实验五外消旋体的拆分 一、实验目的 1.学习外消旋体的拆分法和旋光度的测定。 2.了解外消旋体拆分在药物合成的作用和意义。 二、实验内容 实验原理 实验原理 用合成方法制备具有光学活性有机化合物时，在一般条件（非手性条件）下得到的产物为 外消旋体。将外消体的两个对映体分离开来的过程称为外消旋体的拆分。 常用的拆分法 1.诱导结晶法 在外消旋体的饱和溶液中小心地加入其中一对映体（左旋或右旋）晶体，使溶液对这一 对映体成为过饱和，晶体逐渐生长且先析出结晶，过滤得到该对映体。再往滤液中加入一定量 外消旋体，则溶液中的另一种对映体达到饱和，经冷却后得到另一个对映体。经过反复操作， 连续拆分便可交叉得到纯的左旋体和右旋体。此法已成功地用于氯霉素中间体d1-苏-1-（对 硝基苯基)-2-氨基丙二醇(1.2)，d1-肾上腺素等的拆分。 诱导结晶法是不需光学拆分剂，原材料消耗少，成本低，操作简单，生产周期短，拆分收率 高等优点，但该法仅适用于两种对应晶体独立存在的外消旋混合物的拆分，而且拆分条件控 制较麻烦，对映体的光学纯度亦不高。 2.形成非对映异构体法 对映异构体的物理性质在一般条件下都相同，不能直接用一般的分离手段如分步结晶、 分馏、萃取等通常的物理方法给予分离；而非对映异物体的物理性质都不同。因而当要拆分 某一外消旋体(d1-)时，可以一个旋光性化合物(d'或1')与其化合，生成非对映异构体，再利 用它们的物理性质不同，用通常的物理方法分离开来，最后分别分解为左旋体和右旋体。 dAdB→dA+dB dl-A d'-B IAd'B->1A d'B 该方法是目前应用最广泛的方法，外消旋体的三种类型（外消旋混合物，外消旋化合物和 外消旋固体溶液)均可采用。 用以拆分外消旋体的光学活性试剂称为拆分剂或解析剂。一个好的拆分剂应具备下列条 件： (1)必须易和原料作用生成非对映异构体，同时又易被除去； (2)所生成的非对映异构体应是很好的结晶，两者在一定溶剂中的溶解度有较大的不同： (3)价廉易得或拆分后回收率高： (4)具有较高的光学纯度。 由此可见，外消旋体的拆分并非简单，关键要选择一个合适的拆分剂。 常见的拆分剂 (1)拆分外消旋碱常用旋光性酸作为拆分剂与之反应，得到两个非对应异构体盐的混 合物，然后用分步结晶法将其分离，再分别分解成纯的旋光性碱
实验五 外消旋体的拆分 一、 实验目的 1. 学习外消旋体的拆分法和旋光度的测定。 2. 了解外消旋体拆分在药物合成的作用和意义。 二、实验内容 实验原理 实验原理 用合成方法制备具有光学活性有机化合物时,在一般条件(非手性条件)下得到的产物为 外消旋体。将外消体的两个对映体分离开来的过程称为外消旋体的拆分。 常用的拆分法 1. 诱导结晶法 在外消旋体的饱和溶液中小心地加入其中一对映体(左旋或右旋)晶体, 使溶液对这一 对映体成为过饱和,晶体逐渐生长且先析出结晶,过滤得到该对映体。再往滤液中加入一定量 外消旋体,则溶液中的另一种对映体达到饱和,经冷却后得到另一个对映体。经过反复操作, 连续拆分便可交叉得到纯的左旋体和右旋体。此法已成功地用于氯霉素中间体dl-苏-1-(对 硝基苯基)-2-氨基丙二醇〔1.2〕,dl-肾上腺素等的拆分。 诱导结晶法是不需光学拆分剂,原材料消耗少,成本低,操作简单,生产周期短,拆分收率 高等优点,但该法仅适用于两种对应晶体独立存在的外消旋混合物的拆分,而且拆分条件控 制较麻烦,对映体的光学纯度亦不高。 2. 形成非对映异构体法 对映异构体的物理性质在一般条件下都相同,不能直接用一般的分离手段如分步结晶、 分馏、萃取等通常的物理方法给予分离;而非对映异物体的物理性质都不同。因而当要拆分 某一外消旋体(dl-)时,可以一个旋光性化合物(d’或l’) 与其化合,生成非对映异构体,再利 用它们的物理性质不同,用通常的物理方法分离开来,最后分别分解为左旋体和右旋体。 dl-A + d'-B dAd'B dA + d'B lAd'B lA + d'B 该方法是目前应用最广泛的方法,外消旋体的三种类型(外消旋混合物,外消旋化合物和 外消旋固体溶液)均可采用。 用以拆分外消旋体的光学活性试剂称为拆分剂或解析剂。一个好的拆分剂应具备下列条 件: (1)必须易和原料作用生成非对映异构体,同时又易被除去; (2)所生成的非对映异构体应是很好的结晶,两者在一定溶剂中的溶解度有较大的不同; (3)价廉易得或拆分后回收率高; (4)具有较高的光学纯度。 由此可见,外消旋体的拆分并非简单,关键要选择一个合适的拆分剂。 常见的拆分剂 (1) 拆分外消旋碱 常用旋光性酸作为拆分剂与之反应，得到两个非对应异构体盐的混 合物,然后用分步结晶法将其分离,再分别分解成纯的旋光性碱
