一、写出下列药物的基本结构并分析结构改变对活性或稳定性的影响(10分，每小题2.5分) 1、苯并二氮卓类催眠镇静药(1位改变) R 1位引入甲基，活性较高，稳定性增加 1,2位骈三氮唑环，稳定性提高 2、喹诺酮类抗菌药(6位和7位改变) R6 COOH 6位引入卤素原子等吸电基活性增强 7位引入哌嗪环活性增强 3、烟酰胺类抗结核药(N原子上的取代) CONHR N N原子上只能是一取代，二取代活性消失 N上可有杂原子取代，如变成肼及相应的腙活性保持 4、吩噻嗪类抗精神病药(2位的改变) S N R R2位可由卤素取代，活性增强 二、填空题（每空10分，每空1分） 1、抗忧郁药按作用机理主要分为单胺氧化酶抑制剂、去肾上腺素再摄取抑制剂和5-HT再摄取抑制剂 三类。 2、按结构划分，红霉素属于大环内酯类抗生素，卡那霉素素属于氨基糖苷 类抗生素。 3、列举两类不同作用机制的抗肿瘤药物（药物、作用机制）：环磷酰胺（烷化剂），5-FU(抗代谢物)。 4、抗爱滋病的鸡尾酒疗法是核苷类逆转录酯酶抑制剂(NRTIS)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRITS)、蛋 白水解酶抑制剂(PI)三种不同作用机制药物的联合使用。 —卷总页第页
卷 总 页 第 页 一、写出下列药物的基本结构并分析结构改变对活性或稳定性的影响（10 分，每小题 2.5 分） 1、 苯并二氮卓类催眠镇静药(1 位改变) N N O R 1 位引入甲基，活性较高，稳定性增加 1，2 位骈三氮唑环，稳定性提高 2、 喹诺酮类抗菌药(6 位和 7 位改变) N O R6 COOH R7 6 位引入卤素原子等吸电基活性增强 7 位引入哌嗪环活性增强 3、烟酰胺类抗结核药（N 原子上的取代） N CONHR1 N 原子上只能是一取代，二取代活性消失 N 上可有杂原子取代，如变成肼及相应的腙活性保持 4、吩噻嗪类抗精神病药（2 位的改变） N S R R2 R2 位可由卤素取代，活性增强 二、填空题（每空 10 分，每空 1 分） 1、抗忧郁药按作用机理主要分为 单胺氧化酶抑制剂、 去肾上腺素再摄取抑制剂 和 5-HT 再摄取抑制剂 三类。 2、按结构划分，红霉素属于 大环内酯 类抗生素，卡那霉素素属于 氨基糖苷 类抗生素。 3、列举两类不同作用机制的抗肿瘤药物（药物、作用机制）： 环磷酰胺（烷化剂），5-FU（抗代谢物）。 4、抗爱滋病的鸡尾酒疗法是 核苷类逆转录酯酶抑制剂（NRTIS）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRITS）、蛋 白水解酶抑制剂（PI）三种不同作用机制药物的联合使用
我承诺，我将严 题号 格遵守考试纪律。 得分 承诺人： 批阅人（流水阅 卷教师签名处) 三、完成下列反应(20分，每空2分) 二0 H: N-OH POCI/Py HNOH HCI Beckmann rearrangement HN-COCH3 H/H2O 1… NHCOCH2N 2Hs- C.Hs —卷总页第页
卷 总 页 第 页 三、完成下列反应（20 分，每空 2 分） AcO O CH3 H2NOH HCl POCl3 /Py Beckmann rearrangement H + /H2O AcO N CH3 OH AcO HN COCH3 AcO O NH2 ClCH2COCl HAc, NaAc HN(C2H5 )2 C6H6 NHCOCH2OH NHCOCH2N C2H5 C2H5 题号 得分 批阅人(流水阅 卷教师签名处) 我承诺，我将严 格遵守考试纪律。 承诺人：
