第十章神经性与失能性毒剂 神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂,其主要特征是抑制神经系 统功能,产生相应的中毒体征和症状,严重时可危机生命。而失能剂是一类使人 暂时丧失战斗能力的全身性毒剂,主要通过损伤中枢和周围神经系统功能,引起 精神活动异常和躯体功能障碍,一般不会造成永久性伤害或死亡。二者在中毒机 理和诊治上有一定的联系,但在中毒症状上有一定差别 第一节神经性毒剂概述 神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来,1935年德国学者成功地 研制出速效有机磷农药杀虫剂-塔崩。由于意外事故,研究者中毒而出现一系列 胆碱能危象,这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性,此时化学战正处于盛行时期 ,塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。原本为农药杀虫剂在战争中使 用后的便成为军用毒剂。由于塔崩在军事上特殊用途,研究人员开始深入地研究 塔崩的结构,在塔崩基本结构的基础上,相继合成了一系列神经性毒剂,最具代 表性的四个神经性毒剂是塔崩( tabun)、沙林( sarin)、梭曼( soman)和维埃克斯 (VX)。这类毒剂对乙酰胆碱酯酶( acetylcholinesterase,AchE)活性有强烈的抑 制作用,使乙酰胆碱( acety Choline,Ach)在体内蓄积,从而引起中枢和外周胆 碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快,能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃 肠道及眼等吸收引起全身中毒,加之性质稳定、生产容易、使用性能良好,因此 成为外军装备的主要化学战剂。 神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物,其中毒原理、临床表现、 防治原则和急救方法基本相似 结构与分类 神经性毒剂属有机磷化合物( organophosphorus compounds)或有机膦酸酯 类化合物( organophosphates),通式和分子结构见表10-1。美军将含有PCN健 和PF健,即毒剂X取代基为卤素或拟卤素的前三者称为G类毒剂,代号分别为 GA、GB和GD;将含有P- SCH2CH2N(R)2键的化合物称为V类毒剂,如WX、V、VG 、VS及VR等,美军装备的V类毒剂是VX。 表10-1神经性毒剂主要代表及其分子结构 学名称 活性基团(X) 二甲胺氰膦酸乙酯 (CHs)2N 沙林 (CH,)2CH 甲氟膦酸特己酯 (CH,)3C-H-CH
第十章 神经性与失能性毒剂 神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂，其主要特征是抑制神经系 统功能，产生相应的中毒体征和症状，严重时可危机生命。而失能剂是一类使人 暂时丧失战斗能力的全身性毒剂，主要通过损伤中枢和周围神经系统功能，引起 精神活动异常和躯体功能障碍，一般不会造成永久性伤害或死亡。二者在中毒机 理和诊治上有一定的联系, 但在中毒症状上有一定差别。 第一节 神经性毒剂概述 神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来，1935 年德国学者成功地 研制出速效有机磷农药杀虫剂--塔崩。由于意外事故，研究者中毒而出现一系列 胆碱能危象，这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性，此时化学战正处于盛行时期 ，塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。原本为农药杀虫剂在战争中使 用后的便成为军用毒剂。由于塔崩在军事上特殊用途，研究人员开始深入地研究 塔崩的结构, 在塔崩基本结构的基础上, 相继合成了一系列神经性毒剂，最具代 表性的四个神经性毒剂是塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)和维埃克斯 (VX)。这类毒剂对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)活性有强烈的抑 制作用，使乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)在体内蓄积，从而引起中枢和外周胆 碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃 肠道及眼等吸收引起全身中毒，加之性质稳定、生产容易、使用性能良好，因此 成为外军装备的主要化学战剂。 神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物，其中毒原理、临床表现、 防治原则和急救方法基本相似。 一、结构与分类 神经性毒剂属有机磷化合物(organophosphorus compounds)或有机膦酸酯 类化合物(organophosphates), 通式和分子结构见表 10-1。美军将含有 P-CN 健 和 P-F 健，即毒剂 X 取代基为卤素或拟卤素的前三者称为 G 类毒剂，代号分别为 GA、GB 和 GD；将含有 P-SCH2CH2N(R)2 键的化合物称为 V 类毒剂，如 VX、VE、VG 、VS 及 VR 等，美军装备的 V 类毒剂是 VX。 表 10-1 神经性毒剂主要代表及其分子结构 毒剂 代号 化 学名称 R X 活性基团(X) 塔崩 GA 二甲胺氰膦酸乙酯 (CH3)2N C2H5 CN 沙林 GB 甲氟膦酸异丙酯 CH3 (CH3)2CH F 梭曼 GD 甲氟膦酸特已酯 CH3 (CH3)3C-H-CH3 F