常用作拆分剂的旋光性酸有：酒石酸、棒脑-10-磺酸、2-苯羟乙酸、苹果酸、二苯甲酰 酒石酸、N-(1-苯乙基)酞氨酸及N-(1-苯乙基)-琥珀酰氨酸等。 (2）拆分外消旋酸主要用旋光性碱作为拆分剂，常用的旋光性碱大多是天然存在的生 物碱，如奎宁碱，番木整碱、马钱子碱、麻黄碱等以及人工合成的如光学活性的2-苯基乙胺等。 (3)拆分外消旋醇一般先与二元酸酐如邻苯二甲酸酐，丁二酸酐等作用生成二元酸单 酯，然后再用旋光性碱拆分。 (4)拆分外消旋醛、酮常用旋光性酰肼、肼、氨基脲等。拆分剂先与醛或酮作用，生 成非对映体的腙，缩氧脲等。拆分后在酸性溶液中水解，即得旋光性的醛或酮。重要的拆分剂 如薄荷肼(A),薄荷烷基氨基脲(B),酒石酰胺酰肼(C)等。 CONH2 OH NHNH2 NHCONHNH> HO H CONHNH2 A B C 3.酶拆分法 酶拆分法是利用酶对旋光异构体有选择性的酶解作用，使外消旋中体的一个旋光异构体 优先酶解，另一个难以酶解被保留，从而达到分离。此法用于DL一氨基酸的拆分时才能有用。 此外，色谱、离子交换树脂拆分等方法亦用于外消旋体的拆分。 (±)-扁桃酸拆分 1.反应过程 -COOH OH HH CH3 ( OHNHCH3 NaOH HH HH COOH CH3 -COOH- -CH3 OH OHNHCH3 OH OHNHCH3 (-) ) HCI,H2O HCI.HO (C2H5)O (C2Hs)20 TCOOH -COOH OH OH ) (+)
常用作拆分剂的旋光性酸有:酒石酸、棒脑-10-磺酸、2-苯羟乙酸、苹果酸、二苯甲酰 酒石酸、N-（1-苯乙基）酞氨酸及N-(1-苯乙基)-琥珀酰氨酸等。 (2) 拆分外消旋酸 主要用旋光性碱作为拆分剂,常用的旋光性碱大多是天然存在的生 物碱,如奎宁碱,番木鳖碱、马钱子碱、麻黄碱等以及人工合成的如光学活性的2-苯基乙胺等。 (3) 拆分外消旋醇 一般先与二元酸酐如邻苯二甲酸酐,丁二酸酐等作用生成二元酸单 酯,然后再用旋光性碱拆分。 (4) 拆分外消旋醛、酮 常用旋光性酰肼、肼、氨基脲等。拆分剂先与醛或酮作用,生 成非对映体的腙,缩氧脲等。拆分后在酸性溶液中水解,即得旋光性的醛或酮。重要的拆分剂 如薄荷肼(A),薄荷烷基氨基脲(B), 酒石酰胺酰肼(C)等。 NHNH2 NHCONHNH2 CONH2 CONHNH2 H OH HO H A B C 3. 酶拆分法 酶拆分法是利用酶对旋光异构体有选择性的酶解作用,使外消旋中体的一个旋光异构体 优先酶解,另一个难以酶解被保留,从而达到分离。此法用于DL-氨基酸的拆分时才能有用。 此外,色谱、离子交换树脂拆分等方法亦用于外消旋体的拆分。 (±)-扁桃酸拆分 1. 反应过程 COOH OH (±) CH3 H OH H NHCH3 (-) NaOH COOH OH CH3 H OH H NHCH3 . (-) (-) (-) COOH OH CH3 H OH H NHCH3 . (+) HCl, H2O (C2H5 )2O COOH OH (-) HCl, H2O (C2H5 )2O COOH OH (+)
三、实验材料与仪器 材料与仪器 规格 用量 95%乙醇 15ml+8ml 苯 扁桃酸 3g 抽滤垫 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 电磁搅拌 1 电子天平 活性炭 搅拌磁子 1 量筒 50ml 2 滤纸 氢氧化钠 1g 球形冷凝管 1 熔点仪 烧杯 10ml 1 水泵 1 无水硫酸钠 旋光仪 1 盐酸 1.5ml 盐酸麻黄碱 4g 乙醚 60ml+60ml+60m 油浴锅 1 圆底烧瓶 50ml 95%乙醇 15ml+8ml 苯 扁桃酸 3g 抽滤垫 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 1 电磁搅拌 四、实验方法 原料与试剂 ()-扁桃酸 3g 盐酸麻黄碱 4g NaOH 1g 乙醚 120ml
