第八章 环境有害 因素致畸 作用 生殖发育是哺 乳动物衍繁种族的 正常生理过程,其 中包括生殖细胞 (即精子和卵细胞 发生、卵细胞受精、 着床( imbed,或称 植入 implantation)、胚 胎形成、胚胎发育、 器官发生 (organogenesis) 分娩和哺乳过程 生殖发育也可称为 繁殖过程 (reproduction) 外源化学物或其它 环镜因素与机体接 触后,可干扰生殖 发育任何环节,并 造成损害作用。外 源化学物对生殖发 育的影响:①生殖 发育过程较为敏 感,②对生殖发育 过程影响的范围 泛和深远。近年来 随着毒理学和生命 科学的深入发展 外源化学物对生殖 发育损害作用的研 究又进一步分为两 个方面:①对生殖 过程的影响,即生 殖毒性 toxicity)的探讨
第八章 环境有害 因素致畸 作用 生殖发育是哺 乳动物衍繁种族的 正常生理过程，其 中包括生殖细胞 (即精子和卵细胞) 发生、卵细胞受精、 着床(imbed，或称 植入 implantation)、胚 胎形成、胚胎发育、 器官发生 (organogenesis）、 分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称为 繁殖过程 (reproduction)。 外源化学物或其它 环镜因素与机体接 触后，可干扰生殖 发育任何环节，并 造成损害作用。外 源化学物对生殖发 育的影响：①生殖 发育过程较为敏 感，②对生殖发育 过程影响的范围广 泛和深远。近年来 随着毒理学和生命 科学的深入发展， 外源化学物对生殖 发育损害作用的研 究又进一步分为两 个方面：①对生殖 过程的影响，即生 殖毒性 (reproductive toxicity)的探讨
②对发育过程的影 响,即发育毒性 (developmental toxicity)研究。两 个方面都逐渐发展 成为毒理学的分支 科学;前者称为生 殖毒理学 (reproductive toxicology),后者 称为发育毒理学 tal ology)。生 殖毒理学主要涉及 外源化学物对生殖 细胞发生、卵细胞 受精、胚胎形成 妊娠、分娩和哺乳 过程的损害作用及 其评定,评定方法 即为生殖毒性试 验。发育毒理学主 要研究环境有害因 素对胚胎发育以及 出生幼仔发育的影 响及其评定,评定 方法称为发育毒性 试验。其中主要为 致畸试验。文献中 也有人将生殖毒性 以及生殖毒理学和 发育毒性以及发育 毒理学统称为繁殖 毒性和繁殖毒理 学。本章将对发育 毒性着重进行讨 第一节基 本概念 、发育毒性
②对发育过程的影 响, 即发育毒性 (developmental toxicity)研究。两 个方面都逐渐发展 成为毒理学的分支 科学；前者称为生 殖毒理学 (reproductive toxicology)，后者 称为发育毒理学 (developmental toxicology）。 生 殖毒理学主要涉及 外源化学物对生殖 细胞发生、卵细胞 受精、胚胎形成、 妊娠、分娩和哺乳 过程的损害作用及 其评定，评定方法 即为生殖毒性试 验。发育毒理学主 要研究环境有害因 素对胚胎发育以及 出生幼仔发育的影 响及其评定，评定 方法称为发育毒性 试验。其中主要为 致畸试验。文献中 也有人将生殖毒性 以及生殖毒理学和 发育毒性以及发育 毒理学统称为繁殖 毒性和繁殖毒理 学。本章将对发育 毒性着重进行讨 论。 第一节 基 本概念 －、发育毒性
某些化合物可 具有干扰胚胎的发 育过程,影响正常 的发育作用,即发 育毒性。发育毒性 的具体表现可分 为:1、生长迟缓 retardation),即 胚胎的发育过程在 有害环境因素影响 下,较正常的发育 过程缓慢。2、致畸 作用 (tera t ,由于外源化学物 的干扰,胎儿出生 时,某种器官表现 形态结构异常。致 畸作用所表现的形 态结构异常,在出 生后立即可被发 现。3、功能不全和 异常,即胎仔的生 化、生理、代谢 免疫、神经活动及 行为的缺陷或异 常。大多在出生后 定时间才被发 现,因为正常情况 下,有些功能在出 生后一定时间才发 育完全。4、胚胎致 死作用 (embryolethality 某些外源化学物 在一定的剂量范围 内、可在胚胎发育 期间对胚胎具有损 害作用,并使其死 亡。具体表现为自 然流产或死产,死 胎率增加。在一般 情况下,引起胚胎 死亡的剂量较致畸 作用的剂量为高
