实验二扑炎痛(Benorylate)的合成 一、 实验目的 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意事顶。通过本实验了解拼 合原理在药物结构修饰方面的应用。了解Schotten-Baumanni酯化反应原理。 二、实验内容 扑炎痛为一新型解热镇痛抗炎药，是由扑热息痛和阿斯匹林经拼合原理制成。它即保留 了上述两药的解热镇痛功能，又减少了原药的毒副作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿 痛，感冒发烧，头痛及神经痛。 化学结构式 OCOCH3 NHCOCH3 化学名2一乙酰氧基苯甲酸-4一乙酰胺基苯酯。 性状白色结晶性粉末；无臭无味。熔点174-178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于 水。 合成路线 OCOCH3 OCOCH3 N SOCl2 COOH cocI OH ONa NaOH NHCOCH3 NHCOCH3 ONa OCOCHa OCOCH NHCOCH3 COCI NHCOCH3
实验二 扑炎痛 (Benorylate) 的合成 一、 实验目的 通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中注意事顶。通过本实验了解拼 合原理在药物结构修饰方面的应用。了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、 实验内容 扑炎痛为一新型解热镇痛抗炎药 , 是由扑热息痛和阿斯匹林经拼合原理制成。它即保留 了上述两药的解热镇痛功能，又减少了原药的毒副作用。适用于急慢性风湿性关节炎,风湿 痛,感冒发烧,头痛及神经痛。 化学结构式 OCOCH3 O NHCOCH3 O 化学名 2－乙酰氧基苯甲酸 -4－乙酰胺基苯酯。 性 状 白色结晶性粉末；无臭无味。熔点174-178℃, 溶于丙酮和氯仿,微溶于乙醇,不溶于 水。 合成路线 OCOCH3 O NHCOCH3 O COOH OCOCH3 + SOCl2 N COCl OCOCH3 OH NHCOCH3 + NaOH ONa NHCOCH3 COCl OCOCH3 ONa NHCOCH3 +
三、 实验材料与仪器 材料与仪器 规格 用量 PH试纸 阿司匹林 10g 吡啶 2滴 丙酮（无水） 10ml 抽滤垫 1 抽滤漏斗 抽滤瓶 250ml 1 导气管 1 滴管 1 电磁搅拌 1 电子天平 1 干燥管 1 活性炭 搅拌磁子 1 量筒 100ml 1 量筒 50ml 1 滤纸 氯化亚砜 5.5ml 扑热息痛 10g 氢氧化钠 3.6g 球形冷凝管 1 熔点仪 1 三颈瓶 100ml 三颈瓶 250ml 1 烧杯 250ml 1 水泵 无水氯化钙 移液管 10ml 1 油浴锅 1 锥形瓶 50ml 1 四、 实验方法 实验步骤 1.乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100m1园底瓶中，依次加入吡啶2滴，阿斯匹林10g(自制)，氯化亚砜5.5m1。迅 速安装球型冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另端通到水池 下水口)。置油浴上慢慢加热至70℃（在20分钟左右），维持浴温在70±2℃，反应1.5-2小时， 冷却，倾入干燥的50m1锥形瓶中，加无水丙酮10m1,混匀，密封备用
三、 实验材料与仪器 材料与仪器 规格 用量 PH 试纸 阿司匹林 10g 吡啶 2 滴 丙酮（无水） 10ml 抽滤垫 1 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 1 导气管 1 滴管 1 电磁搅拌 1 电子天平 1 干燥管 1 活性炭 搅拌磁子 1 量筒 100ml 1 量筒 50ml 1 滤纸 氯化亚砜 5.5ml 扑热息痛 10g 氢氧化钠 3.6g 球形冷凝管 1 熔点仪 1 三颈瓶 100ml 1 三颈瓶 250ml 1 烧杯 250ml 1 水泵 1 无水氯化钙 移液管 10ml 1 油浴锅 1 锥形瓶 50ml 1 四、 实验方法 实验步骤 1．乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100ml园底瓶中,依次加入吡啶2滴,阿斯匹林1Og（自制）,氯化亚砜5.5ml。迅 速安装球型冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有一导气管,可将导气管另端通到水池 下水口)。置油浴上慢慢加热至70℃(在20分钟左右),维持浴温在70±2 ℃,反应1.5-2小时, 冷却,倾入干燥的50ml锥形瓶中,加无水丙酮10m1,混匀,密封备用
