第十一章非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
本章要求： 掌握非线性动力学的特点及识别 熟悉可能存在非线性动力学特征的体内过 程 掌握非线性药物动力学的动力学方程 熟悉非线性动力学求参数的方法
本章要求： 掌握非线性动力学的特点及识别 熟悉可能存在非线性动力学特征的体内过 程 掌握非线性药物动力学的动力学方程 熟悉非线性动力学求参数的方法
主要内容 一、非线性药物动力学现象 二、非线性药物动力学特点与识别 三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的尖系 五、参数的求算
主要内容 一、非线性药物动力学现象 二、非线性药物动力学特点与识别 三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系 五、参数的求算
一、非线性药物动力学现象 线性动力学 非线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 Dose-dependant PK AUC与剂量呈正比 动力学参数与剂量有 t12、k、V、C1与剂量无 存在饱和现象 余 AUC Xo X X 注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
一、非线性药物动力学现象 □ 线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t 1 / 2 、k、V、Cl与剂量无 关 □ 非线性动力学 D o s e - d e p e n d a n t PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象 AUC t1/2 X0 k X0 X0 注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
非线性药物动力学现象 ·与药物代谢有矣的可饱和的酶代谢过程； ·与药物吸收、排泄有的可饱和的载体转运过程； ·与药物分布有的可饱和的血浆/组织蛋白结合过 程氵 ·酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程
一、非线性药物动力学现象 •与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； •与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程； •与药物分布有关的可饱和的血浆/ 组织蛋白结合过 程； •酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程
一、非线性药物动力学现 体内过程 原因 吸收 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物； 可饱和的肠或肝首过代谢 分布 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合； 出入组织的可饱和转运 肾排泄 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化 胆汁排泄 胆汁分泌；肠肝循环 肝代谢 可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝 中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用
体内过程 原 因 吸收 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物； 可饱和的肠或肝首过代谢 分布 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合； 出入组织的可饱和转运 肾排泄 主动分泌；主动重吸收；尿p H 的变化 胆汁排泄 胆汁分泌；肠肝循环 肝代谢 可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝 中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用 一、非线性药物动力学现 象
二、非线性药物动力学特点与识 别 特点： ·药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 ·消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 ·AUC和C与剂量不成正比 ·动力学过程可能会受到合并用药的影响 ·代谢物的组成比例受剂量的影响
特点： •药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 •消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 •AUC和C与剂量不成正比 •动力学过程可能会受到合并用药的影响 •代谢物的组成比例受剂量的影响 二、非线性药物动力学特点与识 别
二、非线性药物动力学特点与识 识别 ·静注高中低不同剂量，nCt几条曲线平行为线性 动力学，反之为非线性动力学 ·以(CX作图若明显不重合，即为非线性PK ·比较不同剂量下t2~kCI是否一致 InC 高剂量 低剂量 t
识别： •静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性 动力学，反之为非线性动力学 •以(C/X0 )-t作图若明显不重合，即为非线性PK •比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致 lnC t 高剂量 低剂量 二、非线性药物动力学特点与识 别
三、非线性药物动力学方程 1.Michaelis-Menten方程 dC Vm C dt Km C 为血药浓度在时间的下降速率，表示消除速 率的大小 Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除 速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为 最大消除速率一半时的血药浓度，CVm "n oC K dt 2
率的大小 Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除 速率；Km为Mi c h a eli s常数，是指消除速率为 □ dt为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除速 dC m 最大消除速率一半时的血药浓度 ，dC Vm , K dt 2 □C 1. M i c h a e l i s-M e n t e n方程 □ dC Vm C dt Km C 三、非线性药物动力学方程
三、非线性药物动力学方程 2.Michaelis-Menten方程的动力学特征 Kn时dC m 为零级速率过程 零级动力学 dC C时dtK。 一级动力学 为一级速率过程 Km C
dC C Km 时， dt Vm m m dt K K C时， dC Vm C 零级动力学 一级动力学 - d C/d t Km C 2. M i c h a e l i s- M e n t e n方程的动力学特征 为零级速率过程 为一级速率过程 三、非线性药物动力学方程