某些化合物可 具有干扰胚胎的发 育过程，影响正常 的发育作用，即发 育毒性。发育毒性 的具体表现可分 为：1、生长迟缓 (growth retardation)，即 胚胎的发育过程在 有害环境因素影响 下，较正常的发育 过程缓慢。2、致畸 作用 (teratogenicity) ，由于外源化学物 的干扰，胎儿出生 时，某种器官表现 形态结构异常。致 畸作用所表现的形 态结构异常，在出 生后立即可被发 现。3、功能不全和 异常，即胎仔的生 化、生理、代谢、 免疫、神经活动及 行为的缺陷或异 常。大多在出生后 一定时间才被发 现，因为正常情况 下，有些功能在出 生后一定时间才发 育完全。4、胚胎致 死作用 (embryolethality )，某些外源化学物 在一定的剂量范围 内、可在胚胎发育 期间对胚胎具有损 害作用，并使其死 亡。具体表现为自 然流产或死产，死 胎率增加。在一般 情况下，引起胚胎 死亡的剂量较致畸 作用的剂量为高
而造成发育迟缓的 剂量往往低于胚胎 毒性作用的剂量, 但高于致畸作用的 剂量。以上四种发 育毒性的具体表现 并非一定在一种外 源化学物作用下同 时出现,有时只出 现其中的一种或 部分。此外有些外 源化学物通过胎盘 与发育中的胚胎接 触还可引起子代肿 瘤发生率增高。 致畸作用在外 源化学物发育毒性 具体表现中,对存 活后代机体影响较 为严重,往往是 种不可逆过程,具 有重要的毒理学意 义,有些文献中 将致畸作用称为发 育毒性,可以理解 为发育毒性的狭义 概念。发育毒性以 及致畸作用是有害 环境因素对机体损 害作用的一种表 畸形、畸 胎和致畸物 器官形态结构 的异常称为畸形( mal formation 胎儿出生时即具有 整个身体或某一部 分的外形或器官的 解剖学上的形态结 构异常称为先天畸
而造成发育迟缓的 剂量往往低于胚胎 毒性作用的剂量， 但高于致畸作用的 剂量。以上四种发 育毒性的具体表现 并非一定在一种外 源化学物作用下同 时出现，有时只出 现其中的一种或一 部分。此外有些外 源化学物通过胎盘 与发育中的胚胎接 触还可引起子代肿 瘤发生率增高。 致畸作用在外 源化学物发育毒性 具体表现中，对存 活后代机体影响较 为严重，往往是一 种不可逆过程，具 有重要的毒理学意 义，有些文献中， 将致畸作用称为发 育毒性，可以理解 为发育毒性的狭义 概念。发育毒性以 及致畸作用是有害 环境因素对机体损 害作用的一种表 现。 二、畸形、畸 胎和致畸物 器官形态结构 的异常称为畸形（ malformation）。 胎儿出生时即具有 整个身体或某一部 分的外形或器官的 解剖学上的形态结 构异常称为先天畸
形( congenital malformation)畸 形的胚胎,称为畸 胎( )。凡 在一定剂量下,能 通过母体对胚胎正 常发育过程造成干 扰,使子代出生后 具有畸形的化合物 称为致畸物( teratogen)或致畸 原。评定外源化学 物是否具有致畸作 用的试验,称为致 畸试验。 胚胎毒性 作用 胚胎毒性作用 (embryotoxicity )一般公认的概念 系指外源化学物引 起胎仔生长发育迟 缓和功能陷缺不全 的损害作用。其中 不包括致畸和胚胎 致死作用。文献中 也有将生长发育迟 缓、功能缺陷不全 和胚胎致死统称为 胚胎毒性者;并有 将外源化学物引起 的胎仔形态结构异 常,即致畸作用称 为胚胎毒性者。 四、母体毒性 作用 母体毒性 (matermal
形（congenital malformation）畸 形的胚胎，称为畸 胎（terate）。凡 在一定剂量下，能 通过母体对胚胎正 常发育过程造成干 扰，使子代出生后 具有畸形的化合物 称为致畸物（ teratogen）或致畸 原。评定外源化学 物是否具有致畸作 用的试验，称为致 畸试验。 三、胚胎毒性 作用 胚胎毒性作用 （embryotoxicity ）一般公认的概念 系指外源化学物引 起胎仔生长发育迟 缓和功能陷缺不全 的损害作用。其中 不包括致畸和胚胎 致死作用。文献中 也有将生长发育迟 缓、功能缺陷不全 和胚胎致死统称为 胚胎毒性者；并有 将外源化学物引起 的胎仔形态结构异 常，即致畸作用称 为胚胎毒性者。 四、母体毒性 作用 母体毒性 （matermal