2.扑炎痛的制备 在装有搅拌及温度计的250m1三颈瓶内，加扑热息痛10g,水50ml。用冰水浴冷至10℃左右， 在搅拌下滴加氢氧化纳溶液(3.6g氢氧化钠，水20m1配成，可用滴管滴加)。加毕，在8-12℃ 之间，在强烈搅拌下慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在30分钟左右滴完）。 调PH≥10，控制温度在8-12℃之间，反应60-90分钟。然后抽滤，水洗至中性，得粗品。 3.精制 将粗品称重并加入装有球型冷凝器的250m1圆底瓶中，加入6一8倍量(w/v)95%乙醇，在 水浴上加热溶解，稍冷后，加活性碳脱色（活性碳用量，视粗品颜色而定），加热回流30分钟，趁 热抽滤（布氏漏斗，抽滤瓶应预热），滤液自然放冷，待结晶完全析出后，抽滤，压干，用少量乙 醇洗涤两次（母液回收）。干燥，测熔点，计算收率。 五、注意事项 1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副 产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解成二氧化硫、氯化氢。 因此所用仪器均需干燥。加热时不能用水浴。反应所用的阿斯匹林需在60℃干燥4小时。吡 啶作为催化剂，用量不能过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯，不应久置。 2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann?方法酯化。即乙酰水杨酰氯与对乙酰胺基酚钠缩 合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上 电子云密度较低，亲核反应性较弱，成盐后，使酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反 应。此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 六、思考题 1.乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项。 2.扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而 不直接酯化。 3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。 七、参考文献 1.A.G.Sfermin:CA 1966:64:8097C 2.R.Andren:CA1969:71:3156g 3.吉林市制药厂：医药工业，1974：(2)：11 注：该实验为综合性实验
2．扑炎痛的制备 在装有搅拌及温度计的250ml三颈瓶内,加扑热息痛1Og,水50ml。用冰水浴冷至10℃左右, 在搅拌下滴加氢氧化纳溶液(3.6g氢氧化钠,水20ml配成,可用滴管滴加) 。加毕,在 8-12 ℃ 之间,在强烈搅拌下慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在30分钟左右滴完)。 调PH≥10，控制温度在 8-12℃之间，反应60-90分钟。然后抽滤,水洗至中性,得粗品。 3．精制 将粗品称重并加入装有球型冷凝器的250ml圆底瓶中,加入6－8倍量 (w/v)95%乙醇,在 水浴上加热溶解,稍冷后,加活性碳脱色(活性碳用量,视粗品颜色而定),加热回流30分钟,趁 热抽滤(布氏漏斗,抽滤瓶应预热),滤液自然放冷, 待结晶完全析出后,抽滤,压干,用少量乙 醇洗涤两次(母液回收)。干燥,测熔点， 计算收率。 五、 注意事项 1．二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副 产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解成二氧化硫、氯化氢。 因此所用仪器均需干燥。加热时不能用水浴。反应所用的阿斯匹林需在60℃干燥4小时。吡 啶作为催化剂,用量不能过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯,不应久置。 2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化。即乙酰水杨酰氯与对乙酰胺基酚钠缩 合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上 电子云密度较低,亲核反应性较弱,成盐后,使酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反 应。此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢, 使生成的酯键水解。 六、 思考题 1. 乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项。 2. 扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而 不直接酯化。 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。 七、 参考文献 1．A.G .Sfermin：CA 1966；64:8097C 2．R.Andren：CA 1969；71:3156g 3．吉林市制药厂：医药工业,1974；（2）:11 注：该实验为综合性实验