(2-异丙胺乙基) 维埃克斯 甲基硫赶膦酸乙酯 二、理化性质 (一)物理性质 G类毒剂的纯品为无色水样液体,工业品呈淡黄或黄棕色,有水果香味;VX 为无色、无味、油状液体,工业品呈微黄至棕黄色,有硫醇味。有关物理参数见 表10-2 表10-2神经性毒剂主要物理性质 毒剂沸点(℃)湖固点(℃)蒸气比重挥发度(m/L,20℃)脂溶性水溶性 塔崩 0.321 强 约10%(15℃) 沙林151.5 4.83 13.2 较强与水及多种溶剂互溶 梭曼167 6.33 2.647 较强约1%(0℃) 300以上分解-39 0.01 很强1%~5%(25℃) *以空气比重为1,表中各值为与空气比重的比值 四种毒剂蒸气分别比空气重约5~9倍;其中挥发度以沙林最大,VX最小 前者很易形成战斗浓度,后者在野战条件下靠自然蒸发不易达到伤害浓度。四种 毒剂凝固点均较低,冬季施放不会影响使用效果。除沙林可与水任意互溶外,其 余三种的比重>1,水溶性差。施放后落入水中多沉入水底,能长期染毒水源。 (二)化学性质 毒剂纯品在常温下均较稳定,工业品因含杂质,稳定性受到影响,塔崩、沙 林和梭曼在150℃以上会明显分解(沙林弹在爆炸时瞬间分解可达30%) 1、水解反应G或Ⅴ类毒剂在水中均可缓慢水解,水解产物无毒。如沙林的 水解产物则为甲腥 和二异丙胺乙硫 醇。反应如下: 水解速度依次为GA>GB>G>VX。例如温度为20℃时,GA水溶液(2.2g/L ),经24~25小时则完全水解;GB(0.1g/L)72小时水解39.2%;GD(0.1g/L)温度 16-18℃时完全水解需76天。WX最慢,25℃水解速度仅及GB的1/5000 加热或加碱可加速毒剂水解。如单纯用煮沸法即可消除G类毒剂,加热V 类毒剂虽可使水解加速,但不完全。对wX染毒的服装或其它物品采用煮沸法消
维埃克斯 VX S-(2-异丙胺乙基)- 甲基硫赶膦酸乙酯 CH3 C2H5 S-CH2CH2N(iC3H7)2 二、理化性质 （一）物理性质 G 类毒剂的纯品为无色水样液体，工业品呈淡黄或黄棕色，有水果香味；VX 为无色、无味、油状液体，工业品呈微黄至棕黄色，有硫醇味。有关物理参数见 表 10-2。 表 10-2 神经性毒剂主要物理性质 毒剂 沸点(℃） 凝固点（℃） 蒸气比重* 挥发度（mg/L,20℃） 脂溶性 水溶性 塔崩 220 -48 5.63 0.321 强 约 10％（15℃） 沙林 151.5 -54 4.83 13.2 较强 与水及多种溶剂互溶 梭曼 167.7 -70 6.33 2.647 较强 约 1％（0℃） VX 300以上分解 -39 9.20 0.01 很强 1％～5％（25℃） *以空气比重为 1，表中各值为与空气比重的比值 四种毒剂蒸气分别比空气重约 5～9 倍；其中挥发度以沙林最大,VX 最小。 前者很易形成战斗浓度，后者在野战条件下靠自然蒸发不易达到伤害浓度。四种 毒剂凝固点均较低，冬季施放不会影响使用效果。除沙林可与水任意互溶外，其 余三种的比重＞1，水溶性差。施放后落入水中多沉入水底，能长期染毒水源。 （二）化学性质 毒剂纯品在常温下均较稳定，工业品因含杂质，稳定性受到影响，塔崩、沙 林和梭曼在 150℃以上会明显分解（沙林弹在爆炸时瞬间分解可达 30％）。 1、水解反应 G 或 V 类毒剂在水中均可缓慢水解, 水解产物无毒。如沙林的 水解产物则为甲膦酸异丙酯和 HF，VX 的水解产物是甲膦酸乙酯和二异丙胺乙硫 醇。反应如下： 水解速度依次为 GA＞GB＞GD＞VX。例如温度为 20℃时，GA 水溶液（2.2g/L ），经 24～25 小时则完全水解；GB(0.1g/L)72 小时水解 39.2%;GD(0.1g/L)温度 16-18℃ 时完全水解需 76 天。VX 最慢，25℃水解速度仅及 GB 的 1/5000。 加热或加碱可加速毒剂水解。如单纯用煮沸法即可消除 G 类毒剂，加热 V 类毒剂虽可使水解加速, 但不完全。对 VX 染毒的服装或其它物品采用煮沸法消
毒时,加碱可促使wX水解作用完全。酸也加速G类毒剂水解,WX为碱性物质, 加酸成盐后水解则更难。 2、与碱反 应G类毒剂与碱作用生成无毒产物,反应迅速(足量NaOH,一般3~5分钟反应 即可完成)。因此,可用NaH和氨水等对G类毒剂进行消毒。如空气中的G类毒 剂可用氨水进行喷洒消毒。碱也可以破坏V类毒剂,但作用较慢,常温下需数小 时,消毒效果不佳。实际工作中常用加碱、水洗法消除神经性毒剂的污染,有些 物品遭Ⅴ类毒剂污染,若耐热也可加 碱煮热法消毒,然后水洗。 3、与氧化氯化剂反应wX能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸 钠等氧化氯化剂氧化,生成无毒的甲膦酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸,可用于消毒 三、生物活性 化学 结构直接决定毒物理化性质和生物活性。神经性毒剂与Ach(Ach)的结构相似 ,均有一个亲电中心,Ach的亲电中心为乙酰基中的羰基正碳原子(C),而神经 性毒剂的亲电中心为膦酰基中的正磷原子(P“);而V类神经性毒剂与Ach的结 构中均有一个相似的阳离子端。由于二者结构的相似性,决定它们具有相似的生 物活性,如与AchE、AchE受体(AchR)的作用。由上述可知,神经性毒剂分子中含 有亲电子的P,它与Ach分子中的正碳原子C同样具有亲电子性质,但神经性 毒剂的亲电子能力比Ach强。因为,在毒剂分子中,P=0和P-F键上的0、F原 子相对电负性(吸电子性)比P原子大得多(相对电负性P=2.1,0=3.5,F=4.0 ,Q&S=2.5)。因此,相对电负性大的0、F原子吸引电子成为负极,使P成为 低电子密度的正极,使P原子带有较多的正电荷和更强的亲电子能力。所以神经 性毒剂对AchE有更大的亲和力和抑制力,除与AchE、AchR的作用外,还可以与 非胆碱能神经系统作用。同时神经性毒剂除P-X键这个主活性位外,还有R-0 键次活性位。神经性毒剂的化学结构含有多活性中心决定其有广泛生物活性。 第二节神经性毒剂的毒理 神经性毒剂对机体的毒理作用主要为有三个方面: 一是选择性抑制AchE活性,使Ach在体内蓄积,引起胆碱能神经系统功能 紊乱,是神经性毒剂中毒的主要作用机理,此神经性毒剂对胆硷能受体的作用是 通过AchE对受体的间接作用 是毒剂直接作用于胆碱能受体。Ach受体分两类,即毒蕈碱样Ach受体 (M-AchR,简称M受体)和烟碱样Ach受体(N-Ach,简称N受体)。实验证明
