药物化学期末考试(A)卷答案 1.完成下列反应(20分，每空2分) HjC-NCI CsH5CH2CN H2S04 NaNH2△ H;C-N H20 H3C-N COOCH(CH3h 1-methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid isopropyl ester NH2OH.HCI NOH CICH2COCI NaOH 扩环 7-chloro-5-pheny-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-one-4-oxide
药物化学期末考试（A）卷答案 1. 完成下列反应（20 分,每空 2 分） H3C N Cl Cl C6H5CH2CN NaNH2 H2SO4 H2O 1-methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid isopropyl ester H3C N CN H3C N COOH (CH3)2CHOH H3C N COOCH(CH3 )2 O N Cl Fe. HCl NH2 Cl NOH ClCH2COCl 7-chloro-5-pheny-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-one-4-oxide. NaOH NH2OH. HCl NH2 Cl O N H N O Cl O
OH CH2(COOCH2CH3)2 -S03H Mg(OEt)2 NH. HN NH Ciprofloxacin 2.什么是前药，前药设计的目的是什么？举例说明前药的设计在新药研发中的应用，至少 列举五种(15分) 前药(Prodrugs)是一类由于结构修饰后，分子中的活性基团被封闭起来，而本身不具有活 性，在体内可代谢成为具有生物活性的药物。 目的：改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力 学过程，提高生物利用度：提高药物对靶部位的选择性，除掉或降低毒副作用，改善药物不 良气味等。 应用：从增加酯溶性，促进药物的吸收，增加药物的水溶性，低药物的毒副作用，掩蔽药物 的不良气味，提高靶向性，延长药物作用时间，有利于制剂等方面举例阐述。 3.给出下列缩写词的英文全称及中文含义(10分，每小题2分) (I)CADD(Computer-assisted drug deign,计算机辅助药物设计) (2)6-APA(6-Amino-Penicillanic Acid,6-氨基青霉烷酸) (3)ACEI(Angiotensin coverting enzyme inhibitor,血管紧张素转化酶抑制剂) (4)HTS(high-throughput screens,高通量筛选) (5)ADME(Asorption,.Distribution,.Metabolism,Excretion,药物吸收、分布、代谢、排泄) 4.药物代谢的概念、代谢反应类型，Lidocaine在体内可能发生的代谢反应(15分) 概念：药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化，把外源性的物质（包 括药物和毒物)进行化学处理，使之易于使排出体外。以避免受到这些物质的危害。这是 机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。 分类：
Cl O OH Cl F CH2 (COOCH2CH3 )2 Mg(OEt)2 H3C SO3H CH(OCH2CH3 )3 Cl O Cl F O O O CH3 CH3 NH2 NaH NaOH HN NH Ciprofloxacin Cl O Cl F O O Et COOEt Cl O Cl F O O Et Cl O Cl F O O Et N H N O OH O Cl F 2．什么是前药，前药设计的目的是什么? 举例说明前药的设计在新药研发中的应用，至少 列举五种（15 分） 前药（Prodrugs）是一类由于结构修饰后，分子中的活性基团被封闭起来，而本身不具有活 性，在体内可代谢成为具有生物活性的药物。 目的：改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力 学过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位的选择性，除掉或降低毒副作用，改善药物不 良气味等。 