CH2CH2COOCH3 NH CH-CHCOOCE 1)CHONa CH2CH2COOCH3 2)Hc1 N-benzvl-4-oxy-3-piperidine- carboxylic acid methyl ester Mg,HCI 四、分析青霉素G存在的缺点，结构改造的目的，举例说明各类半合成青霉素作用特点及原理(10分) 缺点：1、对酸不稳定，不能口服 2、对酶不稳定，易被β一内酰胺酶破坏，产生耐药性 3、对G(~)性菌作用效果差，抗菌谱窄 结构改造目的： 1、耐酸，可口服 2、对B一内酰胺酶稳定 3、扩大抗菌谱 半合成青霉素： 耐酸青霉素，在6位侧链引入吸电子基，如苄氧青霉素 耐酶青霉素，在6位侧链引入位阻较大的基团，如三苯甲基青霉素 广谱青霉素，在6位侧链引入极性基团，如缩苄青霉素 五、解释下列名词术语(10分，每小题2分) 1、7-ADCA的全称和结构 CH; COOH 7-氨基-3-去乙酰胺基头孢烷酸 2、Ⅱ相代谢反应(PhaseⅡ) 又称结合反应，药物分子中或经I相代谢产生的极性基团与体内的水溶性分子结合，如葡萄糖醛酸、硫酸等生 一卷总页第页
卷 总 页 第 页 NH2 CH2=CHCOOCH3 1) CH3ONa 2) HCl HCl Mg, HCl N OH Cl 1) H2 /Pd-C 2) HCl N-benzyl-4-oxy-3-piperidinecarboxylic acid methyl ester N CH2CH2COOCH3 CH2CH2COOCH3 N O COOCH3 N O Br Cl HN OH Cl 四、分析青霉素 G 存在的缺点，结构改造的目的，举例说明各类半合成青霉素作用特点及原理（10 分） 缺点：1、对酸不稳定，不能口服 2、对酶不稳定，易被β—内酰胺酶破坏，产生耐药性 3、对 G(-)性菌作用效果差，抗菌谱窄 结构改造目的： 1、耐酸，可口服 2、对β—内酰胺酶稳定 3、扩大抗菌谱 半合成青霉素： 耐酸青霉素，在 6 位侧链引入吸电子基，如苄氧青霉素 耐酶青霉素，在 6 位侧链引入位阻较大的基团，如三苯甲基青霉素 广谱青霉素，在 6 位侧链引入极性基团，如缩苄青霉素 五、解释下列名词术语（10 分，每小题 2 分） 1、7-ADCA 的全称和结构 N O H2N S COOH CH3 7-氨基-3-去乙酰胺基头孢烷酸 2、Ⅱ相代谢反应（Phase Ⅱ） 又称结合反应，药物分子中或经 I 相代谢产生的极性基团与体内的水溶性分子结合，如葡萄糖醛酸、硫酸等生
成水溶性分子，由肾脏排出体外。 3、生物电子等排体和生物电子等排置换 具有相似的物理化学性质，能产生相同或相似生物学活性的原子或基团互称为生物电子等排体，生物电子等排 体之间的互换被称为生物电子等排置换。 4、前药 药物分子经修饰而得到的体外、无生物活性的化合物，其在体内经酶或非酶代谢产生活性药物发挥作用。 5、蛋白同化剂 由雄性激素经结构改造得到，使其雄性化作用减弱而蛋白同化增强，临床用于增加体内蛋白质合成，用于体质 虚弱或营养不良的病人。 六、举例说明新药研究开发中先导化合物(leading compound)的发现途径（至少列举5种途径）(I0分) 1、从天然产物的提取物分离得到，如青蒿素。 2、从体内内源性活性物质中寻找，如肾上腺素，各种激素等 3、从代谢产物中获得，如奥沙西泮为地西泮的代谢物 4、从临床使用中发现，如异烟肼为抗结核药，临床发现具有神经兴奋作用，经改造得到一类抗忧郁药。 5、偶然发现，如青霉素的发现等等。 七、回答下列问题(15分，每小题5分) 1.下面的刚性分子结构是属于哪一类药物？这类药物作用于哪一类受体？ OH H 镇痛药，阿片受体 2.假设你是一位药物化学家，要对上面分子进行结构改造和修饰寻找具有更高活性和更好选择性的化合物。 请提出两种进行结构改造的思路，并各举两个目标分子结构。 答：改变羟基，修饰羟基：或改变分子刚性，或其他符合药物化学原则的变化 3.下面的化学反应是合成这类药物中的Pentazocine中的一步反应，请写出产生这两个不同产物的反应机理。 1.piperidine 2.AcOH△ —卷总—页第一页