toxicity)作用是 指有害环境因素在 定剂量下,对受 孕母体产生的损害 作用,具体表现包 括体重减轻、出现 某些临床症状,直 至死亡。进一步的 概念,可分为轻度 和严重母体中毒 轻度母体中毒的表 现应限于母体体重 下降、正常增长受 到抑制,被抑制的 程度不超过接触受 试物对照组动物的 10%。肝重可略有增 加,但生殖机能正 常。严重者可出现 体重增长大幅度抑 制、持久性呕吐 过度安静或活动过 度、呼吸窘迫、生 育机能明显受损及 其它中毒症状,甚 至死亡 由于有害环境 因素的致畸作用和 母体毒性作用部分 与受孕母体有关, 而且往往二者同时 出现,所以应该特 别重视母体毒性作 用与致畸作用的关 系。母体毒性与致 畸作用的关系有下 列几种情况 、具有致畸作 用,但无母体毒性 出现,此种受试物 致畸作用往往较 强,应予特别注意
toxicity）作用是 指有害环境因素在 一定剂量下，对受 孕母体产生的损害 作用，具体表现包 括体重减轻、出现 某些临床症状，直 至死亡。进一步的 概念，可分为轻度 和严重母体中毒。 轻度母体中毒的表 现应限于母体体重 下降、正常增长受 到抑制，被抑制的 程度不超过接触受 试物对照组动物的 10%。肝重可略有增 加，但生殖机能正 常。严重者可出现 体重增长大幅度抑 制、持久性呕吐、 过度安静或活动过 度、呼吸窘迫、生 育机能明显受损及 其它中毒症状，甚 至死亡。 由于有害环境 因素的致畸作用和 母体毒性作用部分 与受孕母体有关， 而且往往二者同时 出现，所以应该特 别重视母体毒性作 用与致畸作用的关 系。母体毒性与致 畸作用的关系有下 列几种情况： 1、具有致畸作 用,但无母体毒性 出现,此种受试物 致畸作用往往较 强，应予特别注意
2、出现致畸作 用的同时也表现出 母体毒性。此种受 试物可能既对胚胎 有特定的致畸机 理,同时也对母体 具有损害作用,但 二者并无直接联 系 3、不具有特定 致畸作用机理,但 可破坏母体正常生 理稳态,以致对胚 胎具有非特异性的 影响,并造成畸形。 4、仅具有母体 毒性,但不具有致 畸作用。 5、在一定剂量 下,既不出现母体 毒性,也未见致畸 作用。此种情况较 为复杂,在实际工 作中应特别认真对 待。在未表现致畸 作用情况下,是否 具有母体毒性极为 重要。实际有两种 可能;一种是受试 初确实不具有致畸 作用,而且也不具 有母体毒性;另 种情况是动物接触 的剂量未达到致畸 作用的最小有作用 剂量,即致畸阈剂 量,并非真正不具 有致畸作用。严格 的概念,在一定剂 量下,能引起母体 毒性作用,但未观 察到致畸作用,才 可以认为不具致畸
2、出现致畸作 用的同时也表现出 母体毒性。此种受 试物可能既对胚胎 有特定的致畸机 理，同时也对母体 具有损害作用，但 二者并无直接联 系。 3、不具有特定 致畸作用机理，但 可破坏母体正常生 理稳态，以致对胚 胎具有非特异性的 影响，并造成畸形。 4、仅具有母体 毒性，但不具有致 畸作用。 5、在一定剂量 下，既不出现母体 毒性，也未见致畸 作用。此种情况较 为复杂，在实际工 作中应特别认真对 待。在未表现致畸 作用情况下，是否 具有母体毒性极为 重要。实际有两种 可能；一种是受试 初确实不具有致畸 作用，而且也不具 有母体毒性；另一 种情况是动物接触 的剂量未达到致畸 作用的最小有作用 剂量，即致畸阈剂 量，并非真正不具 有致畸作用。严格 的概念，在一定剂 量下，能引起母体 毒性作用，但未观 察到致畸作用，才 可以认为不具致畸
作用。母体毒性与 致畸作用的剂量关 系之间,并无固定 比值;一般情况下, 致畸作用剂量较母 体毒性作用剂量为 低 五、畸形与变 异 在胚胎出现的 器官形态结构异常 ,有些对子代机体 的生命存在威胁 例如露脑、无脑等 可以称为严重畸形 malformation) 另外,有些对生命 并无危害如唇裂、 缺趾等,可称为轻 度畸形( minor malformation)。 与畸形可能同时出 现的还有变异。机 体的形态结构或生 理功能,在同一物 种的子代与亲代或 子代的个体之间 有时出现较大差异 的现象,即为变异 tion)。一般 认为,某些变异并 不影响正常生理功 能,更不危及生命 。变异是生命的 种特征,在生物学 上具有适应与进化 的意义,变异并非 畸形,但有时与畸 形难于严格区分。 般情况下,变异 出现率较低,而且