应用：从增加酯溶性，促进药物的吸收，增加药物的水溶性，低药物的毒副作用，掩蔽药物 的不良气味，提高靶向性，延长药物作用时间，有利于制剂等方面举例阐述。 3．给出下列缩写词的英文全称及中文含义(10 分,每小题 2 分) （1） CADD（Computer-assisted drug deign，计算机辅助药物设计） （2） 6-APA （6-Amino-Penicillanic Acid，6-氨基青霉烷酸） （3） ACEI（Angiotensin coverting enzyme inhibitor，血管紧张素转化酶抑制剂） （4） HTS（high-throughput screens ，高通量筛选） （5） ADME（Asorption,Distribution,Metabolism,Excretion，药物吸收、分布、代谢、排泄） 4．药物代谢的概念、代谢反应类型，Lidocaine 在体内可能发生的代谢反应（15 分） 概念：药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化 ，把外源性的物质（包 括药物和毒物）进行化学处理，使之易于使排出体外 。以避免受到这些物质的危害。这是 机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。 分类：
1)官能团化反应I相反应Phase I),官能团化反应包括氧化、还原、水解等化学反应-使 药物分子在酶的催化下引入或转化成一些极性较大的官能团-如羟基、羧基、氨基和疏基 等，代谢产物的极性增大。 2)结合反应-Ⅱ相反应(PhaseⅡ)是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性 基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、 酰胺或苷的方式结合，形成极好的水溶性化合物，通过肾脏经尿排出体外。 X。一 NH COOH 与甘氨酸结合 NH HO 5.写出下列药物的基本结构并分析结构改变对活性或稳定性的影响(10分，每小题2.5分) (1)苯并二氮卓类催眠镇静药(1位改变，3位改变) Q R2 1位引入甲基或1,2位与三氮唑并环，增加稳定性。 3位引入羟基等吸电基毒副作用减少。 (2)雌性激素(17位改变，3位酚羟基的改变) OH R HO 3位的羟基成酯或醚，成为前药，作用时间延长。 17位引入乙炔基，稳定性增强。 (3)巴比妥类催眠药(5位取代基的改变)
1）官能团化反应 I 相反应(Phase I)，官能团化反应 包括氧化、还原、水解等化学反应–使 药物分子在酶的催化下 引入或转化成一些极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基 等 ，代谢产物的极性增大 。 2）结合反应–Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性 基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、 酰胺或苷的方式 结合，形成极好的水溶性化合物， 通过肾脏经尿排出体外。 H N O N H N O N H H N O NH2 NH2 COOH NH2 NH2 HO 与甘氨酸结合 5．写出下列药物的基本结构并分析结构改变对活性或稳定性的影响（10 分，每小题 2.5 分） （1）苯并二氮卓类催眠镇静药(1 位改变，3 位改变) N N O Cl R1 R2 1 位引入甲基或 1，2 位与三氮唑并环，增加稳定性。 3 位引入羟基等吸电基毒副作用减少。 （2）雌性激素（17 位改变，3 位酚羟基的改变） HO OH R 3 位的羟基成酯或醚，成为前药，作用时间延长。 17 位引入乙炔基，稳定性增强。 （3）巴比妥类催眠药（5 位取代基的改变）
