实验三苯佐卡因(Benzocaine)的合成 一、 实验目的 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。掌握氧化，酯化和还原的原理及基本操 作技术。 二、实验内容 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒疹等。 化学结构式 NH2 COOC2H5 化学名对氨基苯甲酸乙酯 性状白色结晶性粉末，味微苦而麻。熔点88-90℃。易溶于乙醇，极微溶于水。 合成路线 CH3 COOH +Na2Cr20,+H2S04 +Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2O NO2 NO2 COOH COOC2H5 H2SO4 +CHsOH +H2O NO2 NO2 COOC2H5 NH2 +Fe+H2O +Fe3O4 NO2 COOC2H5
实验三 苯佐卡因(Benzocaine)的合成 一、 实验目的 通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。掌握氧化,酯化和还原的原理及基本操 作技术。 二、 实验内容 苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒疹等。 化学结构式 NH2 COOC2H5 化学名 对氨基苯甲酸乙酯 性 状 白色结晶性粉末,味微苦而麻。熔点88-90℃。易溶于乙醇,极微溶于水。 合成路线 NH2 COOC2H5 CH3 NO2 + Na2Cr2O7 + H2SO4 COOH NO2 + Na2SO4 +Cr2 (SO4 )3 + H2O COOH NO2 + C2H5OH H2SO4 COOC2H5 NO2 + H2O COOC2H5 NO2 + Fe + H2O + Fe3O4
三、 实验材料与仪器 材料与仪器 规格 用量 2%盐酸 25ml 50%乙醇 ~50ml 95%乙醇 35ml PH试纸 冰醋酸 2.5ml 抽滤垫 1 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 1 电磁搅拌 1 电子天平 1 对硝基甲苯 8g 干燥管 1 活性炭 0.5g 搅拌磁子 量筒 100ml 1 量筒 50ml 滤纸 浓硫酸 >32ml+2ml 氢氧化钠(5%) 70ml 球形冷凝管 1 熔点仪 1 乳钵 1 三颈瓶 100ml 1 三颈瓶 250ml 1 烧杯 250ml 1 烧杯 100ml 1 水泵 1 碳酸钠15% 10ml 铁粉 4.3g 无水氯化钙 无水乙醇 >24ml 油浴锅 2 四、 实验方法 实验步骤 1.对硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌和球型冷凝器的250ml三颈瓶中，加入重铬酸纳（含两个结晶水）23.6g,水 50m1。开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加浓硫酸32l,酸加 完后，直火加热，保持反应液微沸60-90分钟（反应中，冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯 析出，可适当关小冷凝水，使它熔融滴下。冷却后，将反应液倾入到冷水80m1中。抽滤，滤渣
三、 实验材料与仪器 材料与仪器 规格 用量 2％盐酸 25ml 50％乙醇 ～50ml 95％乙醇 35ml PH 试纸 冰醋酸 2.5ml 抽滤垫 1 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 1 电磁搅拌 1 电子天平 1 对硝基甲苯 8g 干燥管 1 活性炭 0.5g 搅拌磁子 1 量筒 100ml 1 量筒 50ml 1 滤纸 浓硫酸 >32ml＋2ml 氢氧化钠（5％） 70ml 球形冷凝管 1 熔点仪 1 乳钵 1 三颈瓶 100ml 1 三颈瓶 250ml 1 烧杯 250ml 1 烧杯 100ml 1 水泵 1 碳酸钠 15％ 10ml 铁粉 4.3g 无水氯化钙 无水乙醇 >24ml 油浴锅 2 四、 实验方法 实验步骤 1. 对硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌和球型冷凝器的250ml三颈瓶中,加入重铬酸纳(含两个结晶水)23.6g ,水 50ml。开动搅拌,待重铬酸钠溶解后,加入对硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加浓硫酸32ml，酸加 完后,直火加热,保持反应液微沸60-90分钟(反应中,冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯 析出，可适当关小冷凝水,使它熔融滴下。冷却后,将反应液倾入到冷水80ml中。抽滤，滤渣
用水45m1分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸35m1,在沸水浴上加热10分钟，并 不时搅拌，冷却后抽滤，将所得滤渣溶于温热的5%氢氧化钠70ml溶液中，在50℃左右抽滤，滤 液加入活性碳0.5g脱色(5-10分钟)，趁热抽滤。冷却后，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50ml中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。 2.对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的100ml园底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24m1,逐渐加入浓硫酸2ml,振摇 使混合均匀，装上附有氧化钙干燥管的球型冷凝器，在油浴上加热回流90分钟。稍冷，在搅拌 下，将反应液倾入到100m1水中，抽滤，滤渣移至乳钵中，研细后，再加15%碳酸钠溶液10mL研 磨5分钟，测H值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用稀乙醇洗涤，干燥得本品：计算收率。 3.对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原） A法：在装有搅拌及球型冷凝器的250m1三颈瓶中，加入水35ml,冰醋酸2.5m1和己经处 理过的铁粉8.6g,开动搅拌，加热至95-98℃5分钟，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇 35m1,在激烈搅拌下，回流90分钟。稍放冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由 碳酸钠3g和水30m1配成)，搅拌片刻后，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶， 抽滤。产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。 