毒时, 加碱可促使 VX 水解作用完全。酸也加速 G 类毒剂水解，VX 为碱性物质， 加酸成盐后水解则更难。 2、与碱反 应 G 类毒剂与碱作用生成无毒产物，反应迅速（足量 NaOH，一般 3～5 分钟反应 即可完成）。因此,可用 NaOH 和氨水等对 G 类毒剂进行消毒。如空气中的 G 类毒 剂可用氨水进行喷洒消毒。碱也可以破坏 V 类毒剂，但作用较慢，常温下需数小 时，消毒效果不佳。实际工作中常用加碱、水洗法消除神经性毒剂的污染, 有些 物品遭 V 类毒剂污染, 若耐热也可加 碱煮热法消毒，然后水洗。 3、与氧化氯化剂反应 VX 能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸 钠等氧化氯化剂氧化，生成无毒的甲膦酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸，可用于消毒 。 三、生物活性 化学 结构直接决定毒物理化性质和生物活性。神经性毒剂与 Ach（Ach）的结构相似 ，均有一个亲电中心，Ach 的亲电中心为乙酰基中的羰基正碳原子(Cδ+ )，而神经 性毒剂的亲电中心为膦酰基中的正磷原子(Pδ+）；而 V 类神经性毒剂与 Ach 的结 构中均有一个相似的阳离子端。由于二者结构的相似性,决定它们具有相似的生 物活性,如与 AchE、AchE 受体(AchR)的作用。由上述可知，神经性毒剂分子中含 有亲电子的 P δ+，它与 Ach 分子中的正碳原子 C δ+同样具有亲电子性质，但神经性 毒剂的亲电子能力比 Ach 强。因为，在毒剂分子中，P=O 和 P-F 键上的 O、F 原 子相对电负性(吸电子性)比 P 原子大得多（相对电负性 P =2.1，O=3.5，F=4.0 ，C&S=2.5）。因此，相对电负性大的 O、F 原子吸引电子成为负极，使 P 成为 低电子密度的正极，使 P 原子带有较多的正电荷和更强的亲电子能力。所以神经 性毒剂对 AchE 有更大的亲和力和抑制力，除与 AchE、AchR 的作用外,还可以与 非胆碱能神经系统作用。同时神经性毒剂除 P-X 键这个主活性位外，还有 R'-O 键次活性位。神经性毒剂的化学结构含有多活性中心决定其有广泛生物活性。 第二节 神经性毒剂的毒理 神经性毒剂对机体的毒理作用主要为有三个方面： 一是选择性抑制 AchE 活性，使 Ach 在体内蓄积，引起胆碱能神经系统功能 紊乱，是神经性毒剂中毒的主要作用机理，此神经性毒剂对胆硷能受体的作用是 通过 AchE 对受体的间接作用。 二是毒剂直接作用于胆碱能受体。Ach 受体分两类，即毒蕈碱样 Ach 受体 （M-AchR，简称 M 受体）和烟碱样 Ach 受体（N-AchR，简称 N 受体）。实验证明
阻断50%的胆碱能受体不会影响生理功能,阻断70%时,功能才会受到明显影 响 三是毒剂对非胆碱能神经系统的作用。接近LD剂量时,神经性毒剂能影响 中枢非胆碱能系统的活动。如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环磷酸鸟 苷(cGMP)浓度的迅速升高,阿托品对之无效,而安定则可使惊厥消失以及cGMP 浓度下降。r-氨基丁酸(GABA)是一种与抑制惊厥发生有关的重要物质,对中枢 神经元有普遍的效应。实验表明梭曼引起的惊厥,原因是它能干扰GABA能受体 对GABA的亲和力和利用率,而安定等苯并二氮杂艹卓类化合物则能增强受体对 GABA的亲和力和利用率,故有抗惊作用。此外,还观察到塔崩、沙林和梭曼作 用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环磷酸腺苷(cAMP)和cGMP含量的改 中毒机理 (一)AchE的正常生理功能 1、分类与分布 胆碱酯酶(ChE)根据其水解基质的专一性和速度不同分真性AchE和假性 AchE,前者又称AchE,后者包括丁酰胆碱酯酶( BuchE)和丙酰胆碱酯酶( ArchE) 真性AchE与胆碱能神经的生理功能极为密切,它主要存在于神经细胞突触、神 经肌肉接头、红细胞等部位。AchE在细胞膜上的分布可区分为细胞浆内酶(膜 内酶)和细胞膜外表面酶(膜外酶),只有位于细胞(突触)膜外表面的AchE 才能接触神经末梢释放的Ach和又接近Ach作用的受体,故这些部位的AchE也 膜内酶, 肺和心肌 2、AchE的活性中性 AchE 是一种糖蛋白,分子量为23-26万道尔顿。它的活性部位(活性中心)包括相距 0.5nm的两个部位,即负性部位(阴离子部位)和酯解部位。活性部位只占酶蛋 白分子的一部分。负性部位可能是天门冬氨酸或谷氨酸侧链的羧基阴离子 C00),并被一个疏水区包围着:酯解部位以丝氨酸的羟基为中性,附近还有 个碱基和一个酸基,分别是组氨酸的咪唑基和酪氨酸的羟基。在负性部位和酯 解部位附近还各有疏水区,疏水区是由氨基酸的碳氢侧链构成,它具有亲脂性, 排斥亲水性基团(如图10-1,10-2) Ach (Ach) V类神经性毒剂 图10-1V类神经性毒剂和Ach(Ach)与AchE作用示意图 3、AchE催化作用原理
阻断 50％的胆碱能受体不会影响生理功能，阻断 70％时，功能才会受到明显影 响。 三是毒剂对非胆碱能神经系统的作用。接近 LD50剂量时，神经性毒剂能影响 中枢非胆碱能系统的活动。如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环磷酸鸟 苷(cGMP)浓度的迅速升高，阿托品对之无效，而安定则可使惊厥消失以及 cGMP 浓度下降。r-氨基丁酸（GABA）是一种与抑制惊厥发生有关的重要物质，对中枢 神经元有普遍的效应。实验表明梭曼引起的惊厥，原因是它能干扰 GABA 能受体 对 GABA 的亲和力和利用率，而安定等苯并二氮杂 艹卓类化合物则能增强受体对 GABA 的亲和力和利用率，故有抗惊作用。此外，还观察到塔崩、沙林和梭曼作 用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环磷酸腺苷（cAMP）和 cGMP 含量的改 变。 一、中毒机理 （一） AchE 的正常生理功能 1、分类与分布 胆碱酯酶（ChE）根据其水解基质的专一性和速度不同分真性 AchE 和假性 AchE，前者又称 AchE，后者包括丁酰胆碱酯酶(BuchE)和丙酰胆碱酯酶(PrchE)。 真性 AchE 与胆碱能神经的生理功能极为密切，它主要存在于神经细胞突触、神 经肌肉接头、红细胞等部位。AchE 在细胞膜上的分布可区分为细胞浆内酶（膜 内酶）和细胞膜外表面酶（膜外酶），只有位于细胞（突触）膜外表面的 AchE 才能接触神经末梢释放的 Ach 和又接近 Ach 作用的受体，故这些部位的 AchE 也 称功能性 AchE。