三、 实验材料与仪器 材料与仪器 规格 用量 95％乙醇 15ml＋8ml 苯 扁桃酸 3g 抽滤垫 1 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 1 电磁搅拌 1 电子天平 1 活性炭 搅拌磁子 1 量筒 50ml 2 滤纸 氢氧化钠 1g 球形冷凝管 1 熔点仪 1 烧杯 10ml 1 水泵 1 无水硫酸钠 旋光仪 1 盐酸 1ml＋1.5ml 盐酸麻黄碱 4g 乙醚 60ml＋60ml＋60ml 油浴锅 1 圆底烧瓶 50ml 1 95％乙醇 15ml＋8ml 苯 扁桃酸 3g 抽滤垫 1 抽滤漏斗 1 抽滤瓶 250ml 1 电磁搅拌 1 四、 实验方法 原料与试剂 (±)-扁桃酸 3g 盐酸麻黄碱 4g NaOH 1g 乙醚 120ml
95%乙醇 浓盐酸 苯 实验步骤 称取盐酸麻黄碱)4g,用水20ml溶解，溶液若混浊应过滤，加1 gNaOH使溶液呈碱性，用乙 醚提取三次，每次20m1合并乙醚提取液用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚2得麻黄碱3.2g。麻黄碱 用15m195%乙醇溶解后转入50m1圆底瓶中，加人（±）-扁桃酸3g。装上回流冷凝管，在70~75℃ 水浴上加热30min,趁热过滤，滤液慢慢冷却3)，析出(-)扁桃酸（一）麻黄碱结晶，抽滤，得白色 结晶。母液保留。 晶体用8m1乙醇重结晶，干燥后测定熔点（文献值170℃，母液倒入回收瓶中）。根据熔点确 定晶体纯度后，称取1.5g晶体，加入水20ml,滴加浓盐酸约1ml4,使固体溶解。用乙醚提取三 次，每次20m1。合并醚液，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸去乙醚。用苯重结晶，得纯的（一）扁桃 酸结晶。 母液（含有（十）扁桃酸（一）麻黄碱)蒸去乙醇后加水20ml,滴入浓盐酸约1.5m14使溶液 澄清。用乙醚提取三次，每次20m1。乙醚提取液用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出乙醚。残留的 黄色粘液放置后固化，苯重结晶，得(+)-扁桃酸。 分别测定（一）(+)扁桃酸的熔点、比旋度。) 旋光度的测定 在10ml小烧杯中精确称取0.2g样品，用蒸馏水5ml溶解，倒入10ml容量瓶中，再用少量 水多次洗涤烧杯，每次洗涤液均倒入容量瓶中，最后加水至刻度。 取1dm或2dm长的干净旋光管，细心旋紧细颈端，立于桌上。用干净吸管从粗颈端注入 溶剂至液面拱起，将玻璃盖板从管侧水平推进，注意必须不留气泡以免观察时光界模糊，再 旋紧螺帽，用擦镜纸擦干玻璃板上的液渍，把旋光管放入旋光仪中，测定零点。 倾出旋光管中溶剂，用少量待测溶液荡洗几次，最后将待测溶液装满旋光管，置于旋光 仪中测定旋光度。再按下式计算出比旋光度。 0*100 [aa'- 1*C [a]=比旋度； a=测得的旋光度： t=测定时的温度； D=钠光谱的D线； C=溶液浓度(100ml溶液中含有溶质的g数)： 1=旋光管的长度(dm) 注：(1)待测溶液应不显浑浊或含有混悬的小粒。如有上述情形，应予先滤过，并弃去滤 液。 (2)如果待测试样为液体，式中℃为该液体的密度。 五、注意事项 (1)选用药用盐酸麻黄素即可。 (2)蒸馏后期用水泵减压蒸去残留的乙醚，但减压时间不宜过长。 (3)冷却速度宜缓慢，使析出的（一）扁桃酸（一）麻黄碱结晶较纯，过滤前在冰箱 中放置过滤液，使结晶完全。 (4)溶液显酸性，此时若有油状物出现，可用滤纸滤掉。 (5)两个对映体的熔点和比旋度：