B法：装置同A法，加入水17ml,氯化铵0.7g,直火加热至95℃，加入铁粉4.3g,在95-98℃ 活化20分钟，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g,在95-98℃反应90分钟，冷至40℃左右，加入少量 碳酸钠饱和溶液调至pH7-8,加入氯仿30ml,搅拌3-5分钟，抽滤，用氯仿7-10m1洗二颈瓶及滤 渣，抽滤，将滤液倾入到100m1分液漏斗中，静置分层。弃去水层，氯仿层用5%盐酸90ml分三次 提取，合并提取液，用40%氢氧化钠调至pH8,析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品。 4.精制 粗品以50%乙醇(10-15m1/1g)重结晶，得苯佐卡因。测熔点，计算还原收率和总收率。 五、注意事项 1.氧化一步，在用5%氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，温度低，对硝基苯甲 酸钠也会析出而被滤去。 2.酯化反应必须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低，无水操作的 要点是：①原料干燥无水 ②所用仪器，量具干燥无水 ③反应期间避免水进入反应瓶 3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完 毕，将反应物倾入水中，乙醇的浓度变稀，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便析出，这种分 离产物的方法称为稀释法。 4.还原反应，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将它搅拌起来，才能使反应顺利进行。充分 激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中使用铁粉需处理，其方法为：称取铁粉10g,置烧 杯中，加2%盐酸25ml,在石棉网上加热使之微沸，抽滤，水洗至pH5-6,烘干，备用。 六、 思考题 1、氧化反应完毕，依据哪些性质将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来？ 2、酯化反应为什么需无水操作？ 3、说明铁酸还原反应机理？ 七、 参考文献 1.王葆仁：有机合成反应（上册），102 2.李正化：有机药物合成原理，893
用水45ml分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中,加入5%硫酸35m1，在沸水浴上加热10分钟，并 不时搅拌,冷却后抽滤,将所得滤渣溶于温热的5%氢氧化钠70ml溶液中,在50℃左右抽滤,滤 液加入活性碳0.5g脱色(5-10分钟),趁热抽滤。冷却后,在充分搅拌下,将滤液慢慢倒入15% 硫酸50ml中，抽滤，洗涤,干燥得本品,计算收率。 2．对硝基苯甲酸乙酯的制备(酯化) 在干燥的l00ml园底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24m1,逐渐加入浓硫酸2ml,振摇 使混合均匀,装上附有氧化钙干燥管的球型冷凝器,在油浴上加热回流90分钟。稍冷,在搅拌 下,将反应液倾入到100ml水中，抽滤,滤渣移至乳钵中, 研细后,再加15%碳酸钠溶液l0mL研 磨5分钟，测pH值(检查反应物是否呈碱性),抽滤,用稀乙醇洗涤,干燥得本品；计算收率。 3．对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原) A法：在装有搅拌及球型冷凝器的250ml三颈瓶中,加入水35ml，冰醋酸 2.5ml和已经处 理过的铁粉8.6g，开动搅拌,加热至95-98℃5分钟,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇 35ml，在激烈搅拌下，回流90分钟。稍放冷,在搅拌下 , 分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由 碳酸钠3g和水30ml配成)，搅拌片刻后,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶， 抽滤。产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。 B法：装置同A法,加入水17ml,氯化铵0.7g,直火加热至95℃，加入铁粉4.3g, 在95-98℃ 活化20分钟,慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g,在95-98℃反应90分钟,冷至40℃左右,加入少量 碳酸钠饱和溶液调至pH7-8,加入氯仿3Oml,搅拌3-5分钟,抽滤,用氯仿7-10ml洗二颈瓶及滤 渣,抽滤,将滤液倾入到10Oml分液漏斗中,静置分层。弃去水层,氯仿层用5%盐酸90ml分三次 提取,合并提取液,用40%氢氧化钠调至pH8,析出结晶,抽滤,得苯佐卡因粗品。 4．精制 粗品以50%乙醇(10-15ml/lg)重结晶,得苯佐卡因。测熔点，计算还原收率和总收率。 五、 注意事项 1. 氧化一步,在用5%氢氧化钠处理滤渣时,温度应保持在50℃左右,温度低,对硝基苯甲 酸钠也会析出而被滤去。 2. 酯化反应必须在无水条件下进行,如有水进入反应系统中,收率将降低, 无水操作的 要点是： ①原料干燥无水 ②所用仪器，量具干燥无水 ③反应期间避免水进入反应瓶 3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇,但均不溶于水。反应完 毕,将反应物倾入水中,乙醇的浓度变稀,对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便析出,这种分 离产物的方法称为稀释法。 4. 还原反应,因铁粉比重大,沉于瓶底,必须将它搅拌起来,才能使反应顺利进行。充分 激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中使用铁粉需处理,其方法为：称取铁粉10g,置烧 杯中,加2%盐酸25m1,在石棉网上加热使之微沸,抽滤,水洗至pH5-6,烘干,备用。 六、 思考题 1、氧化反应完毕,依据哪些性质将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来? 2、酯化反应为什么需无水操作? 3、说明铁酸还原反应机理？ 七、 参考文献 1．王葆仁：有机合成反应(上册),102 2．李正化：有机药物合成原理,893
3.兰州大学，复旦大学：有机化学实验，250-251 4.A.I Vogel:Textbook of Practical Organic chemistry 3rd ed;757-758 5.Migrdichian:Organic synthesis Vol 2,1426 6.Organic Synthesis:Coll Vol 1:392-394. 注：该实验为综合性实验
3．兰州大学,复旦大学：有机化学实验,250-251 4．A.I .Vogel：Textbook of Practical Organic chemistry 3rd ed； 757-758 5．Migrdichian： Organic synthesis Vo1 2，1426 6．Organic Synthesis：Coll Vo1 1；392-394。 注：该实验为综合性实验