而位于细胞浆内的 AchE 是合成后尚未运送到膜外面的膜内酶， 故也称为贮存 AchE。假性 AchE 主要分布在神经胶质细胞、血浆、肝、肺和心肌 等部位，其生理作用至今尚不清楚。 2、AchE 的活性中性 AchE 是一种糖蛋白，分子量为 23-26 万道尔顿。它的活性部位（活性中心）包括相距 0.5nm 的两个部位，即负性部位（阴离子部位）和酯解部位。活性部位只占酶蛋 白分子的一部分。负性部位可能是天门冬氨酸或谷氨酸侧链的羧基阴离子 （COO-），并被一个疏水区包围着；酯解部位以丝氨酸的羟基为中性，附近还有 一个碱基和一个酸基，分别是组氨酸的咪唑基和酪氨酸的羟基。在负性部位和酯 解部位附近还各有疏水区，疏水区是由氨基酸的碳氢侧链构成，它具有亲脂性， 排斥亲水性基团（如图 10-1,10-2）。 Ach（Ach） V 类神经性毒剂 图 10-1 V 类神经性毒剂和 Ach（Ach）与 AchE 作用示意图 3、AchE 催化作用原理
AchE的生理功能是,当神经冲动到达胆碱能神经末梢时,突触小泡内的Ach 外排至突触间隙,作用于突触后膜的胆碱能受体,引起下一级神经元或效应器的 激发。在正常生理条件下,Ach完成传递冲动作用后,随即被突触后膜的AchE 在数毫秒内水解,生成乙酸和胆碱。其水解过程分两步进行:当Ach靠近AchE 的活性表面时,Ach的三甲铵阳离子(带正电)与AchE的负性部位(带负电)靠 静电引力形成离子键而结合,使Ach固定在最有利与酯解部位水解Ach的位置, 使之与Ach反应机率提高;AchE对Ach水解的催化过程主要在酯解部位进行 在酯解部位酸基和碱基协助下,Ach的乙酰基上的碳原子与AchE丝氨酸的氧原 子形成共价键结合,同时酯键断裂,乙酰基与AchE结合形成乙酰酶。然后乙酰 酶脱乙酰基,使酶恢复原有活性。乙酰AchE的活性状态是维持神经系统正常功 能的重要条件,当AchE活性受到抑制时,就会导致一系列的神经功能紊乱(如 图10-1)。 (二)毒剂对AchE的抑制作用 由于神经性毒剂与Ach结构相似,所以其与AchE的作用原理和Ach与AchE 的结合方式基本相似。当神经性毒剂靠近AchE的活性表面时,依靠亲脂性(疏 水性)吸附或静电引力与AchE的疏水区或负性部位结合,使神经性毒剂固定在 最有利与酯解部位发生作用的位置。同样,在酯解部位的酸基和碱基协助下,神 经性毒剂的膦酰基上的磷原子与AchE丝氨酸的氧原子形成共价键结合,同时酯 键断裂,膦酰基与AchE结合形成稳定的膦酰酶( phosphory lated enzyme),这 过程称酶的膦酰化( phosphorylation)。如图10-1、10-2所示 G类毒剂的离开基团是短链的酸性基团F或CN,无胆碱类似结构。因此,G 类毒剂与AchE的结合不涉及负性部位,主要靠疏水性固定在AchE上,由毒剂分 子中亲电子较强的正磷原子与被活化的丝氨酸羟基氧原子以共价键相结合:而V 类毒剂抑制AchE的过程与酶对Ach的作用非常相似,V类毒剂的离开的基团近 似于Ach中的胆碱部分,依靠疏水性吸附或静电引力与负性部位结合,在羧基和 碱基的协同作用下,P-S键断裂,P“与丝氨酸0°形成共价键,产生稳定的膦酰 酶(图10-1、10-2) 虽然神经性毒剂和Ach与AchE的结合方式基本相似,但机体正常代谢中生 成的乙酰化酶能在极短的时间内自动脱乙酰基而使酶活化,恢复AchE的正常生 理功能;而神经性毒剂引起的膦酰酶的脱膦酰基反应速度极慢,难于恢复为活性 酶,因此,将膦酰化酶又称中毒酶。G类和V类神经毒与AchE结合形成的膦酰 酶非常稳定,一般无自发水解作用,故称此类毒剂为不可逆性AchE抑制剂 另一类药物,如氨基甲酸酯类化合物的新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱等 为可逆性AchE抑制剂,分子结构中均含一氨基甲酰基和一季铵氮(毒扁豆碱为叔 胺)。与酶作用时,首先氨基甲酸酯中的季铵氮阳离子端定位于酶的负性部位, 氨基甲酰基则与酯解部位中的丝氨酸羟基氧结合,酯键断裂后形成氨基甲酰酶 ( carbamy lated enzyme)。此一过程称酶的氨基甲酰化( carbamy lation)。酶氨基 甲酰化后即阻止乙酰化酶的形成,因此它也能使AchE失去水解Ach的能力,从 而呈现一定的毒性作用。不过氨基甲酰酶可以自发水解,脱去氨基甲酰基,酶活 性即自行恢复。当体内一部分AchE氨基甲酰化后,酶即被“保护”起来,从而
AchE 的生理功能是，当神经冲动到达胆碱能神经末梢时，突触小泡内的 Ach 外排至突触间隙，作用于突触后膜的胆碱能受体，引起下一级神经元或效应器的 激发。在正常生理条件下, Ach 完成传递冲动作用后，随即被突触后膜的 AchE 在数毫秒内水解，生成乙酸和胆碱。其水解过程分两步进行：当 Ach 靠近 AchE 的活性表面时,Ach 的三甲铵阳离子（带正电）与 AchE 的负性部位（带负电）靠 静电引力形成离子键而结合，使 Ach 固定在最有利与酯解部位水解 Ach 的位置， 使之与 Ach 反应机率提高；AchE 对 Ach 水解的催化过程主要在酯解部位进行， 在酯解部位酸基和碱基协助下，Ach 的乙酰基上的碳原子与 AchE 丝氨酸的氧原 子形成共价键结合，同时酯键断裂，乙酰基与 AchE 结合形成乙酰酶。然后乙酰 酶脱乙酰基，使酶恢复原有活性。乙酰 AchE 的活性状态是维持神经系统正常功 能的重要条件，当 AchE 活性受到抑制时，就会导致一系列的神经功能紊乱（如 图 10-1）。 （二）毒剂对 AchE 的抑制作用 由于神经性毒剂与 Ach 结构相似，所以其与 AchE 的作用原理和 Ach 与 AchE 的结合方式基本相似。当神经性毒剂靠近 AchE 的活性表面时，依靠亲脂性（疏 水性）吸附或静电引力与 AchE 的疏水区或负性部位结合，使神经性毒剂固定在 最有利与酯解部位发生作用的位置。同样，在酯解部位的酸基和碱基协助下，神 经性毒剂的膦酰基上的磷原子与 AchE 丝氨酸的氧原子形成共价键结合, 同时酯 键断裂, 膦酰基与 AchE 结合形成稳定的膦酰酶(phosphorylated enzyme)，这一 过程称酶的膦酰化(phosphorylation)。如图 10-1、10-2 所示。 G 类毒剂的离开基团是短链的酸性基团 F 或 CN,无胆碱类似结构。