儿子都无病的概率是 1 （16/16），它们的条件概率与条件概率相乘，即得出各自的联合概率，分别为 1/32 和 16/32。将两项联合概率作为分母，将每项联合概率作为分子，即可得出各自 的后概率，分别为 1/17 和 16/17。由此表明，Ⅱ3 是携带者的概率不是 1/2，而是 降低为 1/17；相反，Ⅱ3 不是携带者的概率也不是 1/2，而增高到 16/17。 表 3-1-1 图 3-1-5 中Ⅱ3 是（XAXa）或不是（XAXA）携带者的概率 XAXa XAXA 前 概 率 1/2 1/2 条件概率 1/16 16/16 联合概率 1/32 16/32 后 概 率 (1/32)÷(17/32)=1/17 (16/32)÷(17/32)=16/17 然后，再计算Ⅲ5 是携带者概率。由于Ⅱ3是携带者的后概率为 1/17，因此Ⅲ 5的概率将为1/17×1/2=1/34，从而可以估计Ⅳ1的将来发病风险为1/34×1/2=1/68。 这表明按遗传规律计算和按 Bayes 法计算的Ⅳ1 的发病风险，相互有较大的差 异，由于 Bayes 定理考虑到了全面信息，所以其计算的结果更能反映家系子女发 病的真实情况，预测的发病风险更为准确、可靠。 三、常染色体隐性遗传病发病风险估计 现以肝豆状核变性为例，说明 Bayes 定理在常染色本隐性遗传病中的应用 肝豆状核变性（HLD）是一种常染色体隐性遗传病。铜在细胞中的过量累积 是细胞病变的原因，患者在发病的早期（细胞未发生不可逆的病理变化前）用排 铜药治疗，可达到临床痊愈。然而，按遗传规律来测算 HLD 患者同胞的再发危 险率（为 25%）的实际意义不大，临床生化检查（如血清铜、尿铜和血浆铜蓝蛋 白的测定）在正常个体、HLD 基因携带者及 HLD 患者之间呈相互重叠（见表 1-4）， 单独应用其中的某一指标都不能提高再发危险率评估的正确性，Bayes 定理可综 合每个生化指标所提供的信息，从而提高再发危险率评估的准确性
表3-1-2HD三种不同性状在血浆铜蓝蛋白、血清铜和尿铜的分组中所占的比例 HLD的三种不同状态 指标与分组 正常个体 杂合体 血浆铜蓝蛋白(mol/L) 0088(20) 00333(24) 0.991(106) 132~2.64 0.836(189) 0.583(42) 0.009(1) 0075(17) 0083(6) 0.000(0) 合计 1.000n=226)1.000(n=72)100(n=107) 血清铜(uDl/L) 1.28 0093(5) 0.147(5) 0.923(84) 合计 1.000=54) 000=34) 1.000n=91) 家系如图3-1-6所示,先证者及兄妹均为HLD患者,现要评估先证者之弟 ∏14(目前临床正常)的再发危险率是多少?Ⅱ4现为7岁,根据发病年龄与发病 风险关系曲线,知其发病风险率为0.766;血浆铜蓝蛋白为1.15μmoL,根据表 1-4,这一数值为正常个体、杂合子和(症状前)患者的条件概率分别为0088、 0.33和0.991:血清铜为130μmolL,根据表3-9,这一数值为正常个体、杂合 子和(症状前)患者条件概率分别为0.290、0.533和0030:尿铜为168μmol/24h, 根据表1-3,这一数值为正常个体、杂合子和(症状前)患者的条件概率分别为 0093、0.147和0.923;另外遗传指标酯酶D的分析显示Ⅱ4个体为正常个体、杂 合子和(症状前)患者的条件概率为0.500、0000和0.500(表1-5)。根据 Bayes 定理的计算公式计算出Ⅱ4个体为正常个体、杂合子和(症状前)患者的后概率, 分别为0.101、0.000和0.899,即Ⅲ4个体再发危险率约为90%,排除了其为杂合