-NH 5位必须为双取代，单取代和无取代无效，取代基的碳原子总数4-8个最好，为苯环及饱和烷烃 取代时，不易代谢，作用时间长：为不饱和及支链烷烃取代时，作用时间短。 (4)吩噻嗪类抗精神病药(2位的改变，N原子上的取代基改变) 2位为氯或三氟甲基等吸电子基取代时活性增强。 R1和R2取代必须与受体的狭窄空穴相适配，为甲基时比乙基效果好，哌嗪基效果最好。 6. H R OCH3 Compound R X Dose %Change CEa (mgkg） 1 Ph(CH2)4 4-CH3O 50 -23 2 n-C10H21 H 50 NEb 3 Ph(CH2)2 4-CH30 50 0 x Ph(CH2)s 4-CHO 10 -93 5 Ph(CH2)3 3-CH30 50 -24 6 Ph(CH2)3 2-OH,4-CH0 10 -95 7 Ph(CH2)3 4-NMe2 50 -60 a%Change CE:体内胆固醇酯的变化率 NE:无效 在血脂调节药Ezetimibe的研发过程中并没有己知的作用靶点，因此对其活性以小鼠口服后 体内胆固醇酯的变化率表示。试通过上述一系列以azetidinone为母体结构化合物的体内实 验的数据，分析的此类化合物的构效关系。 (1)R取代基末端需有苯环，且与内酰胺环相隔3个碳为最佳距离。 (2)X取代基需在对位效果最佳，且CHO为最佳取代基，2-OH可适当增强活性，若CHO 用NMe2取代活性会下降。 7.请写出下列反应的机理。(10分)
NH R NH 1 R2 O O O 5 位必须为双取代，单取代和无取代无效，取代基的碳原子总数 4-8 个最好，为苯环及饱和烷烃 取代时，不易代谢，作用时间长；为不饱和及支链烷烃取代时，作用时间短。 （4）吩噻嗪类抗精神病药（2 位的改变，N 原子上的取代基改变） N S N R2 R1 R 2 位为氯或三氟甲基等吸电子基取代时活性增强。 R1 和 R2 取代必须与受体的狭窄空穴相适配，为甲基时比乙基效果好，哌嗪基效果最好。 6． N O H R 1 X OCH3 Compound R1 X Dose (mg/kg) %Change CE a 1 Ph(CH2)4 4-CH3O 50 -23 2 n-C10H21 H 50 NE b 3 Ph(CH2)2 4-CH3O 50 0 4 Ph(CH2)3 4-CH3O 10 -93 5 Ph(CH2)3 3-CH3O 50 -24 6 Ph(CH2)3 2-OH, 4-CH3O 10 -95 7 Ph(CH2)3 4-NMe2 50 -60 a %Change CE: 体内胆固醇酯的变化率 bNE: 无效 在血脂调节药 Ezetimibe 的研发过程中并没有已知的作用靶点，因此对其活性以小鼠口服后 体内胆固醇酯的变化率表示。试通过上述一系列以 azetidinone 为母体结构化合物的体内实 验的数据，分析的此类化合物的构效关系。 （1）R 取代基末端需有苯环，且与内酰胺环相隔 3 个碳为最佳距离。 （2）X 取代基需在对位效果最佳，且 CH3O 为最佳取代基，2-OH 可适当增强活性，若 CH3O 用 NMe2取代活性会下降。 7．请写出下列反应的机理。（10 分）
CICH>COOCH3 CH2ONa 8. Entry R= PDE3B ICs0(nM) la Me 37 1b 2-CF3Ph 5.0 NHCOR le OEt 8.5 1d OBn 1.0 0.19 NH 在PDB3B抑制剂的设计中，得到了化合物1和2两类结构共5个化合物，其ICs0值如上表 所列，试通过分析上述化合物结构与IC50值的关系归纳出有利于提高PDB3B抑制活性的部 分结构特征，并以此为基础进一步优化化合物2的结构，至少设计三个可能具有更好活性的 化合物（取代基及母体结构的变化均可），画出所设计化合物的结构并说明你的设计思路。 (10分) (1)N上的取代基需有一定的空间位阻，最好引入芳香取代基。 (2)羰基为5个化合物的共有基团，可能与受体形成氢键作用。 结构设计：可在母体结构上引入具有一定空间位阻的基团，或将羰基用其他可与受体形成氢 键的基团代替
O ClCH2COOCH3 CH3ONa O COOCH3 O COOCH3 Cl O O H CH3O - Cl O O- O O- O OMe Cl 8． Entry R= PDE3B IC50 (nM) 1a Me 37 1b 2-CF3Ph 5.0 1c OEt 8.5 1d OBn 1.0 2 - 0.19 在 PDB3B 抑制剂的设计中，得到了化合物 1 和 2 两类结构共 5 个化合物，其 IC50值如上表 所列，试通过分析上述化合物结构与 IC50值的关系归纳出有利于提高 PDB3B 抑制活性的部 分结构特征，并以此为基础进一步优化化合物 2 的结构，至少设计三个可能具有更好活性的 化合物（取代基及母体结构的变化均可），画出所设计化合物的结构并说明你的设计思路。 （10 分） （1） N 上的取代基需有一定的空间位阻，最好引入芳香取代基。 （2） 羰基为 5 个化合物的共有基团，可能与受体形成氢键作用。 结构设计：可在母体结构上引入具有一定空间位阻的基团，或将羰基用其他可与受体形成氢 键的基团代替。 NHCOR NH N O 1 NH NH N O 2 O Br