因此，G 类毒剂与 AchE 的结合不涉及负性部位，主要靠疏水性固定在 AchE 上，由毒剂分 子中亲电子较强的正磷原子与被活化的丝氨酸羟基氧原子以共价键相结合；而 V 类毒剂抑制 AchE 的过程与酶对 Ach 的作用非常相似，V 类毒剂的离开的基团近 似于 Ach 中的胆碱部分，依靠疏水性吸附或静电引力与负性部位结合，在羧基和 碱基的协同作用下，P-S 键断裂，P δ+与丝氨酸 O δ-形成共价键，产生稳定的膦酰 酶（图 10-1、10-2）。 虽然神经性毒剂和 Ach 与 AchE 的结合方式基本相似，但机体正常代谢中生 成的乙酰化酶能在极短的时间内自动脱乙酰基而使酶活化，恢复 AchE 的正常生 理功能；而神经性毒剂引起的膦酰酶的脱膦酰基反应速度极慢，难于恢复为活性 酶，因此, 将膦酰化酶又称中毒酶。G 类和 V 类神经毒与 AchE 结合形成的膦酰 酶非常稳定，一般无自发水解作用，故称此类毒剂为不可逆性 AchE 抑制剂。 另一类药物，如氨基甲酸酯类化合物的新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱等 为可逆性 AchE 抑制剂，分子结构中均含一氨基甲酰基和一季铵氮(毒扁豆碱为叔 胺)。与酶作用时，首先氨基甲酸酯中的季铵氮阳离子端定位于酶的负性部位， 氨基甲酰基则与酯解部位中的丝氨酸羟基氧结合，酯键断裂后形成氨基甲酰酶 (carbamylated enzyme)。此一过程称酶的氨基甲酰化(carbamylation)。酶氨基 甲酰化后即阻止乙酰化酶的形成，因此它也能使 AchE 失去水解 Ach 的能力，从 而呈现一定的毒性作用。不过氨基甲酰酶可以自发水解，脱去氨基甲酰基，酶活 性即自行恢复。当体内一部分 AchE 氨基甲酰化后，酶即被“保护”起来，从而
避免神经性毒剂对它的抑制作用。这就是氨基甲酸酯类药物用作酶保护剂(预防 药)的基本原理。 综上所述,三种酰化酶(膦酰酶、氨基甲酰酶和乙酰酶)自动恢复酶活性的速 度有很大不同。膦酰酶是酰化酶中自动恢复活性最慢的一种,氨基甲酰酶次之, 乙酰酶最快。这三种酰化酶自发恢复活性半恢复期(tn)分别为:数小时至数 天;数分钟;数毫秒。而老化酶则不能水解。这也就形成了毒性较强的有机磷化 合物用作,氨基甲酸酯类化合物防护剂的机理,而乙酰酶则为Ach正常生理代谢 的神经递质 (三)中毒酶(膦酰醇)的转归 神经性毒剂与AchE形成的膦酰酶并不是反应的终止,会随着时间和条件的 改变而发生转归。自然转归有自动活化反应和老化反应:整个膦酰基脱落,ChE 自动恢复酶活性,称自动活化反应;膦酰基的部分基团(R')脱落,ChE失去酶 活性,称老化。当上述两个转归尚未发生时,如果应用适当的药物促进膦酰基脱 落而重新恢复为自由酶,称为重活化反应,这种药物称为重活化剂或复能剂(如 图10-1,图10-2)。 (乙酰化酶) (氨甲酰酶) (膦酰化酶) (老化酶) 数毫秒 数分钟 数小时至数天 不能恢复 图10-2G类神经性毒剂与AchE作用示意图 图10-3氯磷定对中毒酶重活化示意图 1、自动活化酶活性的自动恢复是由弱亲核试剂水分子的阴离子OH与膦酰 酶中膦酰基的P°发生亲核反应,使酶与膦酰基间的共价键断裂,从而使膦酰基 从酶分子上水解下来。根据结构不同,各种神经性毒剂与AchE形成的膦酰酶 其自动恢复速率有很大差别。有的恢复较快(如X),有的恢复较慢(如GB),有 的几乎不能恢复(如GD)。 2、老化膦酰酶经一定时间作用后,烷氧基上的烷基(R’)就会脱落,即脱落 烷基反应( dealkylation)。脱落R'后的膦酰酶就失去了重活化的能力。中毒酶从 能被重活化的状态转变为不能被重活化的状态,这一过程称酶“老化”( aging) 。“老化“的实质是中毒酶负性部位带质子的酸(H)和膦酰氧形成氢键,促使烷 氧键(R'-0)产生断裂,于是烷基(R’)脱落。 不同中毒酶的老化速度取决于毒剂的种类。梭曼中毒酶老化速度最快,而且 几乎无自动恢复现象;WX中毒酶不仅自动恢复快,老化也较慢,这主要与毒剂 的烷氧基结构有关:烷氧基的α及β碳原子没有取代基,不易老化,如X中毒 酶;被甲基取代后易老化,如沙林中毒酶;甲基数愈多,老化愈快,如梭曼中毒 酶
避免神经性毒剂对它的抑制作用。这就是氨基甲酸酯类药物用作酶保护剂(预防 药)的基本原理。 综上所述，三种酰化酶(膦酰酶、氨基甲酰酶和乙酰酶)自动恢复酶活性的速 度有很大不同。膦酰酶是酰化酶中自动恢复活性最慢的一种，氨基甲酰酶次之， 乙酰酶最快。这三种酰化酶自发恢复活性半恢复期（t1/2）分别为：数小时至数 天；数分钟；数毫秒。而老化酶则不能水解。这也就形成了毒性较强的有机磷化 合物用作，氨基甲酸酯类化合物防护剂的机理，而乙酰酶则为 Ach 正常生理代谢 的神经递质。 （三）中毒酶(膦酰酶)的转归 神经性毒剂与 AchE 形成的膦酰酶并不是反应的终止，会随着时间和条件的 改变而发生转归。自然转归有自动活化反应和老化反应：整个膦酰基脱落，ChE 自动恢复酶活性，称自动活化反应；膦酰基的部分基团（R'）脱落，ChE 失去酶 活性，称老化。当上述两个转归尚未发生时，如果应用适当的药物促进膦酰基脱 落而重新恢复为自由酶，称为重活化反应，这种药物称为重活化剂或复能剂（如 图 10-1, 图 10-2）。 （乙酰化酶） （氨甲酰酶） （膦酰化酶） （老化酶） t1/2 数 毫 秒 数 分 钟 数小时至数天 不能恢复 图10-2 G 类神经性毒剂与 AchE 作用示意图 图 10-3 氯磷定对中毒酶重活化示意图 1、自动活化 酶活性的自动恢复是由弱亲核试剂水分子的阴离子 OH-与膦酰 酶中膦酰基的 P δ+发生亲核反应，使酶与膦酰基间的共价键断裂，从而使膦酰基 从酶分子上水解下来。根据结构不同，各种神经性毒剂与 AchE 形成的膦酰酶， 其自动恢复速率有很大差别。有的恢复较快(如 VX)，有的恢复较慢(如 GB)，有 的几乎不能恢复(如 GD)。 2、老化 膦酰酶经一定时间作用后，烷氧基上的烷基(R')就会脱落, 即脱落 烷基反应(deakylation)。脱落 R'后的膦酰酶就失去了重活化的能力。中毒酶从 能被重活化的状态转变为不能被重活化的状态，这一过程称酶“老化”(aging) 。“老化“的实质是中毒酶负性部位带质子的酸(H+ )和膦酰氧形成氢键，促使烷 氧键(R'-O)产生断裂,于是烷基(R')脱落。 不同中毒酶的老化速度取决于毒剂的种类。梭曼中毒酶老化速度最快，而且 几乎无自动恢复现象；VX 中毒酶不仅自动恢复快，老化也较慢，这主要与毒剂 的烷氧基结构有关：烷氧基的α及β碳原子没有取代基，不易老化，如 VX 中毒 酶；被甲基取代后易老化，如沙林中毒酶；甲基数愈多，老化愈快，如梭曼中毒 酶