卷 总 页 第 页 成水溶性分子，由肾脏排出体外。 3、生物电子等排体和生物电子等排置换 具有相似的物理化学性质，能产生相同或相似生物学活性的原子或基团互称为生物电子等排体，生物电子等排 体之间的互换被称为生物电子等排置换。 4、前药 药物分子经修饰而得到的体外、无生物活性的化合物，其在体内经酶或非酶代谢产生活性药物发挥作用。 5、蛋白同化剂 由雄性激素经结构改造得到，使其雄性化作用减弱而蛋白同化增强，临床用于增加体内蛋白质合成，用于体质 虚弱或营养不良的病人。 六、举例说明新药研究开发中先导化合物（leading compound）的发现途径（至少列举 5 种途径）（10 分） 1、从天然产物的提取物分离得到，如青蒿素。 2、从体内内源性活性物质中寻找，如肾上腺素，各种激素等 3、从代谢产物中获得，如奥沙西泮为地西泮的代谢物 4、从临床使用中发现，如异烟肼为抗结核药，临床发现具有神经兴奋作用，经改造得到一类抗忧郁药。 5、偶然发现，如青霉素的发现等等。 七、回答下列问题（15 分，每小题 5 分） 1． 下面的刚性分子结构是属于哪一类药物? 这类药物作用于哪一类受体? 镇痛药，阿片受体 2． 假设你是一位药物化学家, 要对上面分子进行结构改造和修饰寻找具有更高活性和更好选择性的化合物。 请提出两种进行结构改造的思路，并各举两个目标分子结构。 答：改变羟基，修饰羟基；或改变分子刚性，或其他符合药物化学原则的变化 3．下面的化学反应是合成这类药物中的 Pentazocine 中的一步反应，请写出产生这两个不同产物的反应机理。 N O OH O H O NC OH O + CN CN + 1. piperidine 2. AcOH/
NC =99 0 OH CN CN OH CN CN 八、下面的结构是一个有效的virus protease inhibitor,分子的每一部分(A-E)都跟virus protease的active site 有较好的相互作用。请根据每一部分的结构合理提出它们跟active site可能的作用力。（提示：配体和蛋 白间的作用力主要包括covalent bond,electrostatic interactions,hydrogen bond and hydrophobic interaction.) 假如你是一位药物化学家，需要进行结构改造，来进一步提高治疗指数或发明一个Me-Too Drug,根据上 述作用力，请为每个部分(A-E)提出一个替代基团结构(15分) AG7088 A:氢键和hydrophobic B:H-bond C:hydrophobic,-interaction D:H-bond/hydrophobic E:H-bond/covalent bond 任何可产生上述相应作用力的集团均可。 —卷总页第页
卷 总 页 第 页 O OH NC OH OH NC O OH NC O OH OH CN H CN OH CN CN CN H OH HO N O OH HO C NH 八、下面的结构是一个有效的 virus protease inhibitor, 分子的每一部分（A-E）都跟 virus protease 的 active site 有较好的相互作用。请根据每一部分的结构合理提出它们跟 active site 可能的作用力。（提示： 配体和蛋 白间的作用力主要包括 covalent bond, electrostatic interactions, hydrogen bond and hydrophobic interaction.） 假如你是一位药物化学家，需要进行结构改造，来进一步提高治疗指数或发明一个 Me-Too Drug， 根据上 述作用力，请为每个部分（A-E）提出一个替代基团结构（15 分） A: 氢键和 hydrophobic B: H-bond C: hydrophobic , π-π interaction D：H-bond/hydrophobic E：H-bond/covalent bond 任何可产生上述相应作用力的集团均可