95％乙醇 浓盐酸 苯 实验步骤 称取盐酸麻黄碱（1） 4g,用水20ml溶解,溶液若混浊应过滤，加1gNaOH使溶液呈碱性,用乙 醚提取三次,每次2Oml合并乙醚提取液用无水硫酸钠干燥,蒸去乙醚（2）得麻黄碱3.2g。麻黄碱 用15m195%乙醇溶解后转入50ml圆底瓶中，加人(±)-扁桃酸3g。装上回流冷凝管,在70～75℃ 水浴上加热30min,趁热过滤,滤液慢慢冷却 （3） ,析出(-)扁桃酸(－)麻黄碱结晶,抽滤,得白色 结晶。母液保留。 晶体用8ml乙醇重结晶,干燥后测定熔点(文献值170℃,母液倒入回收瓶中)。根据熔点确 定晶体纯度后,称取1.5g晶体,加入水20ml,滴加浓盐酸约1ml （4） , 使固体溶解。用乙醚提取三 次,每次20ml。合并醚液,用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸去乙醚。用苯重结晶,得纯的(－)扁桃 酸结晶。 母液(含有(＋)扁桃酸(－)麻黄碱)蒸去乙醇后加水20ml,滴入浓盐酸约 1.5ml （4）使溶液 澄清。用乙醚提取三次,每次20ml。乙醚提取液用无水硫酸钠干燥,过滤,蒸出乙醚。残留的 黄色粘液放置后固化,苯重结晶,得(＋)-扁桃酸。 分别测定(－)(＋)扁桃酸的熔点、比旋度。 （5） 旋光度的测定 在10ml小烧杯中精确称取0.2g样品，用蒸馏水5ml溶解，倒入10ml容量瓶中，再用少量 水多次洗涤烧杯，每次洗涤液均倒入容量瓶中，最后加水至刻度。 取1dm或2dm长的干净旋光管，细心旋紧细颈端，立于桌上。用干净吸管从粗颈端注入 溶剂至液面拱起，将玻璃盖板从管侧水平推进，注意必须不留气泡以免观察时光界模糊，再 旋紧螺帽，用擦镜纸擦干玻璃板上的液渍，把旋光管放入旋光仪中，测定零点。 倾出旋光管中溶剂，用少量待测溶液荡洗几次，最后将待测溶液装满旋光管，置于旋光 仪中测定旋光度。再按下式计算出比旋光度。 [α]d t = α * 100 l * C [α]=比旋度； α＝测得的旋光度； t＝测定时的温度； D＝钠光谱的D线； C＝溶液浓度（100ml溶液中含有溶质的g数）； l＝旋光管的长度（dm） 注 :(1) 待测溶液应不显浑浊或含有混悬的小粒。如有上述情形,应予先滤过,并弃去滤 液。 (2) 如果待测试样为液体,式中C为该液体的密度。 五、 注意事项 （1） 选用药用盐酸麻黄素即可。 （2） 蒸馏后期用水泵减压蒸去残留的乙醚，但减压时间不宜过长。 （3） 冷却速度宜缓慢，使析出的（－）扁桃酸（－）麻黄碱结晶较纯，过滤前在冰箱 中放置过滤液，使结晶完全。 （4） 溶液显酸性，此时若有油状物出现，可用滤纸滤掉。 （5） 两个对映体的熔点和比旋度：
(-)扁桃酸：mp132.8℃；[a]=-154.5° (+)扁桃酸：mp132.8℃；[a],”=+155.5° 六、思考题 1.举例解释DL,RS,dl,(±)，Thero-一Erythro等立体化学术语。 2.若要拆分（±）-2-苯乙胺，该用何种拆分试剂？ 3.诱导结晶法和其它拆分方法比较有何优缺点？ 4.何谓比旋度？那些化合物需测比旋度？举例说明。 5.试用手册或文献数据计算拆分所得的(+)扁桃酸和(+)扁桃酸的光学纯度？ 七、参考文献 1.E.L.Eiiel,Stereochemistry of carbon Compounds 2.Clark Most Jr,Experimental Organic Cherlistry,441 注：该实验为综合性实验
（－）扁桃酸：mp 132.8℃；[α] D 20=-154.5° （＋）扁桃酸：mp 132.8℃；[α] D 20=＋155.5° 六、 思考题 1．举例解释DL，RS，dl,(±)，Thero－Erythro等立体化学术语。 2．若要拆分(±)-2-苯乙胺，该用何种拆分试剂? 3．诱导结晶法和其它拆分方法比较有何优缺点? 4．何谓比旋度?那些化合物需测比旋度?举例说明。 5．试用手册或文献数据计算拆分所得的(＋)扁桃酸和(＋)扁桃酸的光学纯度? 七、 参考文献 1．E.L．Eiiel，Stereochemistry of carbon Compounds. 2．Clark ,Most Jr, Experimental Organic CherIistry,441 注：该实验为综合性实验