老化酶一经形成,非但不能自行水解和自动恢复酶活性,而且也失去酶重活 化剂对其重活化作用。老化酶不能重活化,原因之一就是烷基(R’)脱落后,老化 酶上的P原子正电性降低,与带负电的肟基(=N0)亲和力也随之降低;此外,老 化酶带负电的羟基氧与带负电的肟基具有相互排斥作用,进一步影响肟基与P 原子的结合。 梭曼的烷氧基较大,能遮盖酶的负性部位,造成空间障碍。在使用酶重活化剂时,硕 大的烷氧基能阻碍重活化剂与酶的负性部位结合,这也是梭曼中毒酶难以重活化和重活化剂 对梭曼中毒疗效较差的原因之 3、重活化应用重活化剂使膦酰基从酶的结合部脱落下来,恢复酶活性已得 到实际应用。目前常用的重活化剂多为肟类化合物( OXImes),如氯磷定、双复磷 甲磺磷定、双磷定等。其分子结构中均含有肟基和季铵氮,它们能大大加速脱膦 酰基反应的速度,加速酶的活性恢复。反应原理如下 (1)首先,肟类药物(如氯磷定)分子中季铵氮阳离子端靠静电引力作用结合 在酶的负性部位,从而使整个分子固定在最有利于向P原子攻击的位置 (2)亲核试剂(肟类重活化剂如氯磷定)与毒剂残基形成中间复合物。 (3)肟类重活化剂的负性肟基(=N0)对膦酰酶(中毒酶)的P原子发生亲 核性取代反应,形成膦酰肟并使膦酰基离开酶的活性部位,于是酶恢复原来状态 同一种重活化剂对不同中毒酶的重活化作用强度不同,不同的重活化剂对同一中毒酶重 活化作用的相对强度也不一样。例如,氯磷定对沙林中毒酶的重活化率高于对塔崩中毒酶的 重活化率;双复磷对塔崩中毒酶的重活化效果优于氯磷定。 综上所述,神经性毒剂能使AchE失去水解Ach的能力。在突触部位,AchE 的抑制,引起突触后Ach的蓄积和对受体的持续作用是导致胆碱能神经系统功能 紊乱的重要原因。重活化剂可使酶的活性重新恢复,但在实际应用时,对不同毒 剂中毒应采用不同的重活化剂进行治疗 二、毒理作用 神经性毒剂的生物学作用主要是抑制神经系统内的AchE,造成Ach大量蓄 积,间接用于受体,此外还有对受体的直接作用等。M受体主要分布在外周副交 感节后纤维所支配的平滑肌和腺体包括汗腺上,在中枢则主要分布于大脑皮层锥 体细胞,其典型特点是可被阿托品及其同类化合物东莨菪碱、樟柳碱及二苯羟乙 酸-3-喹咛环酯所阻断;N受体主要分布在骨骼肌的神经肌肉接头、植物神经节 和肾上腺髓质等突触后膜上,在中枢主要分布于脊髓闰绍氏细胞。N受体可分为 神经节型(N-AchR)和神经肌肉接头型(N2-AchR)两种亚型,故阻断剂或拮抗剂被 分为神经节和神经肌肉接头两类:前者有美加明、五烃季铵、六烃季铵;后者有 十烃季铵、d筒箭毒、a-银环蛇毒、眼镜蛇毒等。中枢神经系统均存在M和N 两种受体,由于中枢神经的M受体和N受体的分布、功能及两者的相互关系尚不
老化酶一经形成，非但不能自行水解和自动恢复酶活性，而且也失去酶重活 化剂对其重活化作用。老化酶不能重活化，原因之一就是烷基(R')脱落后，老化 酶上的 P 原子正电性降低，与带负电的肟基(=NO- )亲和力也随之降低；此外，老 化酶带负电的羟基氧与带负电的肟基具有相互排斥作用，进一步影响肟基与 P 原子的结合。 梭曼的烷氧基较大，能遮盖酶的负性部位，造成空间障碍。在使用酶重活化剂时，硕 大的烷氧基能阻碍重活化剂与酶的负性部位结合，这也是梭曼中毒酶难以重活化和重活化剂 对梭曼中毒疗效较差的原因之一。 3、重活化 应用重活化剂使膦酰基从酶的结合部脱落下来，恢复酶活性已得 到实际应用。目前常用的重活化剂多为肟类化合物(oximes)，如氯磷定、双复磷、 甲磺磷定、双磷定等。其分子结构中均含有肟基和季铵氮，它们能大大加速脱膦 酰基反应的速度，加速酶的活性恢复。反应原理如下： （1）首先，肟类药物(如氯磷定)分子中季铵氮阳离子端靠静电引力作用结合 在酶的负性部位，从而使整个分子固定在最有利于向 P δ+原子攻击的位置。 （2）亲核试剂(肟类重活化剂如氯磷定)与毒剂残基形成中间复合物。 （3）肟类重活化剂的负性肟基(= NO- )对膦酰酶(中毒酶) 的 P δ+原子发生亲 核性取代反应，形成膦酰肟并使膦酰基离开酶的活性部位，于是酶恢复原来状态 。 同一种重活化剂对不同中毒酶的重活化作用强度不同，不同的重活化剂对同一中毒酶重 活化作用的相对强度也不一样。例如，氯磷定对沙林中毒酶的重活化率高于对塔崩中毒酶的 重活化率；双复磷对塔崩中毒酶的重活化效果优于氯磷定。 综上所述，神经性毒剂能使 AchE 失去水解 Ach 的能力。在突触部位，AchE 的抑制，引起突触后 Ach 的蓄积和对受体的持续作用是导致胆碱能神经系统功能 紊乱的重要原因。重活化剂可使酶的活性重新恢复，但在实际应用时, 对不同毒 剂中毒应采用不同的重活化剂进行治疗。 二、毒理作用 神经性毒剂的生物学作用主要是抑制神经系统内的 AchE，造成 Ach 大量蓄 积，间接用于受体，此外还有对受体的直接作用等。M 受体主要分布在外周副交 感节后纤维所支配的平滑肌和腺体包括汗腺上，在中枢则主要分布于大脑皮层锥 体细胞，其典型特点是可被阿托品及其同类化合物东莨菪碱、樟柳碱及二苯羟乙 酸-3-喹咛环酯所阻断；N 受体主要分布在骨骼肌的神经肌肉接头、植物神经节 和肾上腺髓质等突触后膜上，在中枢主要分布于脊髓闰绍氏细胞。N 受体可分为 神经节型(N1-AchR)和神经肌肉接头型(N2-AchR)两种亚型，故阻断剂或拮抗剂被 分为神经节和神经肌肉接头两类：前者有美加明、五烃季铵、六烃季铵；后者有 十烃季铵、d-筒箭毒、a-银环蛇毒、眼镜蛇毒等。中枢神经系统均存在 M 和 N 两种受体，由于中枢神经的 M 受体和 N 受体的分布、功能及两者的相互关系尚不