表 3-1-2 HLD 三种不同性状在血浆铜蓝蛋白、血清铜和尿铜的分组中所占的比例 指 标 与 分 组 HLD 的三种不同状态 正 常 个 体 杂 合 体 患 者 血浆铜蓝蛋白（μmol/L) 2.64 0.075(17) 0.083(6) 0.000(0) 合计 1.000(n=226) 1.000(n=72) 1.000(n=107) 血清铜（μmol/L) 15.7 0.705(158) 0.233(14) 0.010(1) 合计 1.000(n=224) 1.000(n=60) 1.000(n=101) 尿铜（μmol/24h) 1.28 0.093(5) 0.147(5) 0.923(84) 合计 1.000(n=54) 1.000(n=34) 1.000(n=91) 一家系如图 3-1-6 所示，先证者及兄妹均为 HLD 患者，现要评估先证者之弟 Ⅱ4（目前临床正常）的再发危险率是多少？Ⅱ4 现为 7 岁，根据发病年龄与发病 风险关系曲线，知其发病风险率为 0.766；血浆铜蓝蛋白为 1.15μmol/L，根据表 1-4，这一数值为正常个体、杂合子和（症状前）患者的条件概率分别为 0.088、 0.333 和 0.991；血清铜为 13.0μmol/L，根据表 3-9，这一数值为正常个体、杂合 子和（症状前）患者条件概率分别为 0.290、0.533 和 0.030；尿铜为 1.68μmol/24h， 根据表 1-3，这一数值为正常个体、杂合子和（症状前）患者的条件概率分别为 0.093、0.147 和 0.923；另外遗传指标酯酶 D 的分析显示Ⅱ4 个体为正常个体、杂 合子和（症状前）患者的条件概率为 0.500、0.000 和 0.500（表 1-5）。根据 Bayes 定理的计算公式计算出Ⅱ4 个体为正常个体、杂合子和（症状前）患者的后概率， 分别为 0.101、0.000 和 0.899，即Ⅱ4 个体再发危险率约为 90%，排除了其为杂合
子的可能;该Ⅱ4经3年随防后证实为HLD患者,并立即进行了相应治疗,使症 状得以控制,维持正常的学习和日常生活 图3-1-6一个HLD系谱 表3-1-3I14个体为正常个体、杂合子和(症状前)患者概率计算表 项目 正常个体杂合子(症状前)患者 前概率 0.250 0.500 0.250 条件概率 血浆铜蓝蛋白 0.088 0.333 0.991 血清铜 0.290 0.533 0.030 尿铜 0.093 0.147 0.923 酯酶D 0.500 0.000 0.500 年龄/发病风 1.000 1.000 0.766 联合概率 0.0003 0.0000 0.0026 后概率 0.101 0.000 0.899 四、实例计算 种常染色体显性遗传病的外显率为60%,一个人的祖母患此病,他的父亲 未患此病,他本人将来患此病的风险如何?试按 Bayes法计算之。 (复旦大学刘雯
子的可能；该Ⅱ4 经 3 年随防后证实为 HLD 患者，并立即进行了相应治疗，使症 状得以控制，维持正常的学习和日常生活。 图 3-1-6 一个 HLD 系谱 表 3-1-3 II4 个体为正常个体、杂合子和（症状前）患者概率计算表 项 目 正 常 个 体 杂 合 子 （症状前）患者 前概率 0.250 0.500 0.250 条件概率 血浆铜蓝蛋白 0.088 0.333 0.991 血清铜 0.290 0.533 0.030 尿铜 0.093 0.147 0.923 酯酶Ｄ 0.500 0.000 0.500 年龄／发病风 险 1.000 1.000 0.766 联合概率 0.000 3 0.000 0 0.002 6 后概率 0.101 0.000 0.899 四、实例计算 一种常染色体显性遗传病的外显率为 60%，一个人的祖母患此病，他的父亲 未患此病，他本人将来患此病的风险如何？试按 Bayes 法计算之。 （复旦大学 刘雯）