作用。母体毒性与 致畸作用的剂量关 系之间，并无固定 比值；一般情况下， 致畸作用剂量较母 体毒性作用剂量为 低。 五、畸形与变 异 在胚胎出现的 器官形态结构异常 ，有些对子代机体 的生命存在威胁， 例如露脑、无脑等 可以称为严重畸形 (major malformation）。 另外，有些对生命 并无危害如唇裂、 缺趾等，可称为轻 度畸形(minor malformation）。 与畸形可能同时出 现的还有变异。机 体的形态结构或生 理功能，在同一物 种的子代与亲代或 子代的个体之间， 有时出现较大差异 的现象，即为变异 (variation)。一般 认为, 某些变异并 不影响正常生理功 能，更不危及生命 。变异是生命的一 种特征，在生物学 上具有适应与进化 的意义，变异并非 畸形，但有时与畸 形难于严格区分。 一般情况下，变异 出现率较低，而且
不呈现剂量与效应 或反应关系。但是 在致畸试验中,如 果某种变异出现较 多,而且呈现一定 剂量效应或反应关 系,即使不作为畸 形,也应另行记录 ,并在试验结果评 定时,作具体分析 第二节致畸 作用的机理 有很多因素可 以诱发畸形,例如 辐射能和某些病毒 感染都具有致畸作 用,但主要是化学 因素,即某些外源 化学物。人类对外 源化学物致畸作用 的认识和研究,虽 然已有30年以上历 史。但关于其确切 机理尚待阐明,未 能形成系统化理论 、先天畸形 的发生方式 受精卵中含有 构件个体的全部信 息,发育涉及储存 在DNA内遗传信息 的逐步表达,由此 产生各种细胞、组 织的分化,各具不 同的代谢、形态结 构和功能。这一过
不呈现剂量与效应 或反应关系。但是 在致畸试验中，如 果某种变异出现较 多，而且呈现一定 剂量效应或反应关 系，即使不作为畸 形，也应另行记录 ，并在试验结果评 定时，作具体分析 。 第二节 致畸 作用的机理 有很多因素可 以诱发畸形，例如 辐射能和某些病毒 感染都具有致畸作 用，但主要是化学 因素，即某些外源 化学物。人类对外 源化学物致畸作用 的认识和研究，虽 然已有 30 年以上历 史。但关于其确切 机理尚待阐明，未 能形成系统化理论 。 一、先天畸形 的发生方式 受精卵中含有 构件个体的全部信 息，发育涉及储存 在 DNA 内遗传信息 的逐步表达，由此 产生各种细胞、组 织的分化，各具不 同的代谢、形态结 构和功能。这一过
程由许多不同的调 节机制控制,同时 也受环境因素以及 邻近组织诱导作用 的影响。这一过程 都是很严格地进行 的,若其中一个环 节受到干扰,均可 导致畸形。有学者 把发生畸形方式归 纳如下: 1、不发育 ( agenesIs)由于 某些重要的原基组 织( primordial tissue)不存在或 缺乏邻近组织或前 体组织的正常诱导 而使原基组织不发 生,结果某个器官 或躯体部分发生或 完全缺如 发育不全 ( hypoplasia)这 种畸形常在名词前 冠以“小 小头、小眼等。此 外,亦有软骨发育 不全等 、发育受阻 某器官或结构发育 至半途时受阻而停 止,可分为四类 ①不合并 (non- fusion);② 不分裂 (non-division 如动脉干永存;③ 抑制迁移 (sup-pressed migration):④暂 时性结构的保存
程由许多不同的调 节机制控制，同时 也受环境因素以及 邻近组织诱导作用 的影响。这一过程 都是很严格地进行 的，若其中一个环 节受到干扰，均可 导致畸形。有学者 把发生畸形方式归 纳如下： 1、不发育 (agenesis) 由于 某些重要的原基组 织(primordial tissue)不存在或 缺乏邻近组织或前 体组织的正常诱导 而使原基组织不发 生，结果某个器官 或躯体部分发生或 完全缺如。 2、发育不全 (hypoplasia) 这 种畸形常在名词前 冠以“小”字，如 小头、小眼等。此 外，亦有软骨发育 不全等。 3、发育受阻 某器官或结构发育 至半途时受阻而停 止，可分为四类： ①不合并 (non-fusion）；② 不分裂 (non-division）， 如动脉干永存；③ 抑制迁移 (sup-pressed migration）；④暂 时性结构的保存