完全清楚,故Ach作用于中枢神经系统症状称为中枢症状。因此,就其对受体的 作用可分为毒蕈碱样作用(M样作用)、烟碱样作用(N样作用)和中枢作用(表 10-3) 神经性毒剂急性中毒的死亡主要有以下三种原因:即呼吸中枢抑制、呼吸肌 麻痹等引起的呼吸衰竭;心收缩力諴弱,心率减慢引起的循环衰竭:以及中枢性 惊厥。其关键是呼吸衰竭造成窒息死亡。 表10-3神经性毒剂毒理作用及中毒症状和体征 毒理作用 症状和体征 中枢神经系统 紧张不安、情绪激动、头痛头晕、疲倦思睡 记忆障碍、精神抑郁、运动失调、全身无 中枢作 (先兴奋后抑制 力、惊厥昏迷、反射消失、呼吸抑制 副交感神经 腺体(分泌增加) 唾液腺、泪腺、鼻、 流涎、流泪、流涕、支气管分泌物增多、肺 内干、湿啰音、咯痰 支气管、胃肠道腺体 平滑肌(收缩 僮孔缩小 毒蕈碱样作用 瞳孔括约肌 眼痛、视力模糊 (M样作用) 睫状肌 胸紧、胸痛、咳嗽、气急、呼吸困难 支气管 恶心呕吐、腹痛腹泻、大便失禁 胃肠道 尿频 膀胱逼尿肌 小便失禁 膀胱括约肌(松弛) 心动徐缓、血压下降 心血管(迷走兴奋) 交感神经 出汗 汗腺 交感神经节肾上腺髓质(兴奋)皮肤苍白、心动过速、血压升高 烟碱样作用 神经肌肉接头 肌颤、肌无力、肌麻痹、肌束收缩、呼吸肌 肉麻痹、呼吸困难 N样作 (先兴奋、后抑制)
完全清楚，故 Ach 作用于中枢神经系统症状称为中枢症状。因此，就其对受体的 作用可分为毒蕈碱样作用(M 样作用)、烟碱样作用（N 样作用）和中枢作用（表 10-3）。 神经性毒剂急性中毒的死亡主要有以下三种原因：即呼吸中枢抑制、呼吸肌 麻痹等引起的呼吸衰竭；心收缩力减弱，心率减慢引起的循环衰竭；以及中枢性 惊厥。其关键是呼吸衰竭造成窒息死亡。 表 10-3 神经性毒剂毒理作用及中毒症状和体征 毒 理 作 用 作 用 部 位 症 状 和 体 征 中枢作用 中枢神经系统 （先兴奋后抑制） 紧张不安、情绪激动、头痛头晕、疲倦思睡 、记忆障碍、精神抑郁、运动失调、全身无 力、惊厥昏迷、反射消失、呼吸抑制 毒蕈碱样作用 (M 样作用) 副交感神经 腺体（分泌增加）： 唾液腺、泪腺、鼻、 支气管、胃肠道腺体 平滑肌（收缩）： 瞳孔括约肌 睫状肌 支气管 胃肠道 膀胱逼尿肌 膀胱括约肌（松弛） 心血管（迷走兴奋） 交感神经 汗腺 流涎、流泪、流涕、支气管分泌物增多、肺 内干、湿啰音、咯痰 瞳孔缩小 眼痛、视力模糊 胸紧、胸痛、咳嗽、气急、呼吸困难 恶心呕吐、腹痛腹泻、大便失禁 尿频 小便失禁 心动徐缓、血压下降 出汗 烟碱样作用 (N 样作用) 交感神经节肾上腺髓质（兴奋） 神经肌肉接头 （先兴奋、后抑制） 皮肤苍白、心动过速、血压升高 肌颤、肌无力、肌麻痹、肌束收缩、呼吸肌 肉麻痹、呼吸困难
(一)中枢神经系统功能素乱 神经性毒剂是脂溶性很强的化合物,极易透过血脑屏障,AchE被抑制时 蓄积的Ach作用于M、N受体,能兴奋大脑许多部位,大脑高频发电,脑电图出现 癫痫波,同时出现惊厥、强直性或阵挛性抽搐。较长时期的惊厥可破坏大脑各部 位功能的平衡和协调。活存动物可观察到因脑损伤引起的行为改变。惊厥时,大 脑神经细胞处于高度兴奋状态,脑细胞和全身肌肉要消耗大量能量、妨碍呼吸动 作、加重脑组织缺血和缺氧、增加呼吸和循环负担,进而转为抑制,很快出现昏 迷或神志不清。 呼吸中枢和循环中枢抑制神经性毒剂由椎动脉注入,到达延脑、桥脑部位 ,可引起吸气中枢电位发放短暂增加,呼吸加深加快,随后吸气中枢很快转为抑 制,吸气节律紊乱、减慢以至消失。吸气中枢节律性发放冲动需有一定的血压水 平,当血压降至6.665~7.999kPa(50~60mHg)以下时,呼吸中枢停止活动。吸 气中枢完全抑制时,如用人工呼吸维持生命,中枢冲动会恢复发放,可恢复肺通 气。因此对严重中毒者维持呼吸循环功能十分重要。阿托品类抗胆碱能药物能有 效地拮抗神经性毒剂引起的呼吸中枢抑制,表明呼吸中枢有 M-AchR存在;神经 性毒剂对循环中枢的作用较为次要。接触微量梭曼,引起血压和心率明显下降, 再由椎动脉注入美加明(N拮抗剂),心率很快恢复,但血压不回升;注入阿托 品,血压明显恢复。表明梭曼对延脑心血管中枢既有M样作用,又有N样作用, 且可分别被M和N拮抗剂所拮抗,从而证明延脑心血管中枢有M和N受体存在 大脑皮层和皮层下结构含有大量M受体(约90%M受体,10%N受体),因此 神经性毒剂的上述兴奋作用能被中枢作用较强的抗胆碱能药物-苯那辛或东莨菪 碱所拮抗,而阿托品拮抗作用较差。此外,实验表明安定类药物能明显控制癫痫 波和惊厥。 (二)呼吸衰竭 呼吸衰竭是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因,因此,抢救中毒伤员时, 及时给予正压人工呼吸或防止呼吸衰竭是能否抢救成功的关键。 1、抑制呼吸中枢 毒剂对呼吸中枢的作用机制既有间接作用,也有直接作用。毒剂抑制AchE 而使蓄积的Ach激动M受体或毒剂直接作用于M受体,结果使呼吸中枢停止发放 节律性的冲动,产生呼吸中枢麻痹,失去节律性的有效收缩,呼吸停止,呼吸中 枢的N受体处于次要的地位 呼吸中枢对神经性毒剂比较敏感。小剂量兴奋呼吸中枢,大剂量引起呼吸衰 竭,因而呼吸衰竭造成的缺氧和窒息是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因。中 枢抗胆碱药和阿托品可较好地拮抗神经性毒剂中毒所致的呼吸中枢抑制 2、呼吸肌麻痹
（一）中枢神经系统功能紊乱 神经性毒剂是脂溶性很强的化合物，极易透过血脑屏障，AchE 被抑制时， 蓄积的 Ach 作用于 M、N 受体，能兴奋大脑许多部位,大脑高频发电，脑电图出现 癫痫波，同时出现惊厥、强直性或阵挛性抽搐。较长时期的惊厥可破坏大脑各部 位功能的平衡和协调。活存动物可观察到因脑损伤引起的行为改变。惊厥时，大 脑神经细胞处于高度兴奋状态，脑细胞和全身肌肉要消耗大量能量、妨碍呼吸动 作、加重脑组织缺血和缺氧、增加呼吸和循环负担，进而转为抑制, 很快出现昏 迷或神志不清。 呼吸中枢和循环中枢抑制 神经性毒剂由椎动脉注入，到达延脑、桥脑部位 ，可引起吸气中枢电位发放短暂增加, 呼吸加深加快，随后吸气中枢很快转为抑 制，吸气节律紊乱、减慢以至消失。吸气中枢节律性发放冲动需有一定的血压水 平，当血压降至 6.665～7.999kPa(50～60mmHg)以下时，呼吸中枢停止活动。吸 气中枢完全抑制时，如用人工呼吸维持生命，中枢冲动会恢复发放，可恢复肺通 气。因此对严重中毒者维持呼吸循环功能十分重要。阿托品类抗胆碱能药物能有 效地拮抗神经性毒剂引起的呼吸中枢抑制, 表明呼吸中枢有 M-AchR 存在；神经 性毒剂对循环中枢的作用较为次要。接触微量梭曼，引起血压和心率明显下降， 再由椎动脉注入美加明（N 拮抗剂），心率很快恢复，但血压不回升；注入阿托 品，血压明显恢复。表明梭曼对延脑心血管中枢既有 M 样作用，又有 N 样作用， 且可分别被 M 和 N 拮抗剂所拮抗，从而证明延脑心血管中枢有 M 和 N 受体存在。 大脑皮层和皮层下结构含有大量 M 受体(约 90% M 受体，10% N 受体)，因此 神经性毒剂的上述兴奋作用能被中枢作用较强的抗胆碱能药物-苯那辛或东莨菪 碱所拮抗，而阿托品拮抗作用较差。此外，实验表明安定类药物能明显控制癫痫 波和惊厥。 （二）呼吸衰竭 呼吸衰竭是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因，因此，抢救中毒伤员时， 及时给予正压人工呼吸或防止呼吸衰竭是能否抢救成功的关键。 1、抑制呼吸中枢 毒剂对呼吸中枢的作用机制既有间接作用，也有直接作用。毒剂抑制 AchE 而使蓄积的 Ach 激动 M 受体或毒剂直接作用于 M 受体，结果使呼吸中枢停止发放 节律性的冲动，产生呼吸中枢麻痹，失去节律性的有效收缩，呼吸停止, 呼吸中 枢的 N 受体处于次要的地位。 呼吸中枢对神经性毒剂比较敏感。小剂量兴奋呼吸中枢，大剂量引起呼吸衰 竭，因而呼吸衰竭造成的缺氧和窒息是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因。中 枢抗胆碱药和阿托品可较好地拮抗神经性毒剂中毒所致的呼吸中枢抑制。 2、呼吸肌麻痹
神经性毒剂可使神经肌肉接头传导阻滞、肌肉收缩无力和麻痹。原因是早期 Ach引起AchR持久性去极化,后期引起AchR敏感性降低。呼吸肌麻痹,先由膈 肌开始至有肋间外肌。及时使用肟类重活化剂恢复AchE活性,即可解除毒剂引 起的肌麻痹。神经肌肉接头的突触前或突触后都有N受体,竞争性N受体拮抗药 如,箭毒类药物等也有部分拮抗神经性毒剂在接头的作用,因为此类药物剂量稍 大也可阻断N受体而导致传导阻滞,故临床应用价值不太大。此外,循环功能的 维持、机体供氧的充足,可提髙膈肌对毒剂的耐受量,并易于使麻痹的膈肌重新 恢复 3、气体交换受阻 蓄积的Ach一方面作用于喉头、气管和支气管平滑肌上的M受体,使平滑肌 持续收缩或痉挛;另一方面作用于呼吸道腺体,促使分泌大量水样分泌物充满呼 吸道或到达肺泡。两种原因均可导致气管和支气管及部分肺泡气体交换受阻。阿 托品可很好地拮抗此作用。 (三)循环衰竭 毒剂通过对循环中枢抑制和心脏的作用导致心输出量减少和外周血管阻力 下降而出现血压下降,心率减慢,心律不齐,严重者心跳停止 1、心脏中枢抑制毒剂抑制AchE,使蓄积的Ach激动交感中枢M和N受体 使交感中枢传递到外周阻力血管的神经冲动减少,使外周血管平滑肌扩张,出 现血压下降。同时,蓄积的Ach兴奋迷走中枢N受体,使迷走神经传出冲动增 强而出现心跳减慢,心收缩力减弱,导致心输出量减少。 2、心输出量减少大量蓄积的Ach兴奋心脏的M受体,使心收缩力减弱,心 率减慢,房室传导阻滞和出现室性异位心律,导致心输出量减少 毒剂对心脏、心血管中枢和外周血管均有毒性作用,而重要地是对心脏的间 接作用。因此,毒剂引起的心功能障碍主要归因于Ach的毒蕈碱样作用;其次 也有部分副交感神经节的烟碱样作用。 毒剂对体循环的影响作用比较复杂。中毒时引起心率减慢、血压下降。继之 ,代偿性使心率加速、血管收缩、血压升高。心脏严重受损时,可促发心力衰竭 。中毒引起的循环衰竭可能继发于呼吸衰竭,循环系统的功能状态(衰竭)转而 又可影响呼吸系统 抗毒药:酶重活化剂和抗胆碱药。如M受体拮抗剂(阿托品等)和中枢N受体 拮抗剂。 (四)平滑肌收缩 神经性毒剂中毒后,蓄积的Ach可引起呼吸道平滑肌收缩或痉孪,导致呼吸 道狭窄,从而促进或加重呼吸衰竭的发生;胃肠道平滑肌收缩导致腹部痉挛,胃 肠蠕动增强、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、大便失禁等;眼对神经性毒 剂十分敏感,接触毒剂时,瞳孔环状肌、虹膜括约肌收缩时,瞳孔缩小呈针尖状
神经性毒剂可使神经肌肉接头传导阻滞、肌肉收缩无力和麻痹。原因是早期 Ach 引起 AchR 持久性去极化，后期引起 AchR 敏感性降低。呼吸肌麻痹，先由膈 肌开始至有肋间外肌。及时使用肟类重活化剂恢复 AchE 活性，即可解除毒剂引 起的肌麻痹。神经肌肉接头的突触前或突触后都有 N 受体，竞争性 N 受体拮抗药 如，箭毒类药物等也有部分拮抗神经性毒剂在接头的作用，因为此类药物剂量稍 大也可阻断 N 受体而导致传导阻滞，故临床应用价值不太大。此外，循环功能的 维持、机体供氧的充足，可提高膈肌对毒剂的耐受量，并易于使麻痹的膈肌重新 恢复。 3、气体交换受阻 蓄积的 Ach 一方面作用于喉头、气管和支气管平滑肌上的 M 受体，使平滑肌 持续收缩或痉挛；另一方面作用于呼吸道腺体，促使分泌大量水样分泌物充满呼 吸道或到达肺泡。两种原因均可导致气管和支气管及部分肺泡气体交换受阻。阿 托品可很好地拮抗此作用。 （三）循环衰竭 毒剂通过对循环中枢抑制和心脏的作用导致心输出量减少和外周血管阻力 下降而出现血压下降，心率减慢，心律不齐，严重者心跳停止。 1、心脏中枢抑制 毒剂抑制 AchE，使蓄积的 Ach 激动交感中枢 M 和 N 受体 ，使交感中枢传递到外周阻力血管的神经冲动减少，使外周血管平滑肌扩张，出 现血压下降。同时，蓄积的 Ach 兴奋迷走中枢 N 受体，使迷走神经传出冲动增 强而出现心跳减慢，心收缩力减弱，导致心输出量减少。 2、心输出量减少 大量蓄积的 Ach 兴奋心脏的 M 受体，使心收缩力减弱，心 率减慢，房室传导阻滞和出现室性异位心律，导致心输出量减少。 毒剂对心脏、心血管中枢和外周血管均有毒性作用, 而重要地是对心脏的间 接作用。因此，毒剂引起的心功能障碍主要归因于 Ach 的毒蕈碱样作用；其次， 也有部分副交感神经节的烟碱样作用。 毒剂对体循环的影响作用比较复杂。中毒时引起心率减慢、血压下降。继之 ，代偿性使心率加速、血管收缩、血压升高。心脏严重受损时，可促发心力衰竭 。中毒引起的循环衰竭可能继发于呼吸衰竭，循环系统的功能状态（衰竭）转而 又可影响呼吸系统。 抗毒药：酶重活化剂和抗胆碱药。如 M 受体拮抗剂(阿托品等)和中枢 N 受体 拮抗剂。 （四）平滑肌收缩 神经性毒剂中毒后，蓄积的 Ach 可引起呼吸道平滑肌收缩或痉孪，导致呼吸 道狭窄，从而促进或加重呼吸衰竭的发生；胃肠道平滑肌收缩导致腹部痉挛, 胃 肠蠕动增强、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、大便失禁等；眼对神经性毒 剂十分敏感, 接触毒剂时，瞳孔环状肌、虹膜括约肌收缩时, 瞳孔缩小呈针尖状